Notlar 3 (13-17)

13 – İmmün Sistemi Baskılanmış Hastalarda İnfeksiyonlar

İnfeksiyon, konağın savunma sisteminin istilacı organizmayı durduramadığı şartlarda gelişir. Savunma sistemindeki sayısal veya işlevsel bozuklukların infeksiyonlara yatkınlık sağladığı uzun yıllardır bilinmektedir. AIDS’in tanınmasına kadar geçen sürede immunocompromised host kavramı; immun sistemin doğmalık kusurları bulunan ve başta hematolojik kökenli olmak üzere kanser nedeniyle bağışıklık sistemi baskılanmış hastaları tanımlamaktaydı. Günümüzde bu hastalarda bu grup içinde değerlendirilmektedir. İstilacının saldırı gücü, konağın savunma yeteneği gibi pek çok değişken infeksiyon gelişimine etki eder. Konak, istilacı karşısında kendisini savunmak için çeşitli silahlar ve engeller geliştirmiştir.

Konak savunma mekanizmaları: Fiziksel ve kimyasal bariyerler: deri ve müköz membran bütünlüğü, sfinkterler ve epiglottis, normal sekretuar ve ekskretuar akımlar, endojen mikrobiyal flora, gastrik asidite. İnflamasyon yanıtı: dolaşımdaki fagositler, kompleman ve diğer humoral mediatörler. Retiküloendotelial sistem. İmmün yanıt: T ve B lenfositler.

İnfeksiyon eğilimi yaratan faktörler: Granülositopeni (nötropeni derinliği, süresi), hücresel immün yetersizlik, humoral immün yetersizlik, deri ve mukoza hasarı, obstrüksiyon, invaziv medikal işlemler.

İmmun bozukluk ve ilişkili oldukları patojenler:

Bozukluk Artmış infeksiyon riski
Nötropeni Gr(-) enterik basiller, pseudomonas, stafilakok, kandida,aspergillus
Kemotaksi S.aureus, H.influenza
Fagossitoz S.pneumonia, H.influenza
Splenektomi S.pneumonia, H.influenza
T lenfosit Listeria, mikobakteri, kandida, aspergillus, C.neoformans, HSV,VZV
B lenfosit S.pneumonia,  H.influenza, S.aureus, E.coli, P.carinii, G.lamblia

.

Tanı: İmmun sistemi baskılanmış hastalarda fiziki belirtilerin ve semptomların zayıflamasına rağmen vital bulgulara özel bir ilgi göstererek dikkatli bir muayene yapılması elzemdir. Hastanın takibinde ateş trasesi dikkatle izlenmeli, orofarenks, akciğer, deri ve kateter çıkış noktaları, perirektal alan ile perianal bölge dikkatli bir şekilde incelenmelidir. Sürekli kuru öksürük Aspergillus spp, RSV, influenza virus pnömonileri için erken bir belirti olabilir. Bilgisayarlı tomografi incelemeleri direk radyolojik incelemelere nazaran akciğer aspregillozunun teşhisinde daha değerlidir. Pulmoner infiltrat görüntüsü bulunan hastalar pneumocystis jerovecii, nocardia spp, küf mantarlarının tanısına yönelik yaymalar yapılmalı; RSV, influenza, parainfluenza, legionella, mycobacterium ve nocardia türleri için kültürler alınmalıdır. Diare ve karın ağrısı varlığında gaitadan C.difficile toksini araştırılmalıdır. Nötropenik hastalarda sağ alt kadran ağrısı (nötropenik kolit) düşündürmeli; oral kontrast kullanımıyla çekilen batın tomografisinde kolon duvarında ödemli görünüm saptanmasıyla tanı konulmalıdır. C-reaktif protein ve IL-6 ölçümleri bakteriyel infeksiyon tanısında kullanılmalıdır. Kan kültürleri ateşli vakaların %10-40’ ında ateşin sebebini belirleyebilen en öneli tanı yöntemidir. Kültür hariç yöntemlerin tanıdaki yeri halen daha tartışmalıdır.

Çeşitli hasta gruplarında infeksiyonlar: Kanser hastalarında infeksiyonlar, kemik iliği alıcılarında infeksiyonlar, solid organ alıcılarında infeksiyonlar, yanıklı hastalarda infeksiyonlar.

Kanser hastalarında infeksiyonlar: Kanserli hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedeni infeksiyonlardır. Bu infeksiyonlar çoğu kere, daha önceden sağlıklı kişilerde infeksiyona neden olmayan fırsatçı mikroroganizmalarla ortaya çıkar. Konak savunmasındaki defektler nedeniyle infekte eden mikroroganizmalar karşı yeterli inflamasyon yanıtının olmaması; normalde ortaya çıkması beklenen infeksiyona ilişkin belirti ve bulguların kanserli hastalarda saptanamamasına neden olur. Kanserli hastalarda infeksiyona ilişkin en sık rastlanan belirti ateştir. Bu hastalarda seyrek de olsa ateşin infeksiyon dışı nedenlerle de gelişebileceğini akılda tutmak gerekir. Bu nedenler arasında tümör nekrozu, kanama ve kullanılan pirojen etkili ilaçlar sayılabilir. Bazı tümörlerde (hodgkin hastalığı, hipernefroma gibi) ateşin primer hastalığın seyri sırasında nisbeten sık olarak ortaya çıkabileceği (infeksiyon dışı nedenlerle) bilinmektedir.

Kanserli hastalarda infeksiyon eğilimi yaratan faktörler: Kanserli hastalarda infeksiyon eğilimi yaratan faktörler; granülositopeni, hücresel immün yetersizlik, humoral immün yetersizlik, deri ve mukoza hasarı, obstrüksiyon ve invaziv medikal işlemler gibi faktörler içinde en önemli risk faktörü nötropenidir. Periferik kanda polimorfonükleer lökositlerin (PMNL) ve bant nötrofillerin mutlak değerinin 500/mm3’ün altına düşmesiyle karakterize nötropeni, kanser ve diğer immunosüpresif hastalığı olan kişilerde ciddi infeksiyonların gelişmesine zemin hazırlar. Mutlak PMNL sayısı 500 mm3’ün altına düştüğü hastalarda infeksiyon oranı belirgin biçimde artmakta, sayı 0-100 mm3 arasında olduğunda ise ciddi infeksiyon ve bakteremi görülme sıklığı çok yükselmektedir. Nötropeninin derecesinin yanısıra, devam süresi de infeksiyon riski açısından önem taşımaktadır. Kanserli hastalara primer hastalıklarının tedavisi amacıyla verilen sitotoksik tedaviler; gastrointestinal sistem mukozasının bütünlüğünün bozulmasına neden olarak, mikroorganizmaların buradan invazyonunu kolaylaştırırken, hastalarda hümoral ve hücresel immünitenin zayıflamasına da neden olarak infeksiyonlara eğilim oluşturur. Kemoterapinin yanısıra hastalara uygulanan intravenöz, üretral kateterler, endotrakeal intübasyon gibi invaziv işlemler de konakçı savunma mekanizmalarını zayıflatarak infeksiyon riskini artırırlar. Nötropenik hastalarda infeksiyon nedeni mikro-organizmaların en önemli kaynağı hastaların endojen floralarıdır. Hastaneye yatan hastaların önemli bir kısmı yatışı takiben ilk bir hafta içinde hastane mikroflorasındaki mikroorganizmalarla kolonize olurlar. Bu kolonizasyon altta yatan hastalığın ciddiyeti ile orantılı olarak artar.

