Endokrinoloji

1 – Adrenal Yetmezlik

Otoimmun Poliglandüler Sendrom (APS):

APS1 APS2a APS2b
Yaş Cocukluk çağı (pik <10 yıl) Adult (pik 30 yıl) Adult (pik 30 yıl)
Genetik AIRE gen (HLA-DR/DQ) Primer DR3, fakat DR4 ve diğerleri de tanımlanmış Primer DR3, fakat DR4 ve diğerleri de tanımlanmış
Addison ++ ++
Hipoparatiroidi ++
Kronik mukokutanöz kandida ++
Graves + +
Haşimato tiroiditi +/- ++ ++
Pernisiöz anemi +(erken) + ++(erken)
Tip 1 DM +/- ++ +
Gonadal yetmezlik ++ (kız) +/- +/-
Vitiligo + + +
Kronik aktiv hepatit +
Alopesi + + +
Malabsorpsiyon +
Çölyak hastalığı + + +
Hipopituitarizm + +/-
Myastenia gravis +/- +/-
Kronik atrofik gastrit +

.

APS Antikorları:

Tip 1 DM GAD65 > GAD67

IA-2α, IA-2β, IAA, GLUT-2

İnsulin reseptörleri, GLIMA-38

Haşimato Antimikrozomal/tiroid peroxidaz ve tiroglobulin
Graves TSH reseptörs, flavoprotein ve G2s (göz kası otoantijenleri)
Atrofik gastrit H+/K+ ATP-az
Pernisiöz anemi Gastrin reseptör/İntrinsik faktör
Addison 21-hidroksilaz
Vitiligo Tirozinaz, MCHR1, SOX10
Çölyak Transglutaminaz

.

Primer adrenal yetmezlik: APS, tüberküloz, sarkoidoz, amiloidoz, hemokromatoz, hemoraji (meningokokksemi, antikoagulanlar, travma), fungal infeksiyonlar, metastatik neoplazi/infiltrasyon, konjential adrenal hiperplazi, konjenital adrenal hipoplazi, konjenital ACTH’ya cevapsızlık (glikokortikoid eksikliği, ACTH direnci), adrenolökodistrofi/adreno-myelonöropati, AIDS, bilateral adrenalektomi, steroid sentez inhibitörleri (metirapon, ketokonazol, aminoglutetimid), adrenolitik ajanlar, glukokortikoid antagonistleri (RU 486).

Sekonder adrenal yetmezlik: Ekzojen glikokortikoid ya da ACTH’nın kesilmesi, cushing hastalığının tedavisi sonrası, pituiter ve hipotalamik lezyonlar, tümörler, inflamasyon, infeksiyonlar, otoimmun lezyonlar, granülamatöz infiltrasyonalar, travma, konjenital aplasia, hipoplasia, displasia, ektopi, pituiter-hipotalamik cerrahi, pituiter-hipotalamik radyasyon, pituiter-hipotalamik hemoraji (apoplexi), edinilmiş izole ACTH eksikliği, familyal CBG eksikliği.

Adrenal yetmezlik tanısında kullanılan testler: Yüksek doz (250 mg) ACTH testi, insülin hipoglisemi, metirapon, CRH uyarı, düşük doz (1 mg) ACTH stimulation testi.

X-ALD (erkeklerde):

Fenotip Tanım Sıklık Adrenokortiikal yetmezlik
Çocukluk çağı serebral Başlangıç 3-10 yaş. İlerleyici davranış, kognitiv, nörolojik defisitler. Sıklıkla 3 yıl içinde total maluliyet 31-35% 79%
Adelosan Çocukluk çağı serebral gibi fakat bazen yavaş seyir 4-7% 62%
Adult serebral Demans, davranış bozuklukları, fokal nörolojik defisitler 2-3% >50%
Adrenomyelonöropati Başlangıç 28 ± 9 yaş. Yavaş ilerleyen paraparezi, sfinkter bozuklukları. 40-46% 50-70%
Addison Nörolojik tutulum olmadan primer adrenal yetmezlik. Çoğu 5-7y da başlar. Çpğunda sonuçta adrenomyelonöropati ya da serebral form gelişir. Çocuklarda yaklaşık % 50 100%
Asemptomatik Nörolojik ya da adrenal tutulum yok. 4 yaşından önce yaygın, yaşla azalır Testlerle % 50

.

Adrenal yetmezlik ve nörolojik disfonksiyon birlikteliği: X-linked adrenolökodistrofi. Neonatal adrenolökodistrofi: OR, erken başlangıç, dismorfik özellikler, multiple organ tutulumu. Triple A sendromu: akalazya, alakrima, adrenal uetmezlik, periferal nöropati, serebellar ataksi, hafif demans, OR. Gliserol kinaz eksikliği: OR, psikomotor gerilik.

Adrenal yetmezlik tedavisi: 1-Akut adrenal kriz tedavisi: adrenal kriz, hayatı tehdit eden ve acil tedavi gerektiren bir durumdur. Daha önceden bilinen veya tanıyı kuvvetle düşündüren durumlarda hemen tedaviye başlanır. Tanıya yönelik testlerin sonuçlarının beklenmemesi uygundur. Tedavinin başlangıcıda amaç hipotansiyon, elektrolit bozuklukları ve kortizol eksikliğinin düzeltilmesidir. 2-Sıvı-elektrolit tedavisi: sıvı tedavisi defisit ve idame tedaviyi kapsar. Öncelikle 10-20 ml/kg %0.9 NaCl tedavisi verilip daha sonra % 5 dekstroz içinde % 0.9 NaCl ile devam edilir. Sıvı miktarı defisitin derecesine göre belirlenir. Başlangıçta hipoglisemi saptanırsa intravenöz glukoz verilir ve verilen sıvının glukoz içeriği arttırılır. 3-Glukokortikoid tedavisi: hidrokortizon 100 mg/m2/gün veya prednizolon 20-25 mg/m2/gün dozunda intravenöz olarak uygulanır. Toplam dozun ¼’ü puşe edilip geri kalanı infüzyon şeklinde verilir. Daha sonra doz günlük %25 azaltılarak devam edilir. 4-Mineralokortikoid tedavisi: fludrokortizon (9-alfa-florohidrokortizon) 0.1-0.15 mg/gün dozunda 2 dozda verilir. Yenidoğan döneminde ihtiyaç biraz daha fazladır. Günlük doz 0.15-0.2 mg/gün’e kadar arttırılabilir. 5-Kronik adrenal yetmezlik tedavisi: yapılan çalışmalarda günlük kortizol biyosentezinin yenidoğan döneminde 7-9 mg/ m2/gün, çocukluk döneminde ise 6-8 mg/ m2/gün olduğu gösterilmiştir. Adrenal yetmezlikte amaç günlük kortizol ihtiyacını yerine koymaktır.

Cushing sendromu:

Etyoloji: ACTH-bağımlı: pituiter-dependent cushing sendromu (cushing hastalığı), ektopik ACTH sendromu, ektopik CRH sendromu, exojenoz ACTH verilmesi. ACTH-bağımsız: adrenal adenom, adrenal karsinom, ACTH-bağımısz bilateral makronoduler adrenal hiperplazi, anormal hormon reseptör ekspresyonu/fonksiyonuna sekonder bilateral makronoduler adrenal hiperplazi, primer pigmente noduler adrenal hastalı; sporadik ya da carney kompleksi ile birlikte, McCune-Albright sendromu, exojenoz glikokortikoid verilmesi.

Klinik belirti ve bulgular: Obezite veya kilo alımı, büyüme hızında azalma, hipertansiyon, hirşutizm, kolay morarma, güçsüzlük, depresyon, emosyonel labilite, stria, akne, kemik yaşı geriliği, kemik yaşı ileriliği, pigmentasyon.

Tanı: Plazma kortizol düzeyi: normalde, sabah saat 8-9 arasında serum kortizol düzeyi 7-23 mikrogram/dl olup, saat 18 den sonra % 75 azalır, gece yarısı 5 mikrogram/dl nin altına iner. Tek bir serum değeri yeterli olmayabilir. Cushing sendromunda plazma kortizol düzeyi artmış olarak bulunur, ancak tek başına serum kortizol düzeyi tanı için yeterli değildir. Üriner serbest kortizol: 24 saatlik idrarda serbest kortizol düzeyinin 80-90 mikrogramdan fazla olması veya 60 mikrogram/m2 den fazla olması cushing sendromu tanısı koydurur. Üriner 17-hidroksisteroid düzeyi: cushing sendromunda artmış olarak bulunur (>5 mg/m2/gün).