Kanserli hastalarda infeksiyon etkenleri:

Kanserli nötropenik hastalarda ateşin nedeni yaklaşık %60-80 hastada infeksiyondur. Bu hastaların %20-25’inde bakteremi, %25’inde bakteremi dışında mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış infeksiyonlar, %25’inde klinik olarak gösterilmiş infeksiyonlar ateşten sorumludur. Nötropenik hastalardaki fatal infeksiyonların yarıdan çoğu bakteriyel kökenlidir. Günümüzde ateşli nötropenik hastalarda saptanan bakteremilerin yaklaşık 2/3’ünde gram-pozitif bakteriler etken olarak saptanmaktadır. Gram-pozitif bakterilerle infeksiyon sıklığında artış ülkemizden de rapor edilmiştir. Gram-pozitif mikroroganizmalarla gelişen infeksiyonların sıklığında artışın başlıca nedenleri: hastalarda kalıcı intravenöz kateterlerin artan oranlarda kullanımı, başlangıçtaki empirik tedavi rejimlerindeki antibiyotiklerin çoğunun gram-pozitiflere zayıf etki göstermesi, kinolon türevi antibiyotiklerle profilaksi.

Gram-negatif mikroorganizmaların infeksiyon etkeni olma sıklığı giderek azalmakla birlikte, yine de bu bakteriler nötropenik hastalardaki bakteriyel infeksiyonların üçte bir ile yarıya yakınından sorumludurlar. En önemli etkenler escherichia coli ve klebsiella pneumoniae’dır. Daha nadiren rastlanan başka bakteriler de febril nötropenik hastalarda infeksiyon etkeni olarak saptanmaktadır. Özellikle uzun süren nötropenisi olan, hematolojik malignitesi olan hastalar içinde kalıcı kateterli ve daha önceden antibiyotik tedavisi almış olanlarda bir cilt saprofiti olan Corynebacterium jekeium bakteriyemi etkeni olarak bildirilmektedir. Hastalarda infeksiyon giriş yeri olarak perianal fissür ve sellülit, kemik iliği biopsi yerleri ve intravenöz kateter giriş yerleri saptanmıştır. Anaerobik infeksiyonlar nötropenik konakçıda daha az olarak rastlanırlar. En sık görülenler arasında perianal sellülit ve nekrotizan gingivit sayılabilir.

Anaerobik infeksiyonların büyük çoğunluğunda birden fazla bakteri ile mikst infeksiyon gelişimi söz konusudur. Etkenlerin en önemlileri bacteroides fragilis ve diğer bacteroides cinsi bakterilerdir. Clostridium difficile’e bağlı ishal ve psödomembranöz enterokolit tablosu kanser kemoterapisi veya çeşitli antibiyotiklerin kullanımına sekonder olarak gelişebilir ve nötropenik konakçıda ciddi sonuçlara neden olabilir. Mikobakteriler nadiren nötropenik konakçıda infeksiyon etkeni olarak ortaya çıkarlar. Neden oldukları infeksiyonların başında uzun süreli intravenöz kateterlerin (Hickman kateteri gibi) giriş yerinde veya cilt altındaki tünel boyunca gelişen infeksiyonlar gelir. Nötropenik konakçıda giderek artan boyutta sorun oluşturan bir diğer mikroorganizma grubu funguslardır. Hastalarda uzun süren ciddi nötropenik ataklar ve uzun süreli geniş spektrumlu antibakteriyel antibiyotiklerin kullanımı fungal kolonizasyona ve fungal infeksiyonların gelişimine zemin hazırlar.

En sık etken olan funguslar kandida ve aspergillus’tur. Sık karşılaşılan klinik tablolar arasında; kandida’ya bağlı üst gastrointesital sitem infeksiyonları, fungemi, hepatosplenik kandidiasis, fungal sinüzit, aspergillusa bağlı pnömoni, dissemine infeksiyon sayılabilir. Viral infeksiyon etkenleri içinde en önemlisi herpesvirus grubudur. H. simplex’in neden olduğu perioral cilt-mukoza lezyonları, orofaringoözefajitler, H. zoster ile gelişen dissemine infeksiyonlar bu viruslarla gelişen infeksiyonlardan başlıcalarıdır. Paraziter infeksiyonlar nötropenik konakçıda seyrek olarak infeksiyon etkeni olabilirler. Bu grup içindeki en önemli mikroorganizma pneumocystis jeroveci’dir.

Kanserli hastalarda antimikrobiyal tedavi:

Nötropenik hastalarda infeksiyonun tanısında karşılaşılan en önemli güçlük, polimorfonükleer lökosit sayısındaki yetersizlik nedeniyle iltihabi yanıtın yeterince oluşamaması ve bu nedenle infeksiyona ilişkin bulgu ve belirtilerin ortaya çıkamamasıdır. Ağır nötropenik hastalarda (PNL <100/mm3) infeksiyonun tek belirtisi ateş olmaktadır. Ancak infeksiyona ait fizik bulguların çoğunlukla bulunmamasına karşın, ateşli nötropenik bir hastada tam bir fizik muayene ihmal edilmemeli ve özellikle sık infeksiyon kaynağı olan deri, orofarinks ve perianal bölge dikkatle incelenmelidir.

Febril nötropenik hastada tanımlar: Ateş: oral ölçümde; Bir kez 38.5 C veya 12 saat içinde 2 kez 38.0 C veya 24 saat içinde 3 kez 38.0 C çıkmasıdır. Nötropeni: mutlak nötrofil sayısı <500/mm3 veya mutlak nötrofil sayısı <1000/mm3 ancak hızla düşüyorsa nötropeni denir.

Ampirik antimikrobiyal tedavi: İnfeksiyona ilişkin başka bir belirti bulunmamasına karşın oral yoldan ölçülen vücut ısısı bir kez 38.3 ºC’yi aşan veya en az iki saat süreli 38.0 ºC ateşi olan nötropenik hastaların en az %60’ ında daha sonra mikrobiyolojik veya klinik olarak gösterilen infeksiyon ortaya çıkmaktadır. Ampirik antibiyotik tedavisi için değişik alternatifler mevcuttur. Bunlar arasında en yaygın kabul görenlerinden bir tanesi bir aminoglikozit antibiyotikle bir antipsödomonal sefalosporin (seftazidim veya sefoperazon) veya geniş spektrumlu penisilinin (mezlosilin veya piperasilin gibi) ya da aztreonamın kombine halde kullanılmasıdır. Empirik monoterapi olarak karbapenem türevleri de (imipenem veya meropenem) kombinasyon tedavisi kadar etkilidir.

Nötropenik ateşli hastalar yüksek riskli ve düşük riskli olmak üzere başlıca iki sınıfa ayrılabilirler.

Yüksek riskli grup: Nötrofil sayısı; 100/mm³ altında. Nötropeni süresi; 10 günden uzun. Klinik bulgular; çok ve ciddi. Primer etiyoloji; Kİ transplantasyonu, yüksek doz kemoterapi, radyoterapi, kloramfenikol, GVH hastalığı. Bu hastaların mutlaka hastaneye yatırılarak süratle intravenöz empirik antibakteriyel tedaviye başlanmalıdır.

Düşük riskli grup: Nötrofil sayısı; 100-500/mm³. Nötropeni süresi; 7-10 gün. Klinik bulgular; az. Primer etiyoloji; infeksiyon, düşük doz kemoterapi, aplastik anemi, steroid tedavisi. Düşük risk grubundaki hastaların, özellikle kendilerini takibeden hekimle iyi koopere olabilirlerse, her hangi bir sorun olduğunda kolayca hastaneye ulaşabilecek durumda iseler hastaneye yatırılmaksızın ve oral kinolon türevi antibiyotiklerle tedavi edilebilecekleri gösterilmiştir.

Ampirik antifungal tedavi: Nötropenik hastalardaki empirik tedavinin önemli bir parçasını, başlangıçtaki antibakteriyel tedaviye rağmen ateşi 5-7 günde düşmeyen ve infeksiyon odağı saptanamayan hastalara empirik olarak başlanan amfoterisin B (AmpB) oluşturur. Amfoterisin B 0.6-1 mg/kg/gün dozunda hasta nötropeniden çıkıncaya kadar verilmelidir. Nötropeni süresini kısaltmada kullanılan hematopoetik büyüme faktörleri (GM-CSF ve G-CSF), seçilmiş hasta gruplarında infeksiyonların kontrol altına alınmasını kolaylaştırabilirler. Nötropeni süresinin 10 gün veya daha uzun olması beklenen, yoğun kemoterapi alan hastalarda bu faktörler kullanılabilir.

Kanserli hastalarda infeksiyondan korunma ve proflaksi: Nötropenik hastalarda infeksiyon gelişmesini önlemek amacıyla değişik yöntemler denenmiştir. Kemik iliği nakli yapılacak hastalar dışında profilaktik antibiyotik ve diğer koruyucu önlemlerin etkinliği tartışmalıdır. Nötropenik hastaları izole ederek, maske taktırmanın, odaya giriş çıkışları sınırlayıp hastaya dokunan sağlık personelinin eldiven ve maske takması şeklinde bir uygulamanın infeksiyon gelişmesini önlemediği anlaşılmıştır. Hastanın tek veya iki kişilik bir odada izole edilmeden izlenmesi ve hasta bakımından sorumlu sağlık personelinin hastaya temastan önce ve sonra uygun biçimde ellerini yıkaması yeterli olmaktadır. Bugüne kadar infeksiyondan korumada etkin olduğu gösterilmiş tek yöntem HEPA (High-Efficiency Particulate -Air )filtreleriyle donatılmış laminar akımlı odalarda oral proflaktik antibiyotik kullanımıdır. Maliyeti oldukça yüksek olan bu tür bir uygulama çoğu kere ancak kemik iliği nakli yapılacak hastalara uygulanabilmektedir. Antibakteriyel proflaksi genellikle sadece kemik iliği transplantasyonu yapılmış hastalarda ve ilik yerleşinceye kadar geçen sürede ve kinolon türevi antibiyotiklerle uygulanmaktadır. Bu hastalarda PNL sayısı 1000/mm3’ün üzerine çıkmasından itibaren nakil sonrası 100. güne kadar geçen sürede P. jeroveci infeksiyonu proflaksisi için TMP-SMX verilmesi genellikle kabul gören bir yaklaşımdır. Nötropenik dönemde fungal infeksiyon proflaksisi tartışmalıdır. Flukonazol proflaksisi günümüzde kemik iliği transplantasyon hastaları dışında rutin olarak önerilen bir yaklaşım değildir.

Kemik iliği alıcılarında infeksiyonlar:

Kemik iliği taransplantasyonu sonrası gelişen infeksiyonlar farklı dönemlerde farklılık gösterir.

Post-transplant 1. ay: bu dönemde en önemli defektler kemoterapiye bağlı ağır nötropeni ve mukoza hasarıdır. İnfeksiyonlar diğer nedenlerle nötropenik olan hastalara benzer şekilde gram-negatif, gram-pozitif bakteriler, başta kandida olmak üzere funguslarla gelişir. Herpes simplex seropozitif olanlarda reaktivasyonlar da bu dönemde gözlenir.

Post-transplant 2-3. ay: Bu dönemde ortaya çıkan en önemli infeksiyon sitomegalovirus (CMV) pnömonisidir. Trimethoprim-sulfamethoxazole profilaksisi kullanılmayan hastalarda P. jeroveci pnömonisi ciddi sorun teşkil edebilir. İntravenöz kalıcı kateter kullanımına sekonder gram-pozitif bakteri ve kandida infeksiyonları, gram-negatif bakteremiler ve aspergillus pnömonisi bu dönemde rastlanan infeksiyonlar arasındadır.

Post-transplant 3. ay sonrası: Varicella zoster virus infeksiyonları, respiratuar virüsler ve kapsüllü bakterilere (S. pneumoniae ve H. influenzae) bağlı solunum yolu infeksiyonlarına sık rastlanır.

Solid organ alıcılarında infeksiyonlar:

Transplantasyon öncesi karşılaşılan infeksiyon etkenleri transplantasyon sırasında alıcıda “dormant” olarak bulunan mikroroganizmalardır. En önemlileri M. tuberculosis, HIV, Hepatit B ve Hepatit C virüsleri ile Strongiloides stercoralis’tir.

Transplantasyon sonrası 1. ay: Bu dönemde daha önceden hastayı infekte etmiş, ancak immünosüpresyon sonrası belirgin hale gelen infeksiyonlar (tüberküloz gibi), hastaya transplante edilen doku aracılığıyla bulaşbilecek infeksiyonlar ve cerrahi müdahale ve postoperatif bakımla ilişkili yara, intravenöz kateter, pulmoner infeksiyonlar gibi immünkompetan hastalarda da görülebilecek bakteriyel veya kandida’ya bağlı infeksiyonlar görülebilir.

Transplantasyon sonrası 1-6. ay: Bu dönemde CMV, EBV ve hepatit virüslerine bağlı infeksiyonlar sık görülür. Ayrıca P. jeroveci, aspergillus cinsi ve L. monocytogenes infeksiyonları ortaya çıkabilir.