Tedavi: Tedavinin amaçları; kortizol sekresyonun azaltılması, tümöre bağlı ise tümörünün çıkartılması, devamlı ilaç kullanımının mümkünse engellenmesi, kalıcı hormonal eksikliklerin önlenmesi.

————————————————————————————————————

2 – Boy Kısalığına Yaklaşım

Dönemlere göre yıllık boy uzaması:

0-1 yaş 25 cm/yıl
1-2 yaş 11-12 cm/yıl
2-4 yaş 7 cm/yıl
4 yaş puberte arasında 5-6 cm/yıl
Pubertal büyüme atılımında E: 9.4 cm/yıl. K:8.3 cm/yıl

.

Büyüme hormonu cevapsızlığı nedenleri: 1-Primer büyüme hormonu duyarsızlığı: a) GH reseptör eksikliği; reseptörün ekstrasellüler, transmembran ve intraselüler bölümlerinde mutasyon veya delesyonlar). b) Anormal GH sinyal iletimi. 2-Sekonder büyüme hormonu duyarsızlığı (akkiz, bazıları geçici, parsiyel olabilir): malnutrüsyon, IUGR, karaciğer hastalıkları, kronik hastalıklar (crohn, çölyak ve JRA), GH veya GHR antikorları, diabetes mellitus (kötü kontrollü), üremi. 3-IGF-I sentezi primer defektleri: IGF-I gen delesyonu, alagille sendromu. 4-IGF-I transport-klirens primer defektleri. 5-IGF-I direnci: IGF-I reseptör defekti veya postreseptör defektler.

Boy kısalığında tedavi planı: 1-Primer sebebe yönelik tedavi girişimi yapılır: a) Medikal yaklaşımlar; emosyonel durum düzeltilir, böbrek yetmezliği, kalp-akciğer hastalığı, karaciğer hastalığı, parazitozlar, barsak hastalıkları, anemi tedavisi, çinko tedavisi (1 mgr/kg/gün elementer çinko verilir), enfeksiyonların tedavisi (helikobakter vs), nutrisyonel destek. b) Cerrahi girişimler; SSS konjenital malformasyonlar, tümor-kist çıkarılması, endokrin tümörleri (cushing, feokromasitoma) çıkarılması, karaciğer, barsak, kalp hastalıkları için özel girişimler, akondroplazide ekstremite uzatma operasyonları. 2-Hormonal tedavi: Testosteron; puberte gecikmesi çocukta problem oluşturuyorsa 14 yaştan sonra 3-4 haftada bir 25-50 mgr depo testosteron verilebilir. Oxandrolone (anavar vb.); vücutta aromatoz ile estrojene dönüşmeyen anabolizandır. Turner sendromu ve yapısal boy gecikmelerinde 0.05- 0.1 mgr/kg/gün verilebilir. İlaç kemik yaşı 9 yaşına ulaşınca endikedir. Tiroid hormonu; primer hipotroidi varsa 100-150 mg/m2 /gün L-T4 verilir. Özellikle pit-1 mutasyonu olan çocuklarda GH tedavisiyle birlikte TSH ve FT4 düşünce tedaviye L-T4 eklenmelidir. Hidrokortizon; ACTH eksikse 10 mgr/m2/gün dozu aşılmadan verilir.

——————————————————————————————————————-

3 – Diabetik Ketoasidoz (DKA)

DKA: Hiperglisemi: stress hiperglisemisi, glukoz intoleransı, DM, nonketotik hiperozmolar koma. Asidoz: laktik asidoz, hiperkloremik asidoz, salisilat intoksikasyonu, üremik asidoz, ilaçlara bağlı asidoz. Ketozis: ketotik hipoglisemi, alkole bağlı ketozis.

İnsülin eksikliği (azalmış yapım/direnç) sonucunda stres hormonları artar > yağ dokusunda lipoliz olur, kas dokusunda proteoliz olur, karaciğerde glukoz yapımı ve keton cisimleri artar > ketoasidoz, hiperglisemi gelişir > böbrekte ketonüri, glukozüri görülür > dehidratasyon, elektrolit bozukluğu, metabolik asidoz oluşur > DKA oluşur.

Klinik: Semptomlar: polidipsi, poliüri, yorgunluk, kilo kaybı, anoreksi, bulantı-kusma, adale krampları, ağız juruluğu. Bulgular: hiperpne, dehidratasyon, taşikardi, hipotansiyon, sıcak kuru cilt, hipotermi, nefeste aseton kokusu, şuur bozukluğu, koma.

DKA tanı kriterleri: Plazma glukozu >250mg/dl, pH <7,3, serum bikarbonatı <15mEq/L, idrar ketonu >3+, serum ketonu 1:2 dilüsyonda pozitif, serum osmolalitesi değişken.

DKA değerlendirilmesi: Ağırlık, kan basıncı, solunum sayısı, kalp hızı değerlendirilir. Turgor, mukoza kuruluğu, idrar miktarı ve kapiller yeniden dolum zamanı gibi dehidratasyon derecelendirilmesi için gerekli bilgiler araştırılır. Serum Na+, K+, BUN, kreatinin, kalsiyum, fosfor ve HCO3 düzeyi, kan gazı ve parsiyel PCO2 basıncı ölçülür. Hemogram (özellikle lökosit sayısı); lökosit yüksekliği strese bağlı olabilir. Serum ve/veya idrar ketonu ölçülür. Anyon açığı hesaplanır; [(Na+ + K+)-(Cl + HCO3)]. Normali; 8-16 mEq/L.

MSS komplikasyon riski: Yeni tanı diyabet, yaş <5 yıl, uzamış ketoasidoz, başlangıçta parsiyel CO2 basıncının düşük olması, başlangıçta üre yüksekliği, koma ile başvyry, başlangıçta düzeltilmiş Na+ düzeyinin yüksek olması, çok yüksek kan şekeri (>1000mg/dl).

Beyin ödemi tanısı: Tanısal kriterler; amormal postür, pupil dilatasyonu. Majör kriterler; kalp hızında azalma, bilinç değişiklikleri, idrar inkontinansı. Minör kriterler; kusma, letarji, baş ağrısı, kan basıncı artışı, bradikardi.

Beyin ödemi tedavisi: Baş orta hatta 30 derece yükseltilir. İntravasküler hacim ve serebral perfüzyon yetersizliğine yol açmamak kaydıyla sıvı kısıtlanır. 0.2-1.0 gr/kg/doz mannitol 30 dakika içinde infüze edilir. Klinik cevaba göre saatlik intervaller ile bu doz tekrarlanabilir. Gerektiğinde entübasyon geciktirilmemeli, mümkünse ağır vakalarda kafa içi basınç izlemi yapılmalıdır.

Sıvı tedavisi: Hemodinamik bulgularda değişiklik olmadan müköz mebranlarda kuruluk varsa hafif derecede dehidratasyon (sıvı açığı 30-50 ml/kg) vardır. Taşikardi gibi intravasküler hacim kaybını gösteren bulgu varsa orta derecede dehidratasyon (sıvı açığı 60-90 ml/kg) vardır. Hipotansiyon ve perfüzyon bozukluğu gibi belirgin hipovolemiyi gösteren bulgular varsa şiddetli derecede dehidratasyon (sıvı açığı >100 ml/kg) düşünülmelidir. DKA vakalarının çoğunda sıvı açığının idame miktarı kadar olduğu, bu nedenle de verilecek toplam sıvının en fazla idame miktarın iki katı (2X idame) olarak hesaplanabileceği belirtilmektedir. İdame ihtiyacı ise Holliday-Segar formülü ile (ilk 10 kg için 100 ml/kg, 10-20 kg için 1000+50 ml/kg, > 20 kg için 1500+20 ml/kg) hesaplanabilir. Bir günde verilecek toplam sıvı idame miktarının iki katından daha fazla veya 4000 mL/m2’den daha fazla olmamalıdır. Sıvı replasmanı genel olarak 48 saatte tamamlanmalı, başlangıçta glukoz >1000mg/dl, düzeltilmiş Na+ >150 mEq/L veya kafa içi basınç artma bulguları varsa sıvı replasmanı kesin olarak 48 saatte yapılmalıdır. Rehidratasyon döneminde kullanılacak sıvı %0.45 NaCl’dan daha dilüe olmamalıdır. İntravenöz sıvı tedavisine, en azından asidoz düzelene kadar veya idrarda keton negatifleşinceye kadar devam edilmeli (bir başka yaklaşımla en az idame sıvının 1.5 kadar sıvı verilmiş olmalı).

K replasmanı: Serum K+ < 3.0 mEq/L ise 40 mEq/L olacak rehidratasyon sıvısına KCl eklenir. Serum K+ 30-5.5 mEq/L ise 30 mEq/L olacak rehidratasyon sıvısına KCl eklenir. Serum K+ >5.5 mEq ise serum K+ <5.5 mEq/L altına düştükten sonra KCl eklenir.