Transplantasyondan 6 ay ve daha sonrasında ortaya çıkan infeksiyonlar: Kronik viral infeksiyonu olan hastalarda uzun süreli immünosüpresif tedaviye bağlı bu infeksiyonlar progresif hastalık tablosuna dönüşebilir. CMV’ a bağlı progresif korioretinit, hepatit B veya C’ye bağlı kronik karaciğer hastalığı veya hepatosellüler karsinom, EBV’ ne bağlı B hücre lenfoproliferatif hastalık bunlar arasında sayılabilir.

Kronik viral infeksiyonu olmayan, Allograft fonksiyonu iyi olan, Minimal immünosüpresif tedavi alan hastalar İnfeksiyon açısından normal popülasyonla aynı riski taşırlar. Kronik allograft rejeksiyonu olan, yoğun immünosüpresif tedavi alan hastalar P. jeroveci, C. neoformans, L. monocytogenes ve N. asteroides gibi opportünistik mikroroganizmaların neden olduğu infeksiyonlar açısından en yüksek riskli grubunu oluştururlar.

Yanıklı hastalarda infeksiyonlar:

Vücut yüzeyinin % 40’ından fazlasının yandığı hastalarda çoğunlukla infeksiyona bağlı olmak üzere mortalite yüksektir. Bu hastalarda yanığın genişliği ile orantılı konak savunmasında baskılanma söz konusudur ve infeksiyon gelişme riski yanığın ağırlığı ile orantılı olarak artar. Yaranın, infeksiyon gelişmesini önlemek amacıyla süratle kapatılması, nekrotik dokuların derhal uzaklaştırılması yanıklı hastaların tedavisindeki ana prensiplerdir. Bu sayede yaralanmayı takiben ortalama 5-7 gün sonra gelişen bakteriyel kolonizasyon engellenmiş olacaktır. Yanıklı hastalarda özellikle hastanede yatarken sistemik profilaktik antibiyotik uygulaması günümüzde kabul edilir bir yaklaşım değildir.

Yara ve çevre dokuların sellülit ve diğer tipte infeksiyon gelişimi açısından günlük izlemi, infeksiyonun saptanması halinde antibiyotik tedavisinin uygulanması gereksiz profilaktik antibiyotik kullanımını engelleyecektir. Ancak yaranın manipülasyonu sırasında bakteremi gelişebilmesi söz konusu olduğundan, debridmandan hemen önce ve debridman sırasında profilaktik olarak antibiyotik verilebilir. Yanık yarasının infeksiyonuna karar vermede yüzeyel kültürler, ancak hastadaki kolonizasyonu ve yanık servisindeki bakteriyel florayı göstermek açısından yararlıdır. Yaradaki infeksiyonun niteliğine karar verebilmek için dokudan biyopsi alınarak kantitatif kültür yapılması ve dokuda histolojik olarak bakteriyel veya fungal infeksiyonun varlığının araştırılması gereklidir. Yanıklı hastalar, topikal antibiyotik uygulamasının endike olduğu nadir hasta grupları arasındadır. Bu amaçla kullanılan antibiyotikler arasında % 0.5’lik gümüş nitrat ve gümüş sülfadiazin sayılabilir.

————————————————————————————————

14 – İnfeksiyon Hastalıklarında Klinik Belirti Ve Bulgular

Enfeksiyon hastalıklarının belirti ve bulguları, etkenlerin değişik olması ve hemen hemen bütün organların tutulabilmesi nedeniyle çok çeşitlidir. Ateş gibi genel bulgulara ek olarak etkenin cinsine ve enfeksiyonun lokalizasyonuna bağlı gelişen spesifik belirti ve bulgular olabilmektedir. Duyarlı bir mikroorganizma ile enfeksiyon oluştuktan sonra, hastalık şifa ile sonuçlanıncaya kadar bir dizi aşama vardır. Bu aşamalar boyunca sistemik belirtilerdeki değişiklikler tanı konulmasında önemli dayanakları oluşturmaktadır.

İnkübasyon dönemi: Hastalık etkeninin vücuda girmesinden, hastalık belirtilerinin ortaya çıkmasına kadar geçen dönemdir. Süre, mikroorganizmanın türüne, sayısına, virülansına ve kişinin direnç durumuna göre değişmektedir. İnkübasyon süresi kısa (1-7 gün), orta (7-14 gün), uzun (14-21 gün) olabilir. Hepatit A, B, C, D, E virüslerinin enfeksiyonlarında bu süre çok daha uzundur.

Prodrom dönemi: İnkübasyon dönemi bitiminden tipik klinik bulgular başlayıncaya kadar olan süredir. Hastalığın tipik belirtileri ile bu belirtiler çıkmadan önce görülen genel belirtiler çoğu kez iç içe geçer. Prodrom dönemi, genellikle birkaç gün sürer. Bu dönemde baş ağrısı, ateş, iştahsızlık, halsizlik, sırt ve bacak ağrıları, mide bulantısı, kusma görülebilir.

Klinik bulgular dönemi: Sistemlere ait belirti ve bulgular bu dönemde ortaya çıkar. Belirti ve bulguların bir kısmı pek çok hastalıkta görülen çok spesifik olmayan, bir kısmı ise tanı koyduracak kadar spesifik bulgulardır.

Klinik bulgular döneminden sonra hastalık şifa ya da ölümle sonlanabilir. Şifaya giden hastalarda, klinik belirtileri düzelme (defervesan) dönemi izler. Bu dönem hızla biter ya da günlerce sürer. Bundan sonra geçirilen enfeksiyonun şiddetine göre bir nekahat (konvelesan) dönemi vardır. Nekahat döneminin geçirilmesiyle gelişen sağlıklı durum, komplikasyonların gelişmesi ya da nükslerle yeniden bozulabilir. Klinik seyir her zaman bu klasik dönemleri göstermez. Etken mikroorganizmanın özellikleri, hastanın daha önceden bağışık olması ya da genel vücut direnci gibi bazı faktörler nedeniyle bir kısım enfeksiyonda klinik bulgular tam olarak gözlenemez. Buna abortif enfeksiyon denir. Ayrıca uygunsuz ya da erken tedavi nedeniyle belirti ve bulgular klasik biçimleriyle karşımıza çıkmayabilirler.

Ateş:

Ateş, vücut sıcaklığının normal günlük değişiminin üzerine üzerine çıkmasıdır. Ateş çoğu kez enfeksiyon hastalıkları ile ilgili bir belirtidir ama enflamatuvar, immünolojik ve neoplastik hastalıklar da ateş ile seyrederler. Hipotalamusun ön bölgesinde yer alan termoregülatuar merkez, vücudun dokulardan özellikle de kaslar ve karaciğerden kaynaklanan ısı üretimi ile çevresel ısı kaybını dengeleyerek vücut sıcaklığının 37°C’de (98.6 F) tutulmasını sağlar. Ateş sırasında denge, vücut sıcaklığının artması yönündedir.

Çevresel sıcaklık değişimlerine rağmen, vücut sıcaklığı 37°C civarında korunur. Bazı bireylerde vücut sıcaklığının 37°C’nin altında ya da üstünde olması patolojik bir nedene bağlı olmayabilir. Günün erken saatlerinde en düşük derecede olan vücut sıcaklığı akşama doğru saat 16-18 dolayında en üst dereceye yükselir. Sirkadiyan ritm olarak adlandırılan bu günlük değişim, 0.6°C dolayındadır. Enfeksiyon hastalıklarında yükselen ateşe rağmen sirkadiyan ritm korunur. Vücudun fazla ısı ürettiği ya da ısı kaybedemediği durumlarda oluşan sıcaklık artışı ‘hipertermi’ olarak tanımlanır. Hipertermide sirkadyan ritm korunmayabilir. Ateşin tersine pirojenik sitokinler direk olarak rol almazlar ve standart antipiretikler genellikle etkisizdir. Vücut sıcaklığı merkezi ön hipotalamustadır. Termoregülatuvar cevap hipotalamik bölgede bulunan preoptik alandaki lokal ısının değişmesiyle oluşur.

Beyin sapı ve spinal kord gibi daha alt yapılarla gönderdiği efferent sinyaller yolüyla bağlantı kuran preoptik alan, vücuttaki tüm termoreseptörlerden de afferent sinyaller alır. Lateral hipotalamus boyunca uzanan iki yönlü bir yol olan median ön beyin dalcığı, preoptik alanı daha alt yapılara bağlar. Derideki ısı reseptörleri dahil vücuttaki çeşitli termoreseptörlerden kalkan afferent lifler ise traktus spinotalamikus lateralis içinde beyin sapındaki retiküler formasyona ait nukleuslara uğradıktan sonra, termosensitif nöronlar tarafından preoptik alana ulaştırılır. Böylece periferik ve merkezi ısıyı karşılaştırma imkanı bulan hipotalamus, vücut ve çevre ısısına en uygun termoregülatuvar cevabı oluşturur.

Isı regülasyon merkezini etkileyerek ısı yapımını artıran maddelere pirojen maddeler denir. Pirojenler eksojen ya da endojen kaynaklı olabilir; viruslar, bakteriler, endotoksinler, enterotoksinler, antijen-antikor kompleksi, kompleman bileşenleri, lenfosit ürünleri, safra tuzları ve ilaçlar. Pirojen maddeler, ısı regülasyon merkezini etkiler sonuçta kaslarda kasılma ve vazokonstriksiyon meydana gelir. Böylece vücut ısısı artar. Ateş yükseldiği zaman hipotalamus bu kez ters olarak yüksek ısı nedeniyle uyarılır ve bu durumda ısı kaybı için vazodilatasyon ve terleme başlar. Ateşi olan hastalar, sıcak ve soğuk hissetme, baş ağrısı, miyalji, artralji, halsizlik ve bitkinlikten yakınırlar. Ateşli hastalarda solunum sayısı, nabız basıncı ve sayısı artar. Vücut sıcaklığındaki her 1°C artış için nabız 10-20 atım/dakika artış gösterir.

Ateş ölçüm yerleri: Rektal, oral, timpanik membran (TM), koltuk altı, plastik alın bantları (sıcaklığa duyarlı kristallerle, hassas değil). TM nın yaydığı infrared ısı enerjisini ölçer. Hipotalamus sıcaklığı, aort kanı ile aynıdır. Hipotalamus sıcaklığına TM ve özefagus sıcaklıkları en yakındır. Rektal sıcaklık > oral sıcaklık; 0.4C˚. Rektal sıcaklık > TM sıcaklığı; 0.8 C˚. Rektal sıcaklık > koltuk altı; 0.9 C˚.

Ateşin değişik biçimlerde seyri, belirli enfeksiyon hastalıklarının tanısında yol gösterici olabilir. Birdenbire başlayan ateş, genellikle titreme ile yükselir. Örnek olarak lober pnömonide 24 veya 48 saat içinde en üst seviyeye çıkar. Tifoda ise ateş en yüksek seviyeye bir haftada ulaşır. Hastalığın tüm belirtileri oluştuktan sonra ateş değişik biçimlerde seyredebilir.

Febris continua (düzenli ateş): Vücut sıcaklığı sürekli olarak 38.3°C’nin üzerindedir. Günlük sıcaklık farkı 0.5-l°C arasındadır. Tifonun 2. ve 3. haftasında ateş böyledir. Düzensiz ateşin çeşitli tipleri vardır.

Febris remittent: Vücut sıcaklığı sürekli olarak 38.3°C’nin üzerindedir. Ancak günlük sıcaklık farkı l°C’den fazladır.

Febris intermittent: Vücut sıcaklığı gün içinde normal değerlere iner ve tekrar 38.3°C’nin üzerine çıkar. Septik ateşte denir. Sıtma ateşi böyledir.

Febris rekurrens: Ateş birdenbire 38.3°C’nin üzerine çıkar, 3-5 gün böyle seyreder ve yine birdenbire düşer ve 3-5 gün süren ateşsiz dönemler olur. Bu durum nöbetler halinde sürer. Borrelia recurrentis ateşi böyledir

Febris ondulens: Ateş yavaş yavaş yükselir, 5- 6 günde en yüksek düzeye ulaşır. Sonra yavaş yavaş düşer. Bir süre normal seyrettikten sonra yine yavaş yavaş yükselir. Bu biçimde aylarca dalgalar çizerek sürer gider. Tipik olarak brusellozda görülür.

Sıcaklığın normale dönüşü de çeşitlidir. Yüksek giderken 12-24 saat içinde bol terleme ile 37°C’nin altına düşerse “kriz” adını alır. Daha yavaş bir biçimde 5-10 gün içinde normale dönerse de “lizis” denir. Örneğin tifo lizis ile sona erer. Lizis şeklindeki düşüş, tahmin edilebileceği gibi ilk günlerde remittandır ve bunu intermittan bir dönem izler. Böyle seyreden ateş çizelgesi amfibol adını alır. Yaşlılarda önemli enfeksiyonların varlığına rağmen ateş yükselmeyebilir. Bebeklerde ve çocuklarda ise önemsiz sayılabilecek enfeksiyonlarda bile ateşin çok yükseldiği görülebilir. Enfeksiyon hastalıklarında ateş gibi genel bir bulgunun yanında diğer sistemlerde görülen spesifik belirti ve bulgular da vardır.

Dolaşım sistemi:

Enfeksiyon hastalıklarının tanımında yardımcı belirtilerin başında nabız ve bunun ateş ile olan ilişkisi gelir. Vücut sıcaklığının yükselmesinin nedeni olan endojen ve eksojen pirojenler aynı zamanda miyokard ve sinirsel iletimi ve ilgili merkezi etkileyerek nabız sayısını da artırırlar. Genellikle 1 º C sıcaklık artışı, nabzın 10-20 atım/dakika artmasına neden olur. Enfeksiyon hastalıklarında kalp atımının niteliğinde de değişme olabilir. Örneğin nabız sonunda ufak bir vuruş alındığı için çift duyulan ve ” dikrot” denilen nabız tifoya özgüdür. Dikrot nabız dolaşım sistemini etkileyen diğer toksik hastalıklarda da bulunabilir. Ciddi seyreden enfeksiyon hastalıklarının sık görülen bulgularından birisi de hipotansiyondur. Çoğunlukla bakteriyemi sırasında saptanır. Bir enfeksiyon hastalığının seyri sırasında hipotansiyon, akut dolaşım yetmezliği, hipoperfüzyon meydana gelmiş ise buna “septik şok” denir. Şok nedeni ile ölümlerde kardiyojenik şoktan sonra ikinci sırayı alır. Prognozu genelde kötüdür.