Asidoz tedavisinde bikarbonat kullanımı: Şiddetli asidoz (pH <7.0, ESPE önerisi pH<6.9 veya HCO–3 <5 mEq/L), kardiyak kasılmada bozulma, periferik vazodilatasyon, şiddetli hiperkalemi varsa verilir. 1 mEq/kg NaHCO3 (en çok 50 mEq) 30 dakikadan daha uzun sürede 1/6 dilüsyonda infüze edilmelidir. Ancak NaHCO3 kardiyopulmoner resüstitasyon dışında asla puşe edilmemeli ve hipokalemisi olan hastalara verilmemelidir.

İnsülin tedavisi: Genellikle 0.1 ünite/kg/saat (<3 yaş çocuklarda0.05 ünite/kg/saat) regüler insülin %0.9 NaCl içinde ikinci bir damar yolundan infüze edilir. Asidoz düzelinceye kadar (pH >7.30, HCO3 >15 mEq/L ve/veya anyon açığı kapanıncaya kadar) 0.1 Ü/kg/saat insülin infüzyonu sürdürülmelidir. İnsülin infüzyonu sırasında kan şekeri 150- 200 mg/dl arasından tutulur, bunun için 4 gr glukoza 1 ünite regüler insülin şeklinde glükoz infüzyonu yapılmalıdır. Hipoglisemiyi önlemek için kan şekeri 250-300 mg/dl civarına düştüğünde 1/2 SF gibi glukoz içeren sıvı kullanılıyorsa glukoz miktarı arttırılmalıdır.

Ağızdan beslenmeye geçiş: Genel olarak asidoz düzeldikten (pH >7.30, HCO3 >15 mEq/L ve/veya anyon açığının kapanması) veya keton negatif olduktan sonra intravenöz insülin infüzyonu sonlandırılır. İntravenöz insülin subkutan regüler insülin yapıldıktan 30 dakika sonra sonlandırılmalıdır. Yeni hastalara 1-1.5 ünite/kg regüler insülinin dörtte biri ilk doz subkütan olarak yapılır. Daha sonra insülin dozları kan şekerine göre (kan şekeri> 200 mg/dl insülin dozu %10 arttırılır, kan şekeri 100-200 mg/dl ise aynı doz verilir, kan şekeri <100 mg/dl ise insülin dozu %10 azaltılır) ayarlanır. Ketoasidoz sonrasında hastalar genellikle günde 2 ünite/kg’a kadar çıkan insülin ihtiyacı gösterirler.

——————————————————————————————————————

4 – Hipertiroidi

Hipertiroidi; dolaşımda serbest tiroid hormonlarının artmasına bağlı periferik dokulardaki hiperkatabolik bir durumdur.

Çocuklarda hipertiroidi etyolojisi: Tiroid kökenli olanlar: graves hastalığı, toksik adenom, toksik multinodüler guatr, McCune Albright sendromu, tiroid reseptör gen mutasyonu, tiroiditler. Pitüiter kökenli hastalıklar: TSH salgılayan pitüiter adenom, pitüiter tiroid hormon rezistansı. Diğerleri: eksojen tiroid hormon alımı, iyot alımına bağlı (Jod-Basedow fenomeni), HCG salgılayan tümörler.

Toksik adenom: İzole toksik adenom (plummer hastalığı); çocukluk çağında nadir görülen hastalıklardandır. TSH reseptör genindeki aktive edici mutasyon hastalığın etyolojisinden sorumludur. Olguların %2.2-8.6’sı 20 yaş altındadır. Kızlarda daha sık görülür. Toksik adenomların büyüklüğü çoğunlukla 3cm.’nin üzerindedir. Sintigrafide sıcak nodül bulunur. Tedavisi cerrahi ekzisyondur.

Toksik multinodüler guatr: Daha çok McCune Albright sendromunun bir parçası olarak karşımıza çıkar. Bu hastalığın etyolojisinden de TSH reseptör genindeki aktive edici mutasyon sorumludur. Olgular çoğunlukla kızdır. Medikal tedaviye yanıt vermez. Tedavi cerrahi subtotal tiroidektomidir.

McCune albright sendromu: Klinik olarak kemiklerde fibröz displazi, deride cafe-au lait lekeleri ve puberte prekoks triadı ile karakterize sporadik bir hastalıktır. Bu sendroma hipertiroidizm, akromegali, cushing sendromu ve hiperparatiroidizm gibi çeşitli endokrin bozukluklar eşlik edebilir. Son yıllarda bu sendromun G proteini alfa alt biriminde aktive edici mutasyon sonucu geliştiği gösterilmiştir. G proteinleri hücre yüzey reseptörleri ile hücre içi proteinleri arasındaki ilişkiyi düzenleyerek hücre içi sinyal sisteminin aktivasyonunudan sorumludur. Mc-Cune Albright sendromunda mutasyona uğramış G protein alfa alt birimi yüzey reseptörlerini uyaran bir hormon olmadığı halde aktive olur. ve adenilat siklaz enzimini uyararak cAMP düzeyini artırır. Böylece hormon yokluğunda dahi artmış hormon düzeyinin metabolik etkileri görülür. Hastalığın ilk dönemlerinde tiroid bezi diffüz olarak büyür ve zaman içinde multinodüler guatr halini alır. Antitiroid ilaç tedavisi geçici bir çözümdür ve hastalar bu tedaviyle remisyona girmez. Kalıcı çözüm için radyoaktif iyot veya cerrahi önerilmektedir.

Tiroiditler: Hipertiroidizm tirioiditlerin  seyrinde ortaya çıkabilir; akut tiroidit, subakut nonsüpüratif tiroidit (Dequervain tiroiditi), haşimato tiroiditi. Akut tiroiditlerin %2.5 gibi düşük bir oranında hipertiroidizm görülür. Stafilokoklar, streptokoklar ve pnömokoklar en sık etmenlerdir. Tiroiditte kızarıklık, şişme, hassasiyet, boyun hareketlerinde kısıtlılık ve yutma güçlüğü tipik bulgulardır. Hastalara paranteral antibiyotik ve süpüratif olanlara cerrahi drenaj tedavisi uygulanır. Tekrarlayan vakalarda tiroglossal kanal artığı veya piriform sinüs akla gelmelidir. İyileştikten sonra özafagusta fistül olup olmadığına bakılması gerekmektedir. Subakut nonsüpüratif tiroiditinde (Dequervain tiroidit); ise genellikle kabakulak, kızamık, influenza, enfeksiyöz mononükleoz, adenovirüs, koksakivirüs ve rinovirüs gibi viral enfeksiyonları takiben tiroid bezinde ağrılı ve hassas büyüme gözlenir. Hastalıkta ilk aşamada hipertiroidizm bulguları hakimdir. Bunu ötiroidizm ve hipotiroidizm izler. Son fazda tiroid fonksiyonlarında düzelme görülür. Hastalarda kalıcı hipotiroidizm görülme sıklığı %10’dan azdır. Hipertiroidizm ile seyrettiği dönemde Graves ile karışabilir. Ayırıcı tanıda tiroid sintigrafisinde Graves hastalığında radyoaktif tutulumda artma, subakut nonsüpüratif tiroiditte ise tutulumda azalma saptanır. Haşimato tiroiditinde ise hipertiroidizm hücre harabiyetine bağlı olabileceği gibi TSH reseptör stimulan antikorların etkisi ile de gerçekleşebilir. İlk durumda hipertiroidizm tablosu genellikle hafif ve kısa süreli seyirli olup antitiroid ilaç tedavisine gerek duyulmaz. İkinci durumda ise Graves hastalığına benzeyen hashitoksikoz denilen tablo gelişir. Bu durumda hastalık uzun sürer ve ağır seyirlidir. Antitiroid ilaç tedavisi gerekebilir.

TSH salgılayan pitüiter adenom: TSH salgılayan adenomlar genellikle agresif davranan büyük tümörlerdir. Bu nedenle hastalarda sıklıkla hipertiroidizm semptomları yanında hipopitüiterizm ve diabetes insipitus da görülmektedir. Hastalarda ayrıca kitleye bağlı görme yollarında bası ve başağrısı bulunabilir. Laboratuvar olarak tiroid hormonlarında artış, TSH düzeyinde ise Graves hastalığı ve tiroiditlerde olduğu gibi baskılanma yerine normal veya artmış değerler saptanır.

Pitüiter tiroid hormon rezistansı: Bu hastalarda artan TSH salınımının dolaşımdaki tiroid hormonlarını artırması, buna karşın TSH düzeyinin yeterince baskılanamaması sözkonusudur. Hastaların çoğunda guatr görülür. Serum tiroid hormonları artmış, TSH düzeyi normal veya hafif yüksek olarak bulunur. Ayırıcı tanıda pitüiter tiroid rezistansı düşünülmelidir. TRH testi uygulanarak ayırım yapılabilir. Pitüiter tiroid hormon rezistansında TRH testine TSH yanıtı alınabilirken, TSH salgılayan tümörde TSH’da artış gözlenmez.

Eksojen tiroid hormon alımı: Akut tiroid zehirlenmesi 5 yaşın altındaki çocuklarda sık görülür. Ancak aşırı miktarda alınsa dahi ağır toksisite belirtileri çocuklarda çok nadirdir. Ağır toksisite belirtileri ateş, taşikardi, huzursuzluk, kusma, diyare, hiperaktivite ve nadiren konvülzyondur. Laboratuvar olarak tiroid hormonları yüksek, TSH ve tiroglobülin düzeyleri düşük olarak bulunur. Tedavide kusturma, gastrik lavaj önerilir. Beta bloker ilaçlar ve 5’monodeiodinaz enzimini bloke eden ipodat kullanılabilir. Ağır olgularda plazmaferez veya diyaliz önerilmektedir.

İyot alımına bağlı hipertiroidizm (Jod Basedow fenomeni): Vücuda aşırı miktarda iyot alımı tiroid hormon sentez ve salınımını artırarak hipertiroidizme neden olabilmektedir. İyot içeren zengin besinler, topikal antiseptik maddeler (povidon-iyodür), radyolojide kullanılan kontrast maddeler, bir anti-aritmik ilaç olan aminodaron ve ekspektoranlar iyot kaynağı olabilirler. Tiroid hormonlarından özellikle T4 yüksekliği daha belirgindir. T3 düzeyi normal veya hafif yükselmiştir. Tiroglobülin düzeyi normaldir. İyot alımına bağlı hipertiroidizm iyot alımı kesildiği takdirde kendiliğinden düzelir. Bu nedenle tedavide ilk yapılacak olan iyot alımının durdurulmasıdır. Fakat iyileşme iyot alımı durdurulduktan sonra 6 ayı da bulabilir. Bu dönemde beta bloker ve antitiroid ilaçlar kullanılabilir.

HCG salgılayan tümörler: Adölesan yaş grubunda görülebilen hidatiform mol, koryokarsinom gibi HCG salgılayan tümörler TSH reseptörlerine bağlanarak tiroid hormon salınımına ve hipertiroidizme neden olabilirler.

Graves hastalığı:

Çocukluk çağı hipertiroidizmlerinin %95’ini, tüm çocukluk çağı tiroid hastalıklarının ise %10-15’inin oluşturur. Hastalığın sıklığı yaşla birlikte artış gösterir ve adölesan dönemde pik yapar. Kızlarda erkeklere oranla daha sık görülür. K/E oranı 5/1’dir. Erişkinde görülen hipertiroidizm,oftalmopati ve dermopatiden oluşan klasik triadı çocuklukta çok nadirdir. Graves hastalığı otoimmün bir hastalıktır. Hastalık poligenik özellik taşır. Çevresel ve genetik faktörler hastalığın gelişmesinde rol oynamaktadır. Ayrıca enfeksiyonlar, stres, östrojen, sigara kullanımı, iyot ve iyot içeren ilaçlar predispozan faktörlerdir. Hastaların %60’ının ailesinde otoimmün tiroid hastalığı olan bireyler bulunmaktadır. Graves hastalığında HLA A1, B8 ve DR3 pozitifliği sık görülür. Graves hastalığı tiroide karşı gelişmiş antikorlar ile karakterizedir. Bu antikorlar TSH reseptörüne,tiroglobüline ve tiroid peroksidaza karşı gelişir. Graves hastalığında rol oynayan primer otoantikor TSH reseptörüne karşı olandır. TSH reseptör antikorları stimülan ve blokan olmak üzere iki çeşittir. Stimülan antikorlar tiroid folliküllerinde büyüme,aktivasyon ve tiroid hormon salınımına neden olur. Graves hastalığında tipik olarak stimülan antikorlar bulunur ve hipertiroidizme neden olur. TSH blokan antikorlar genellikle kronik otoimmün tiroiditli olgularda görülmesine rağmen Graves hastalığında da stimülan antikorlar ile birlikte bulunabilir. Her iki antikor arasındaki denge Graves hastalığının seyrini ve şiddetini belirler. Graves hastalığının diabetes mellitus, addison hastalığı, vitiligo, SLE, RA, pernisyöz anemi, İTP gibi otoimmün hastalıklarla birlikteliği sıktır. Ayrıca down sendromlu hastalarda Graves hastalığı oluşma riski fazladır.

Klinik: Çocuk ve adölesan yaş grubunda Graves hastalığı sinsi seyreder. Tanı alımından aylar önce başlayan sinirlilik,hiperaktivite, duygulanım bozukluğu ve okul performansında azalma gibi bulgular genellikle gözden kaçar ve başka nedenlere bağlanabilir. İştah artmasına rağmen kilo kaybı, uykusuzluk, sıcak intoleransı, terleme, proksimal kas güçsüzlüğü, derin tendon reflekslerinde artma, tremor, diyare başlıca semptomlardır. Bazı çocuklarda ise kardiyovasküler belirtiler ön plandadır. Taşikardi, kardiyomegali, galo ritmi, hipertansiyon, artmış nabız basıncı, egzersiz ile çabuk yorulma gibi belirtiler dikkati çeker. Nadiren atriyal fibrilasyon olabilir. Papiller kas disfonksiyonuna bağlı mitral regürjitasyon apekste sistolik üfürüm duyulmasına neden olabilir. Deride ve deri altı dokusunda mukopolisakkarit birikmesi ile oluşan Graves dermopatisi veya pretibial miksödem çocuklarda hemen hiç görülmez. Çocuklukta hipertiroidizm özellikle boyda hızlı uzama, kemik yaşında ilerlemeye neden olabilir. Fizik muayenede guatr hemen her hastada bulunan ortak özelliktir. Tiroid bezi diffüz olarak büyür. Yüzeyi düzgün, palpasyonla yumuşak ve ağrısızdır. Tiroid bezi vaskülarite ve kan akımının artmasına bağlı trill alınabilir veya steteskopla üfürüm duyulabilir. Göz bulguları çocukluk çağında %50-75’inde rapor edilmiştir. Proptozis, kemozis, göz kapağı retraksiyonu, konjuktival damarlanmada artış, periorbital ödem, göz sulanması, gözde ağrı ve diplopi en önemli göz bulgularıdır. Graves hastalığında görülen göz belirtileri, tiroid dokusu ve göz kaslarında benzer antijeniklerin bulunması ile açıklanmaktadır. Son yıllarda oftalmopati patogenezinden orbital yağ dokusunda eksprese olan TSH reseptörlerinin sorumlu olduğu ileri sürülmüştür.

Laboratuvar: Graves hastalığında serum total ve serbest tiroid hormon düzeyleri artmış ve TSH düzeyi çok baskılanmıştır. Serumda ölçülen antiTG ve antiTPO antikorları Graves hastalığı için sensitif ve spesifik özellik taşımaz. Bu antikorlardaki yükseklik daha çok kronik otoimmün tiroiditli hastalarda belirgindir. Graves hastalığında TSH reseptör antikorları tanıda yardımcı bir parametre olarak önerilmektedir. Hastalarda genellikle pozitif bulunur. Ancak tanı anında negatif bulunursa birkaç hafta sonra pozitifleşeceği gözönünde bulundurularak yinelenmelidir. Tanıda tiroid sintigrafisi ile görüntülemenin önemli bir yeri yoktur. Daha çok toksik adenom ayırıcı tanısı için kullanılır. Graves hastalığında Tc99 veya I123 ile yapılan sintigrafide diffüz olarak tutulumda artış beklenirken, toksik adenomda sıcak nodül ve çevre tiroid dokusundaki tutulumda azalma tespit elde edilir.