Solunum sistemi:

Bazı enfeksiyonlar mikroorganizmaların inhalasyonu ile boğazda ve solunum sisteminde yerleşirler. Boğaz ağrısı, burun akıntısı ve öksürük bu sistemin ilk belirtileridir.

Boğaz ağrısı: Bakterinin birinci yerleşim yeri tonsillerdir. Yutkunurken hissedilen boğaz ağrısı bu yerleşmenin ilk habercisidir. Ağrı tonsillerde oluşan enflamatuvar reaksiyonun şiddetine göre değişir. Enflamasyonun çevreye yayılmasıyla tonsillofarenjit te oluşabilir.

Genellikle mukoza parlak kırmızı renktedir, şiştir ve beyazlık görülmez. Eğer tonsiller üzerinde beyaz-sarı renkli enflamatuvar noktalar görülürse “kriptik tonsillit” denir. Ayrıca tonsillerin üzerini kaplayan membran da olabilir. Membranın alttaki mukozaya yapışık olması ve kaldırılırken kanaması difterinin bir özelliğidir. Enflamasyon, östaki borusu yoluyla orta kulağa da geçerek, lokalize ve yaygın orta kulak enfeksiyonlarına neden olabilir.

Burun akıntısı: Üst solunum yolu enfeksiyon­larının ilk belirtisidir. Burun mukozası inflamasyon nedeniyle şişer. Bu nedenle nefes alıp vermede güçlükler görülür ve genellikle mukopürülan bir akıntı da vardır. Lakrimal kanal ve konjunktivalar da etkilenebilir ve hatta enflamasyon sinüslere de yayılırsa, şiddetli baş ağrılarına neden olabilir. Burun akıntısı ve bazen ek olarak gözlerin yaşarması, kızamık, kızamıkçık ve boğmaca gibi hastalıkların seyri sırasında da görülebilir.

Öksürük: Enflamatuvar olay farenksten aşağıya inince öksürük başlar. Akciğerde reaksiyon uyandıran bütün hastalıklarda öksürük vardır.Öksürüğün niteliği akciğerdeki lezyon hakkında fikir verebilir. Öksürük refleksi larenksten nervus larengeus superior, akciğer ve plevrada ise vagus uyarımı ile oluşur. Öksürük, akciğerin sekresyonlarını atmak için yararlıdır, kuru ve yaş olabilir. Kuru öksürük, bazı larenks ve bronş enflamasyonlarında ve yabancı cisimler ile irritasyon sonucunda veya plevra hastalıklarında oluşur.Öksürük, birbirinden uzun aralıklarla ayrılmış, tek tek, kısa aralıklarla seyirli ya da aralıksız üstüste olabilir. Sık sık gelen öksürük, uzun süre inspirasyon olamadan akciğerdeki hava bitinceye kadar sürer, bu arada siyanoz gelişebilir. Kanda karbondioksit düzeyinin artmasıyla solunum merkezi uyarılır ve bu nedenle öksürüğü izleyen ötücü, kuvvetli bir inspirasyonla tekrar oksijen alındıktan sonra yeniden sık ve üstüste öksürük başlar.       Bu tip öksürük boğmaca için tipiktir. Yaş öksürükle birlikte dışarı atılan balgamın görünümü, rengi, miktarı, kanlı olup olmaması gibi özellikleri ayırıcı tanı açısından önemlidir. Balgam yaymasının mikroskopik incelemesi akciğer enfeksiyonunun tanısı için en yararlı araçlardan biridir.

Solunumda değişme: Enfeksiyon sonucunda hava yollarında tıkanma olursa, solunum şekli değişir.

Sindirim sistemi:

Sindirim sistemi muayenesi, dilin incelenmesi ile başlar. Tifoda genellikle ağzın açık kalmasına ve kuruluğa bağlı olmak üzere dil ortası paslanır, çatlar ve kabuklanır ama kenarları şerit şeklinde ve kırmızı bir görünümde kalır. Kızıl hastalığında mukoza deskuamasyonu nedeniyle dil kırmızıdır ve papillaları belirgindir. Buna “çilek dili” denir. Enfeksiyonların çoğunda gastrik yakınmalar görülür. Enfeksiyona bağlı mide belirtileri hiperkinezi ve hipokinezi şeklindedir. Buna neden olan bakterilerin endo ve ekzotoksinleridir. Gastrik yakınmalar mide bulantısı ile başlar, bazen bunu kusmalar izler. Paratifo besin zehirlenmesinde ve kolerada kusma, toksinin neden olduğu gastritten dolayı süreklidir. Buna karşılık botulismusta irritasyon kısa zamanda paralizi ile sonuçlandığı için kusma durur.

Gastroenteritlerde, absorbsiyonun bozulması, peristaltizmin artması ve barsak duvarının invazyonuna bağlı olarak ishal meydana gelir. İnce barsak tutulumuna bağlı ishalde dışkı ile karışmış halde kan ve mukus bulunur, fazla suludur. Eğer ishal şiddetli ise, kolera ve ağır besin zehirlenmelerinde olduğu gibi dışkı beyaz, pirinç suyu rengini alır. Kalın barsağm dizanteriform enfeksiyonlarında görülen sulu dışkıda kan ve mukus yoğunluktadır. Basilli dizanteride mukus, ülserlerden sızan kan ile bulaşıktır. Amipli dizanteride ise parlak renkte kanlıdır, pü yok denecek kadar azdır. Çünkü bu hastalıkta kolon mukozasında yaygın enflamasyon yoktur.

Birçok enfeksiyon hastalığının seyri sırasında karaciğer fonksiyonlarında bozukluklar görülebilir. Hafif bir iştahsızlık ve tatsızlık hissinden ağır bir sarılığa kadar farklı boyutlarda semptomlar görülebilir. Sepsis sırasında da sarılık görülebilir ve kötü prognozu gösterir. Bir grup enfeksiyon hastalığının seyri sırasında da doğrudan karaciğerde hasar meydana gelir. Hasar, mikroorganizmanın hepatosit içine yerleşmesi (HAV, HBV, CMV,EBV enfeksiyonları),çeşitli bakterilere bağlı kolanjit veya kitle oluşturan lezyonlar (tüberküloz, bruselloz, sifiliz, apseler) nedeniyle oluşabilir. Hepatositlerde oluşan hasara bağlı transaminazlar, tıkanmaya bağlı olarak da alkalen fosfataz değeri yükselir.