Tedavi: 1-Tıbbi tedavi. 2-Radyoaktif iyot tedavisi. 3-Cerrahi tedavi. Çocuklarda hangi tedavinin ideal olduğu tartışmalıdır. Bu nedenle tedavi seçenekleri hasta ve ailesi ile karşılıklı konuşularak, hastaya en uygun tedavi seçimine karar verilmelidir. Her tedavinin etkinlik, kısa ve uzun dönem komplikasyonları, hipertiroidizm kontrolü için geçen süre ve tedaviye uyum için avantaj ve dezavantajları vardır. Pek çok pediatrik endokrinolog hipertiroidizmin tedavisinde antitiroid ilaçları ilk seçenek olarak kullanmaktadır. Çocuklarda en sık kullanılan tionamid grubundaki antitiroid ilaçlar propiltiourasil ve metimazoldur. Bu ilaçlar iyotun organifikasyonunu ve iyodotirozinlerin birleşerek T3 ve T4 oluşumunu engellerler. Metimazolün yarı ömrü uzun bir ilaç olması nedeniyle doz aralığı uzundur ve günde 1-2 doz verilmesi uyum problemi olan adölesanlarda rahat kullanımı sağlamaktadır. Propiltiourasil ise periferde T4’ün daha aktif bir izomer olan T3’e dönüşümünü engeller ve şiddetli tirotoksikoz tedavisinde avantaj sağlar. Propiltiourasilin tedavi dozu 5-10mg/kg/gün 3 dozda, metimazol 0.5-1mg/kg/gün 2 dozda başlanır. Ağır olgularda kardiyovasküler yüklenmeyi azaltmak için propranolol 0.5-2mg/kg/gün 3-4 dozda başlanabilir. Antitiroid ilaç dozu hastanın T3 ve T4 düzeyini normal sınırlarlarda tutacak şekilde her 4-6 hafta ara ile kontrol tiroid hormonları bakılarak düzenlenir. T3 ve T4 normal düzeylere geldiğinde antitiroid ilaçların dozu azaltılmaya başlanır ya da yüksek dozda antitiroid ilaçlara devam edilerek hipotiroidi oluşturulur ve yanına düşük doz L-T4 ilave edilir.

En uygun tedavi süresi bilinmemektedir. Antitiroid ilaç tedavisi hastayı ötiroid halde tutmak için gereken en düşük doza inildiğinde kesilmesi düşünülebilir. Çocukluk yaş grubunda hastaların %50’si ilk 4 yıl içinde remisyona girmektedir. Hastalarda antiroid ilaç tedavisine bağlı yan etkiler görülebilir. Ürtikere benzer deri döküntüleri, atralji, bulantı, ağızda acı tat, hafif lökopeni (<4000/mm3) ve  granülositopeni (<1500/mm3)  ve karaciğer enzimlerinde hafif yükselme olabileceği gibi*lupus benzeri sendrom, ağır lökopeni (<2500/mm3) ve granülositopeni (<1000/mm3), hepatit, artrit, nefrotik sendrom, lenfadenopati, hipoprotrombinemi, aplastik anemi gibi ağır yan etkiler de görülebilir. Graves hastalığında kullanılan bir başka tıbbi tedavi yöntemi de iyot tedavisidir. Cerrahi uygulanacak hastaların tiroid vaskülaritesini azaltmak  ve  neonatal Graves hastalığında depolanmış T4 ve T3 salınımını inhibe ederek tionamidlerden daha hızlı etki gösterdiği için kullanılmaktadır. Radyoaktif iyot tedavisinin çocukluk yaş grubunda kullanılması tartışmalıdır. Daha çok adölesan yaş grubunda kullanılması tercih edilmektedir. Son yıllarda özellikle medikal tedaviye uyumsuz adölesanlarda,mental retarde veya ailesinin bakım ve kontrolünden uzak yerde yaşayan (yatılı okul gibi) çocuklarda sık kullanılmaya başlanmıştır. Bu tedavinin en önemli avantajı uygulama kolaylığı, tıbbi izlemin daha az sıklıkla yapılması ve uzun dönem yan etkilerinin az olmasıdır. Cerrahi tedavi daha çok medikal tedaviye yanıt alınamayan, çok büyük guatrı olan, radyoaktif iyot alımına reddeden veya ağır oftalmopati nedeni ile radyoaktif iyot tedavisi alamayan hastalara uygulanmaktadır.

—————————————————————————————————————–

5 – Konjenital Hipotiroidi

Konjenital hipotiroidi nedenleri:

A-Primer hipotiroidizm: Geçici tip: iyot eksikliği, prenatal–perinatal iyot yüklenmesi, ilaçlar, fin tipi nefrotik sendrom, geçici organifikasyon defektleri, maternal inhibitör antikorlar. Kalıcı tip: 1-Disgenez; agenez, hipoplazia, ektopik yerleşim, hemiagenez. 2-Dishormonogenetik hipotiroidi; TSH reseptör cevapsızlığı (izole veya parathormon-diğer hormon cevapsızlıklarıyla birlikte), TSH karşı Gs a protein defekti, iyot yakalama defekti (NIS gen mutasyonu), oksidasyon-organifikasyon ve kenetlenme defektleri (TPO mutasyonları, pendrin defekti), defektif proteoliz ve T4 sekresyonunda yetersizlik, iodotirozin dehalogenaz gefekti (izole tiroidal veya komplet), tiroglobulin sentez, glikosilasyon ve transport defektleri. 3-Gebelik radyoiodine tedavisi veya radyasyona maruziyet.

B-Santral hipotiroidi (hipotolamo-pituiter): Geçici tip: kardiopulmoner bypass sonrası, prematürite, fetal tirotoksikoz sonucu ve bilinmeyen nedenler. Kalıcı tip: konjenital enfeksiyonlar (sifiliz, tokzoplazma), hipotalamik displazia, TRH reseptör gen mutasyonları, pituiter aplazi-hipoplazia, izole TSH eksikliği (TSH b gen mutasyonu), leptin reseptör mutasyonlarına eşlik eden hipofiz disfonksiyonu, kombine pituiter yetmezlik (pit I eksikliğinde PRL, GH, TSH, RPOP-I eksikliğinde GH, ACTH, TSH ve gonodotropinler eksiktir. HESX-I eksikse septo-optik displazia, LHX-3 eksikse panhipopituarizm).

C-Tiroid hormon direnci.

———————————————————————————————————————–

Tiroid hormon direnci tipleri:

Hipofizer direnç Periferik direnç Klinik
Yok

Var

Var

Var

Var

Yok

Hipotiroidi

Kompanse hipotiroidi, ötiroidi

Hipertiroidi

.

Konjenital hipotiroidi insidansı: Topluca konjenital hipotirodizm; 1/3.000-1/4.000. Tiroid disgenez; 1/4.500. Dishormonogenez; 1/30.000. Maternal antikorlara bağlı; 1/25.000-1/100.000. Santral hipotiroidizm; 1/25.000-1/100.000.

Konjenital hipotiroidili bebeklerde bazı özellikler: Nonhidrops fetalis yapabilir. Gebelik haftası 40-42 haftayı aşar. Doğum ağırlığı 3500 gram üzerindedir. Doğum ağırlığı 2000 gram altında ve 4500 gram üzerinde ise risk 2 kat artar. Baş çevresi 75. persentili geçer. Geniş kranial sütürler ve arka fontanelin 0.5 cm’den fazladır (normal bebeklerin %3’ünde bulunabilir). Ailede ve annede tiroid hastalığı olabilir. Genellikle 1. ve 2. Gebelikte görülür. Boyun ön bölgesinde aşırı yağ dokusu birikimi ve yağ tümörü görüntüsü vardır. Saydam kulaklar vardır. Alın saç cizgisi düşük ve buruşuktur. Eller kare, parmaklar kürek şeklindedir. Bacaklar daha kısa, üst/alt oranı büyüktür. Hipotiridili bebeklerin aylık boy uzaması düşüktür.

Klinik bulgu ve belirtiler: Klinik tablo atireozda 3. trimesterde, dishormonogenezde doğumda, ektopi ve hipoplaziada postnatal başlar.Yenidoğan döneminde klinik tablo olarak tanı ancak % 5 vakada olasıdır. Genellikle ilk 6 hafta gizli ve nonspesifik biçimde letarji, inaktivite, hipotoni, beslenme güçlüğü, peroral siyanoz,burun tıkanıklığı, kaba cilt, hipotermi, kutis marmarata, kabızlık, distansiyon, göbek fıtığı, uykuya düşkünlük, zayıf kalın sesle ağlama, görülür. Fizyolojik sarılık uzar.

Yenidoğan tiroid fonksiyonları:

Dönem T3 (ng/dl) rT3 (ng/dl) T4 (mg/dl) TSH (mU/L) TBG (mgr/dl) TG (ng/ml)
Kord Kanı 50

(14-86)

224

(100-501)

10.8

(6.6-15)

10

(1-20)

3

(0.8-5.2)

24

(2-54)

1-3 gün 420

(100-700)

165

(49-281)

16.5

(11-21.5)

12

(1-20)

3

(0.8-5.2)

45

(1-110)

Preterm

Term

95(10-178)

186(36-316)

137(60-210)

146(34-258)

7.3(1-13.4)

14.1(8.1-20.9)

10.2(1-20)

5.6(1-10)

2.1(1.1-3.1)

2.8(0.6-5)

106(6-230)

42(2-106)

1-4 hafta 225

(105-345)

90

(26-290)

12.7

(8.2-17.2)

2.3

(0.5-6.5)

2.8

(0.6-5)

55

(9-101)

1-12 ay 175

(105-245)

40

(11-129)

11.1

(5.9-16.3)

2.3

(0.5-6.5)

2.6

(1.6-3.6)

26

(5-45)

.

Konjenital Hipotiroidi

Ayırıcı tanı: Hipotonik bebekler, costello sendromu, mukopolisakkaridozlar, down sendromu (birlikte olabilir), diazoksit ile oluşan kaba yüz.

Tedavi: Tedavide tek seçenek L-tiroksindir ve doz 10-15 mikrogram/kg/gün gibi yüksek tutulur. Yaklaşık 7 gün içinde T4 düzeyi 10 g/dl üzerine çıkar. Yüksek doz verilenlerde IQ 7 puan daha yüksektir (9 g/kg ile 6.4 g/kg karşılaştırılmış). Tedavide hedef T4 düzeyini 10-16 g/dl, FT4 düzeyini 1.4-2.3 ng/dl arasında tutmak ve TSH supresyonu sağlamaktır. FT4 3. günde normal değerlere ulaşır. Beyin için serbest T4 düzeyi önemlidir. Dolaşımdan aldığı T4’ ü intraselüler deiyodinazla T3’ e çevirir. Bu nedenle ilk haftada FT4 iki kez bakılmalıdır. Beyin dokusunun otoregülasyonla normalin 2 katına çıkan veya % 30-50 değerlerine düşen T4 değerlerine karşı cevap verdiği gösterilmiştir. TSH 3.6 günde yarıya düşer ve genellikle 6-8 hafta içinde baskılanır. Bazı vakalarda (% 10) TSH supresyonunun gecikebileceği unutulmamalıdır.

Takip: İzlemde bebeğin büyüme-gelişmesi, kemik matürasyonu dikkate alınır. Kontrolde T4 ve F T4 ile TSH kontrol edilir. FT4 alınırken ilaç içmemesine dikkat edilir. Peroral ilaç alınınca 1-4. saatte TT4, ve FT4 düzeyi %20 artar ve 9 saat sonra bazal düzeye gelir. Serum T3 ve TSH etkilenmez. Tiroglobulin yüksek ise tekrar bakılabilir. Kontrolde yeterli T4 düzeyi yoksa, aile uyumsuzluğu, ilacın bozuk olması, doz yetersizliği, emilim yetersizliği (demir sülfat, asidik meyva suları, CaCO3, soya diyeti, süt allerjisi, malabsorpsiyon, laktoz intoleransı), TBG eksikliği, disfonksiyonel TBG ve hemanjioma (T4-T3 dönüşümü artar) akla gelmelidir. Kontrol, tedaviden 2 ve 4 hafta sonra, 1. yılda her 1-2 ayda, 2. ve 3. yılda 2-3 ayda, sonra büyüme ve puberte tamamlanana dek 3-12 ayda bir yapılır (AAP 1993).

——————————————————————————————————————-

6 – Pubertal Gelişim Bozuklukları

Puberte; cinsel gelişme sürecindeki bireyin üreme potansiyeli kazandığı, erkekte spermatogenez, kadında ovulasyonla karakterize, bir gelişim basamağıdır. Adölesans; puberte ile aynı zamanda ve aynı belirtilerle başlamakla birlikte pubertal büyüme ve gelişme tamamlandıktan sonra da bireyin psikososyal olgunlaşması gerçekleşinceye kadar devam eden daha uzun bir süreci tanımlamaktadır.

Puberte prekoks:

Kızlarda 8 yaşından erkeklerde 9 yaşından önce sekonder seks karakterlerinin gelişmesidir. Gerçek (santral) puberte prekoks (SPP): hipotalamus-hipofiz-gonad aksının erken aktivasyonu sonucunda gonadotropin sekresyonunun artması ile oluşur. Daima izoseksüeldir. Yalancı (periferik) puberte prekoks (PPP): pulsatil LHRH salınımından bağımsız olarak seks steroidlerinin artışına bağlı veya hipofiz dışında bir bölgeden gonadotropin sentezlenmesi sonucunda ortaya çıkmaktadır. İzoseksüel olabileceği gibi, heteroseksüel veya kontraseksüel de olabilir.

Hem gerçek hem de yalancı puberte prekoksda seks steroidlerinde artma gözlenir. Bunun bir sonucu olarak da büyüme hızı, somatik gelişme ve iskelet matürasyonu artar. Tedavi edilmediği takdirde epifizlerin erken kapanması çocukluk döneminde yaşıtlarına göre uzun boylu olan bu vakaların erişkin boylarının kısa kalmasına yol açar. Erken yaşta puberteye girme, çocuk ve ailesi için önemli psikolojik sıkıntılar oluşturabilir.

Etyoloji: SPP: 1-İdyopatik. 2-SSS anormallikleri; akkiz (apse, kemoterapi, inflamasyon, radyasyon, travma, cerrahi), konjenital (araknoid kist, hidrosefali, hamartom, septooptik displazi), tümörler (LH salgılayan adenom, kraniofarenjiom), seks steroidlerine uzun süreli muarız kalma (PPP’ya sekonder). PPP: 1-Genetik bozukluklar; konjenital virilizan adrenal hiperplazi, gonadotropinlerden bağımsız puberte, McCune-Albright sendromu. 2-Tümörler; adrenal adenom, karsinom, gonadotropin salgılayan tümörler, over ve testis tümörleri. 3-Reversibl formlar; kronik primer hipotiroidi, konjenital virilizan adrenal hiperplazi, dışarıdan uzun süreli seks steroidi verilmesi, over kistleri. Normal gelişimin varyantları: 1-Prematür telarş; izole göğüs tomurcuğunun gelişmesi. 2-Prematür pubarş; izole pubik kıllanmanın olması. 3-Prematür menarş; izole menstrüasyon oluşması.

Teşhis: 1-Hikaye: erken ve ilerleyici cinsel gelişme, menstruasyon, akne, ereksiyon, agressif davranışlar, dışarıdan seks steroidi alma hikayesi (kozmotik veya yiyeceklerle). 2-Fizik muayene: cinsel gelişmenin değerlendirilmesi, büyüme hızının tesbiti, göğüs büyümesi ve pubik kıllanma ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Erken göğüs gelişimi ve pubik kıllanma birlikte ise muhtemelen SPP söz konusudur. 3-Laboratuvar tetkikleri: bazal serum FSH, LH ve hCG düzeyleri, serum testosteron, estradiol düzeyleri, tiroid fonksiyonları, vajinal smear, sol elbilek grafisi ile hastanın kemik yaşının belirlenmesi, düz grafiler, kafa grafisi, iskelet surveyi, abdominal USG, SSS’nin MR ile değerlendirilmesi, GnRH stimülasyon testi.

Tedavi: Hem SPP hem de PPP’de tedavi altta yatan nedene bağlıdır. SSS tümörleri, adrenal veya over tümörlerinde tedavide cerrahi çıkarma esastır. Bazen de tıbbi tedavi ön plandadır; hipotiroidide tiroid hormon tedavisi, McCune-Albright sendromunda medroxyproges-teron asetat verilir, erkek gonadotropinden bağımsız pubertede androjen bloke edici ilaçlar verilir, virilizan adrenal hiperplazide glukokortikoid tedavisi verilir. Tedaviye karar verirken; başlama yaşı, ilerleme hızı, boy durumu, psikososyal gelişme gözönünde tutulmalıdır. SPP’da GnRH agonistleri kullanılır. PPP’da ise, medroksiprogesteron asetat, testolakton, ketakonazol, cyproteron asetat, spironolakton kullanılır.

Puberte gecikmesi:

Erkek çocuklarda: Şu 3 maddeden herhangi birinin varlığı gecikmiş puberte olarak tarif edilmektedir: 1-Testis büyümesinin 14 yaşında henüz başlamamış olması. 2-Cinsel gelişme derecesinin 2.2 yılda II’den III’e, 1.6 yılda III’den IV’e, 1.9 yılda IV’den V’e geçmemiş olması. 3-17.1 yaşında cinsel gelişmenin V. dereceye varmamış olması.

Kız çocuklarda ise: Şu 3 maddeden herhangi birinin varlığı gecikmiş puberte olarak tarif edilmektedir: 1-Göğüs gelişiminin 13.4 yaşında başlamamış olması. 2-Cinsel gelişme derecesinin 1 yılda II’den III’e, 2.2 yılda III’den IV’e ve 6.8 yılda IV’den V’e geçmemiş olması. 3-Göğüs gelişimi başlamasından (cinsel gelişme II) 5 yıl sonra menarşın görülmemesi.