Endokrin sîstem:

Endokrin sistem enfeksiyonlardan iki şekilde etkilenir. Etken, kabakulak enfeksiyonu komplikasyonu olarak meydana gelen tiroidit ve orşitte olduğu gibi, primer veya sekonder olarak bezlerde yerleşir ve akut enflamasyonlar oluşturur. Enfeksiyonun lokal düzeyde kalması ve hasarın yayılmaması nedeniyle hormon salgısı önemli düzeyde etkilenmez. Endokrin sistem bozukluklarına yol açan enfeksiyon hastalıkları kapiller sistemde yerleşen veya toksinlerle patoloji oluşturan mikroorganizmalara bağlıdır. Bu tip enfeksiyonlarda en çok etkilenen organ ise, adrenal bezlerdir. Adrenal bezlerin diğer bezlerle ve hipofizle yakın ilişkisi olduğundan, bu etkilenme sonucunda otonom sistem bozukluklarına bağlı olarak değişik genel belirtiler görülür. Toksik hastalıkların başlangıcında görülen neşesizlik, iştahsızlık, asteni ve adinami bu reaksiyonun belirtileri olarak değerlendirilmektedir.

Lenfatik sîstem:

Lenfadenit, lenf düğümlerinin enflamatuvar hücreler ile akut ve kronik enflamasyonudur. Enfeksiyon veya enfeksiyon dışı bir çok nedene bağlı olarak ortaya çıkabilir ve pek çok hastalığın ayırıcı tanıda düşünülmesi gerekir. Bir anatomik alanı drene eden lokalize lenf düğümleri (bölgesel lenfadenit) veya sistemik bir enfeksiyonun seyri sırasında yaygın olarak lenf düğümleri tutulabilir.

Lenfadenopatiye yol açan enfektif nedenler: Viral: enfeksiyöz mononükleoz sendromları (EBV, CMV), enfeksiyöz hepatit, herpes simpleks, HHV-6, varisella-zoster virüs, kızamıkçık, kabakulak, adenovirüs, HIV, epidemik keratokonjunktivit, aşılama. Bakteriyel: streptokoklar, stafilokoklar, kedi tırmığı hastalığı, brusella, francisella tularensis, listeria monocytogenes, yersinia pestis, haemophilus ducrei, mycobacterium türleri. Fungal: histoplazmoz, koksiodomikoz, parakoksiodomikoz. Klamidyal: lenfogranüloma venerum, trahom. Parazitik: toksoplazmoz, tripanosomiyaz, filaryaz, leischmanyoz. Riketsial: tifüs.

Hematopoetik sistem:

Hemen hemen tüm enfeksiyon hastalıklarının seyri sırasında hafif bir anemi meydana gelebilir. Anemi, kronik enfeksiyonlarda daha da belirgindir. Anemi genelde normokrom normositerdir.

Bir enfeksiyon hastalığı seyri sırasında dört nedene bağlı olarak anemi gelişir: Kanama, kırmızı kürelerin etkene bağlı yıkımı (sıtma, gazlı gangren), Dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) ile birlikte gelişen mikroanjiyopatik hemolitik ane­mi, orak hücreli anemi, herediter sferositoz gibi altta yatan başka bir hemolitik neden.

Enfeksiyon hastalıklarının seyri sırasında splenomegali görülebilir. Enfeksiyöz mononükleoz, bakteriyel endokardit, tüberküloz, sıtma, layışmanyoz, tripanozomiyaz, AİDS, viral hepatitler, konjenital sifiliz, apseler ve dissemine histoplazmoz splenomegali nedenidirler.

Deri belirtileri:

Enfeksiyon hastalıklarında deri lezyonları şu mekanizmalarla meydana gelir. Bakteri veya fun- gusların direkt vasküler invazyon ve oklüzyonu, immunkompleks oluşumuna bağlı vaskülit gelişimi, toksinlerin vasküler etkileri, septik emboli atımı, dissemine intravasküler koagülasyon ve koagülopatidir. Enfeksiyon hastalıklarının deri belirtileri, eritem, makûl, papül, vezikül, purpura,bül, püstül, ürtiker,nodül, pigmentasyon şekillerinde görülür. Enfeksiyon hastalıklarında, döküntülerin şeklinden başka, çıkış günleri de önemlidir. Döküntülerin çıkış günleri her hastalık için hemen hemen belirlidir. Örneğin döküntüler kızılda 24-36 saatte, kızamıkta 3-4 günde başlar. Kızamıkta döküntüler kulak arkasından ve saçlı deriden başlayarak boyuna, yüze, göğüse, kol ve bacaklara doğru yayılır. Kızılda boyundan başlar, yüze ve aşağı iner, genellikle ağız çevresinde döküntüsüz bir bölge kalır. Desku-amasyon ve kurutlanma, döküntülü hastalıklarda iyileşme belirtileridir

Lezyon tipi: Makül: normal deri renginin değiştiği sınırları belli, deriden kabarık veya çökük olmayan, herhangi bir boyutta olabilen döküntü. Papül: solid, deriden kabarık, en geniş çapı 0.5 cm olan lezyon. Eritem: cilde basmakla solan döküntü. Peteşi-purpura: eritrositin damar dışına çıktığı durumlarda oluşan döküntü cilde basmakla solmaz. Nodül: papüle benzer fakat dermis veya subkutan dokuda daha derin yerleşimli, papülden boyutundan çok palpe edilebilmesi ve daha derinde olmasıyla ayrılır. Plak: deride daha fazla yer işgal eden kabarıklık, sıklıkla papüllerin birleşmesi ile oluşur. Püstül: çeşitli özellikte (beyaz, sarı, yeşilimsi veya hemorajik vb.) pürülan sıvı içeren deriden kabarık lezyon. Vezikül: sınırları belirgin, deriden kabarık, sıvı içeren, en geniş çapında <0.5 cm, kökeni intraepidermal veya subepidermal olabilir. Bül: vezikül ile aynı, ancak en geniş yerinde çapı >0.5 cm.——Ciltte olan lezyonlara ekzantem, müköz membranlarda olanlara enantem denir.

Sinir sistemi:

Sinir sisteminde çeşitli düzeylerde bozukluklar olur. Başağrısı en sık görülen belirtidir. Tifo, tifüs ve menenjitte özellikle ateşin yüksek olduğu dönemlerde, bilinç değişiklikleri, sayıklamalar, anlamsız konuşmalar, ajitasyon olabilir. Enfeksiyon hastalıklarında bilinç değişikliklerinin oluşması için santral sinir sistemi tutulumu olması şart değildir. Genel olarak santral sinir sistemi ile ilgili değişikliklerin şiddeti enfeksiyonun şiddeti ile ilgilidir. Menenjitte, büyük çocuklar ve erişkinler, baş ağrısı, fotofobi, ense ve sırt ağrısı gibi santral sinir sistemiyle daha doğrudan ilişkili belirtilerden yakınabilir. Buna karşılık, konvülziyonlar çocuklarda erişkinlere göre daha sıktır. Fizik incelemede bilinç durumu değişkenlik gösterir. Çocuklarda letarji veya huzursuzluk saptanabilir. Ense sertliği çocuklarda %60-80, erişkinlerde ise %90’ın üzerinde mevcuttur. Kernig ve Brudzinski belirtileri meningeal irritasyonun göstergesidir, ama yokluğu menenjiti ekarte ettirmez.