Etyoloji: 1-Konstitüsyonel puberte gecikmesi. 2-Hipotalamusa ait nedenler; konjenital GnRH eksikliği (ailevi, sporadik, Kallman sendromu), akkiz GnRH eksikliği (enfeksiyonlar, tümörler). 3-Hipofize ait nedenler; gonadotropinlerin konjenital eksikliği (idiopatik, izole LH ve/veya FSH eksikliği), gonadotropinlerin akkiz eksikliği (enfeksiyonlar, tümörler, travma). 4-Gonadlara ait sebepler; konjenital (turner sendromu, klinefelter sendromu, gonadal agenezis), akkiz (enfeksiyonlar, mekanik nedenler, testis veya over cerrahisi veya radyasyon), travma (testis atrofisi, MS hasarı). 5-Kronik sistemik hastalıklar; konjenital kalp hastalığı, bronşial astım, rejional enterit, kronik böbrek yetmezliği, renal tübüler asidoz, hipotiroidi, hipertiroidi, DM, JRA, Tbc.

Konstitüsyonel/yapısal puberte gecikmesi: 1-Kardiovasküler, renal, gastrointestinal, sinir, kas -iskelet ve endokrin sistemlere ait semptom ve bulgu olmaması. 2-Yetersiz veya dengesiz beslenme hikayesinin bulunmaması. 3-Fizik muayenenin, cinsel organlar, kulaç mesafesi, üst/alt oranları dahil normal olması. 4-Kemik yaşının takvim yaşına göre, 1- 4 yıl arasında geri olması. 5-Yıllık lineer büyüme hızının ortalama 5 cm (en az 3.75 cm/yıl) olması. 6-CBC, sedimantasyon hızı, idrar tetkiki, kranium grafisi, tiroid hormon düzeylerinin normal sınırlarda bulunması. 7-Aynı cinsteki aile bireylerinde, %60 oranında rastlanabilen, gecikmiş puberte hikayesi olması.

Hastaların değerlendirilmesi: Anamnez alınır, fizik muayene yapılır. FSH, LH, testosteron, estradiol düzeyleri ölçülür. FSH ve LH düşük ise santral defektler düşünülmelidir. FSH ve LH yüksek ise gonadal defektler düşünülmelidir. Kemik yaşı hesaplanır. USG çekilir. Kromozom analizi yapılır.

Erkeklerde klinik yaklaşım: Çoğu vaka konstitüsyonel puberte gecikmesidir. Boyları kısa, kemik yaşları geri ve gonadotropin düzeyleri düşüktür. FM’de boylarının uzun olması Klinefelter sendromunu düşündürür. Testis boyu 2.5 cm’den büyük ise büyümenin devam ettiğini, testis 1 cm’ den küçük ise hipogonadizmi düşündürür. CBC, idrar tetkiki, sedimantasyon hızı, böbrek fonksiyonları bakılmalı, santral hadiseler açısından beyin MR’ı istenmelidir. Testisler palpe edilemiyorsa hCG testi yapılmalıdır. Testisleri küçük olan hastalarda, kemik yaşı 12.5 yaşın üzerinde gonadotropinleri yüksek olan hastalarda testiküler yetersizlik var demektir. Kromozom çalışması yapılmalıdır. Bu hastalarda hormon replasmanı yapılabilirken ileride sperm oluşumunun yetersiz olacağı aileye ve çocuğa uygun şekilde anlatılmalıdır. Boy kısalığı olanlarda tiroid fonksiyonları, BH düzeyleri de bakılmalıdır. Hormon tedavisi 12.5-13 yaşında uygun olur. Boy kısalığı, psikolojik immatürite vs nedeni ile bazen tedavinin ertelenmesinde fayda olabilir. Pubertal gecikme, gonadotropin düşüklüğü ile birlikte ise, 12-13 yaş üzerinde kısa süreli testosteron tedavisi bu konuda faydalı olur. İleride fertilite için hCG, hMG tedavileri gerekebilir. Uzun süreli tedavide im testosteron kullanılır. Erişkin dozu 200 mg/ 2 hafta, 300 mg/ 3 hafta İM olup pubertal dönemde 50-100 mg/ 4 hafta dozu ile verilir. Testosteron yanında günde 1.25-2.5 mg oral oxandrolone verilmesi büyüme üzerinde ve penis, skrotum ve pubik kıllanma gelişimine katkı sağlar.

Kızlarda klinik yaklaşım: Bir kız çocukta göğüs gelişiminin 13 yaşında, menarşın 15.5-16 yaşında başlamamış olması pubertal gecikme olarak kabul edilir. Gonadotropin düzeyleri ve kemik yaşına bakılır. GnRH stimülasyon testi yapılır ve uykuda gonadotropin düzeylerine bakılabilir. İyi bir hikaye alınır, sistemik hastalıklar ekarte edilir. Önceki hastalıkları, tedaviler, koku duyusu, ailede puberte gecikmesi hikayesi varlığı değerlendirilir. Fizik muayenede vücut oranları, göğüs ve genital gelişim değerlendirilir. Nörolojik muayene yapılır. Turner sendromu bulgularına dikkat edilir. Boy kısalığı, ensede yelelenme, saçları ensede yukarı doğru yönelmesi, kubitus valgus, göğüslerin ayrık olması, göğüs uçlarının invert olması, konjenital kalp hastalığı vs görülür.

hCG stimülasyonu kızlarda faydalı değildir. Hipergonadotropik durumlarda cerrahi, radyasyon ve kemoterapi söz konusu değilse Turner sendromu, pür gonadal disgenezis vs. için karyotip bakılır. Hipogonadotropik durumlarda hipotalamo-hipofizer bozukluklar, aşırı emosyonel stresler, anormal fizik aktivite, uygunsuz beslenme, uzamış glukokortikoid tedavi sözkonusu olabilir. Altta yatan neden tedavi edilirse normal gonadotropin salgılanması sağlanabilir. Kalıcı gonadotropin eksikliğini yapısal puberte gecikmesinden ayırmak için GnRH testi uygulanabilir. Tedavide siklik östrojen-progesteron tedavisi uygulanır. Genç pubertal kızlarda başlangıçta düşük doz estrojen tedavisi (premarin 0.625 mg veya 1.25 mg) 6-12 aylık süre ile uygulanır, kesilme kanaması olursa siklik tedaviye geçilir. Siklik tedavide 21 gün estrojen, bunun son 10 gününde progesteron (medroksiprogesteron 5 -10 mg/gün) şeklinde uygulanır. Sonraki ayın başında, kanama kesilmese bile tekrar estrojen tedavisine başlanır.

Jinekomasti:

Erkeklerde memenin, meme dokusuyla birlikte büyümesidir. Çocuklarda ve adölesanlarda klinik jinekomasti demek için glandüler doku genişliğinin 0.5 cm yi geçmesi gerekir. Yenidoğanlarda, adölesanlarda veya yaşlılarda görülebilir. Yenidoğan döneminde %60-90, pubertede % 4-69 oranında görülür. Pubertal jinekomasti genellikle 10-12 yaşlarında başlar ve en sık 13-14 yaşlarında, Tanner evre 3-5 de görülür. Genellikle 16 -17 yaşında involusyona uğrar. Jinekomasti; östrojen düzeylerinde kismi artış, normal konsantrasyondaki östrojene meme dokusundaki hassasiyetin artması, serbest androjenin etkisinde, yapımında veya dolaşan miktarındaki azalmaya bağlı olarak gelişebilir. 9-17 yaşları arasındaki Türk çocuklarında sıklığı %7 civarındadır.

Etyoloji: A-Pubertal jinekomasti. B-Jinekomasti ile giden patolojik durumlar: 1-Neoplazmlar; testiküler tümörler, feminizan aderenal korteks tümörleri. 2- Gonad fonksiyon bozukluğu; primer hipogonadizm, Klinefelter sendromu, sekonder hipogonadizm, testosteron yapımında enzimatik bozukluklar, gerçek hermafroditizm. 3-Androjen duyarsızlık sendromları; testosteron ekstraglanduler aromatizasyon ile östrojene dönüştürülür. 4-Hipertiroidizm. 5-Ekstraglandüler aromataz aktivitesi fazlalığı; yaşlanma, şişmanlık, hipertiroidi, karaciğer hastalığı, koroner arter hastalığı, Klinefelter sendromu, spironolakton. 6-İlaçlar; androjenler ve anabolik steroidler estrojenler, hCG, ketokonazol, marijuana, amfetaminler.

Teşhis: Önce yağ birikmesine bağlı psödojinekomastiden ayrılmalıdır. Gerçek jinekomastide muayene esnasında meme dokusu ağrılı ve hassastır. Yapılacak tetkikler şunlardır: serum estradiol, total ve serbest testosteron, SHBG, FSH, LH, prolaktin ve tiroid hormon düzeyleri hesaplanır. Testis tümörü şüphesi varsa tümör belirleyicileri (alfa-feto protein, CEA gibi) hesaplanır. Meme USG, mamografi, testis US, toraks grafisi, hipofiz BT çekilir. Karyotip belirlenir, gerekirse biyopsi yapılır.

Tedavi: Hastanın psikolojik etkilenmesi tedaviyi yönlendirir. Ciddi jinekomastilerde bir antiestrojen olan tamoksifen 2 x 10 mg/gün olmak üzere oral verilebilir. Üç aylık sürede etkili bulunmuş ve yan etki gözlenmemiştir. Ağrının eşlik ettiği durumlarda klomifen sitrat, bromokriptin kullanılabilir. Dihidrotestosteron, danazol verilebilir. Testolakton, bir aromataz inhibitörü olup etkili bulunmuştur. Gerekirse cerrahi ile fazla meme dokusu uzaklaştırılabilir.

Hirsutizm:

Hirsutizm; ince, vellus kılların bir biyolojik aktif testosteron formu olan dihidrotestosteronun (DHT) etkisi altında gözle görünür, kalın, terminal kıllara değişmesi ile ortaya çıkan bir durumdur. Tedavinin esas endikasyonu hastanın rahatsız olmasıdır. Hafif hirsutizm lokal girişimlerle kolayca kontrol edilebilir. Şiddetli vakalarda fayda sağlanabilmesi için farmakolojik tedavinin 9-12 ay gibi uzun süre ile verilmesi gerekir.

Etyoloji: 1-Periferik: idiopatik, parsiyel androjen insensitivitesi (5a-redüktaz eksikliği), HAİR-AN sendromu (hirsutizm, androjenizasyon, insülin rezistansı ve akantozis nigrikans), hiperprolaktinemi. 2-Gonadal: polikistik over sendromu (PKOS), over neoplazmları, gonadal disgenezis. 3-Adrenal: cushing sendromu, adrenal hiperresponsiveness, konjenital adrenal hiperplazi (21-OH’laz, 11-OH’laz, 3-beta OHSD eksikliği), adrenal neoplazmlar (adenom, karsinom). 4-Diğer: juvenil hipotiroidizm, cornelia de lange sendromu, hurler sendromu, minoksidil, dilantin, siklosiporin, anabolik steroidler, diamoks, penisillamin, oral kontraseptifler (progestin dominant) androjenik steroidler, fenotiyazidler.

Değerlendirme: Hikaye: Hangi bölgelerinde mevcut? Akne var mı? Ailevi veya ırki bir durum söz konusu mu? PKOS kontrol edilmelidir. Obezitenin kendisi hirsutizme zemin hazırlar. Bazen kilo verme faydalı olabilir. Menstruel düzeni, sigara içme alışkanlığı ve tibbi ilaç kullanıp kullanmadığı kaydedilmelidir. Hirsutizmin en az görülen nedenleri düşünülür. Hipertrikozis ekarte edilmelidir. Hipertrikozis sebepleri; ırksal, ilaca bağlı (siklosporin, minoksidil, fenitoin, diazoksit), tibbi hastalıklar, şiddetli psikolojik stress, kafa travması, açlık, akromegali. Fizik muayene: Akne var mı? Ses kalınlaşması var mı? Temporal saç dökülmesi var mı? Virizasyon bulgusu, kliteromegali var mı? Adeleli bir vücut yapısı var mı? Kilo fazlalığı var mı? Adet düzensizliği var mı? Batında veya pelvik kitle var mı? Hirsutizmin derecesi dikkatlice belirlenmelidir. Bu konuda Ferriman-Gallwey skorundan faydalanılabilir. Tetkikler: total ve serbest testosteron, SHBG, FSH, LH, DHEA-S, 17-alfa OHprogesteron, androstenedion, prolaktin, tiroid fonksiyonları, ACTH testi, dexametazon supresyon testi, over ve surrenal ultrasonografisi, CT, MRI kullanılır.

Tedavi: Topikal tedavi: ağartma, çekme, koparma, ağda kullanma,traş etme, elektroliz bu amaçla kullanılabilir. Farmakolojik tedavi: tedavinin etkisi 3 aydan sonra özellikle 6. aya doğru belli olur. 12. aya doğru tedavinin etkisi aşikar hale gelir. Tedaviye 1-2 yıl devam etmek gerekir. Şunlar verilebilir; spironolakton, etinilestradiol 35µg + cyproterone asetat 2 mg, medroksiprogesteron asetat, cyproterone asetat, glukokortikoidler (KAH’de).

——————————————————————————————————————-

7 – Rikets

Etyoloji:

1-Vitamin D ilişkili:Edinsel: Nutrisyonel; yetersiz güneş ışığı ya da diyetle yetersiz vitamin D alımı. Malabsorpsiyon; vitamin D ve muhtemelen Ca’un yetersiz emilimi. Konjenital: VDDR tip 1; 25OHD 1 alfa hidroksilaz gen mutasyonu. VDDR tip 2; vitamin DR gen mutasyonu.

2-Kalsiyum eksikliği: Diyetle yetersiz vitamin D alımı.

3-Hipofosfatemik: Edinsel: Fankoni sendromu; renal tübüler hasara bağlı renal fosfat kaybı. Onkojenik; tümörün aşırı FGF23 üretimi sonucu artmış renal fosfat kaybı ve yetersiz 1,25OHD üretimi. Konjenital: X-linked hipofosfatemik rikets; PHES gen mutasyonu sonucu artmış renal fosfat kaybı ve yetersiz 1,25OHD üretimi. OD hipofosfatemik rikets; FGF23 missense mutasyonu. Hiperkalsiürik hipofosfatemik rikets.

Klinik bulgular: Kas: hipotoni, lumbal lordoz, proksimal miyopati, ördek yürüyüşü. Dişler: çürük, enamel defekt, erüpsiyon gecikmesi. İskelet: kemiklerde hassasiyet, kraniotabes, el bileği ve dizlerde genişleme, kırık, frontal belirginleşme, harrison oluğu, kifoz, kalça deformitesi, raşitik rosary, boy kısalığı, büyüme geriliği. Sinir sistemi: huzursuzluk, tetani, nöbet, mental değişiklikler, bazal ganglia kalsifikasyonu. Dolaşım: uzamış QT aritmi, kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, hipotansiyon. Diğer: papil ödemi, lentiküler katarakt, intestinal emilim bozukluğu, deri değişiklikleri, eklem kontraktürü, vertebral ligament kalsifikasyonu.

Rikets

Tedavi: Hipokalsemik tetani riski varsa  önce Ca verilir. Ca glukonat 1ml/kg dozu ile  6 saat ara ile iv yavaş infüzyonla verilir. % 9 elementer Ca ihtiva eder. Ca laktat  %13 elementer Ca ihtiva eder. Ağızdan 75 mg/kg/gün dozu ile verilir. Tedavide D3 vitamini (kolekalsiferol) kullanılır. Düşük doz-uzun süreli D vitamini tedavisi: günde 5000 ünite D vitamini ağızdan verilir. Üç hafta süreyle verildikten sonra günlük 400 ü idame D vitaminine devam edilir. Hipokalsemik tetani riski varsa 10 gün süreyle 75 mg/ kg/gün dozu ile elementer Ca verilir. Biyokimyasal düzelme 1-2 haftada, radyolojik düzelme 3-4 haftada olur. Tam tedavi için 2-3 ay gerekir. Kısa süreli yüksek doz tedavi: 300000-600000 ünite D vitamini oral veya im olarak kısa sürede verilir. Genellikle 100000 üniteler halinde 1-2 saat ara ile verilir. im önce 300000 ünite sonra gerekirse tekrar 300000 ünite verilir. Bu tedavide hipokalsemik tetani riski düşüktür. Biyokimyasal düzelme birkaç gün içinde, radyolojik düzelme 10-15 gün içinde sağlanır. Malabsorpsiyon varsa D vitamini mutlaka im verilmelidir. UVB ile radyasyon tedavisi: haftada 3 kez 1 saat süreyle verilebilir. Kışın mercury arc ya da carbon arc lamp ile UV tedavisi verilebilir. Haftada 2 kez 8 hafta süreyle UV radyasyon ile karpal kemikler ve epifiz plaklarında belirgin mineralizasyon sağlanır.

Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Google fotoğrafı

Google hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s