Fokal nörolojik belirti ve bulgular artan kafa içi basıncı veya kan akımı bozukluğuna bağlı infark- tlarla açıklanabilir. Altıncı sinir paralizisi kafa içi basınç artışının bir göstergesidir. Hemiparezi ise serebral vasküler dolaşımda tıkanıklık anlamına gelir. Görme alanı defektleri oksipital loblarda kan akımının değişmesi sonucudur. Papil ödemi; venöz sinüs trombozu, beyin apsesi, BOS akımında tıkanıklık veya subdural ampiyem gibi bir komplikasyon geliştiğinin habercisidir. Tetanozda, trismus veya çene kilitlenmesi en sık görülen semptomlardır. Tonik kasılmalar sonucunda ağrılı opistotonus ve karekteristik olarak yüzde risus sardonikus olarak bilinen alaycı bir ifade geli­şir. Refleks tetanik kasılmalar ses, ışık ve dokunma gibi uyaranlarla başlayabilir.

Uzamış yorgunluk sendromu:

Uzamış yorgunluğun eşlik ettiği somatik ve nöropsikolojik semptomlarla karakterizedir. Yorgunluk, ağrı, hafıza problemleri ve düşük dereceli ateş, boğaz ağrısı, hassas lenf nodları gibi viral enfeksiyon benzeri semptomlar görülebilir. Etiyolojik olarak nöropsikiyatrik, kardiyak, endokrin, romatolojik ve çevresel nedenlerin yanında enfeksiyon ajanları da sorumlu tutulmaktadır. Epstein-Barr virüs, candida albicans, borrelia burgdorferi, enteroviruslar, cytomegalovirus, human herpesvirus-6, retroviruslar sorumlu etken olabilir.

————————————————————————————————————-

15 – Kolera

Tanım: Kolera vibriyonlarıyla oluşan, şiddetli ishal, kusma ile karakterize, epidemi ve pandemilere sebep olan GİS’ in akut bir infeksiyon hastalığıdır. Dehidratasyon, hemokonsantrasyon, hipovolemik şok ve metabolik asidoza sebep olur. Böbrek ve dolaşım yetmezliği ölüm sebebidir.

Vibrio cholera: Gram (-), hafif kıvrık, sporsuz, unipolar flajellalı, hareketli, aerop, pleomorfizm gösteren bir basildir. Alkali ortamda pH. 7.4 – 9.6 arasında ürerler. Aside son derece duyarlıdırlar. Optimal üreme sıcaklığı 37.5 °C dir. 22 – 40 °C aralığında üreyebilirler. Mc Conkey, kanlı agar, Mueller-Hinton, TSI gibi genel amaçlı besi yerlerinde ürerler. SS, EMB’ de üremez. V. cholerae 56 °C’ de 15 dk.’da inaktive olur. pH 4’ün altında, mide asidinde birkaç dakikada ölür. Kuruluğa, gün ışığına, dezenfektanlara duyarlıdır. V. cholerae O1 (O grup 1)’ in biyotipleri; V. cholerae biyotip cholerae (klasik kolera), V. cholerae biyotip El-Tor. O somatik antijenlerine göre 200’den fazla serogruba ayrılmıştır. O1 ve O139 dışındakiler epidemik koleraya sebep olmazlar.

Klasik kolera ve El-Tor’ un özelli

Klasik Kolera El-Tor
Tavuk eritrositlerini agg(-)

Kanlı by.de hemoliz (-)

V. Proskauer testi (-)

Polimiksin B’ye duyarlı

Mukerjee’nin grup IV fajına duyarlı

Tavuk eritrositlerini agg(+)

Kanlı by.de hemoliz (+)

V. Proskauer testi (+)

Polimiksin B’ye dirençli

Mukerjee’nin grup IV fajına dirençli

.

Klasik kolera ve El-Tor’ un özellikleri: Klasik kolera dış ortama duyarlı, suda ömrü kısadır. El-Tor daha dayanıklı, daha uzun ömürlüdür. Klasik kolerada semptomatik infeksiyon 1/3. El-Tor kolerasında semptomatik infeksiyon 1/40. El-Tor’a bağlı salgınların çoğu asemptomatik seyrettiğinden eradikasyonu oldukça güçtür.

Tarihçe: Kolera Hindistan’ da eski çağlardan beri (7. yy) bilinen bir hastalıktır. Ganj nehri deltası pandemilerin çoğuna kaynaklık etmiştir. 1. pandemi 1817-1823, 2. pandemi 1826-1837, 3. pandemi 1842-1862, 4. pandemi 1865-1875, 5. pandemi: 1881-1896, 6. pandemi 1899-1923, 7. pandemi 1961 (V. cholerae biyotip El-Tor), 8. pandemi 1992 (V. cholerae O139 serogrubu; Bengal suşu). İlk 7 salgın O1 grubuyla (biyotip kolera ve biyotip El-Tor). 8. salgın O139 “Bengal” suşu (O139 serogrup). Ülkemizde 1830-1917 yılları arasında 17 salgın görülmüştür. En büyük salgın 1970’ de İstanbul-Sağmalcılar’ da görülen El-Tor biyotipine bağlı su salgınıdır.

Epidemiyoloji: Hastalık insanlara kontamine su, su ürünleri, kontamine gıdalar,çiğ deniz ürünleri vasıtasıyla bulaşır. Hasta kusmuğu, gaitası, bulaşık eşyaları da sorumludur. Hastalığı geçirenlerin % 3’ü safra kesesi portörü olurlar. V. cholerae uygun olmayan ortamda (ısı, tuz, gıda) dormant hale gelirler. Dormant basiller klorlamaya dirençlidirler. Altyapının yetersiz olduğu toplumda kolay ortaya çıkarlar; suların sık sık kesilmesi, insan gaitasının gübre olarak kullanılması, tuvalet atıklarının denize akıtılması, kişisel hijyen tedbirlerinin yerleşmemesi. Gelişmiş ülkelerde sporadik vakalar şeklinde görülür. İnfeksiyon yaz ve sonbaharda artar. Mide asiditesi düşük kişilerde (aklorhidri, subtotal gastrektomi, antiasit kullanımı) ve H. pylori bulunan kişilerde duyarlılık artmaktadır.

Patogenez: Hastalık kontamine suların sindirimi ile başlar.Mide asidine dayanıklıdır ve ince barsaklarda kolonize olur. V. cholera tarafından kolera toxini (enterotoxin) salgılanır ve ciddi diyarelere neden olur. Kolera patogenezinden sorumlu enterotoksin 84000 dalton ağırlığında a. asit dizisi şeklinde bir proteindir. A (activating), B (binding) kısımları vardır. A kısmı toksijeniktir. Enterotoksin dışında patogenezde rolü olan müsinaz ve nöraminidaz gibi enzimleri vardır.

Virülans faktörleri: 1-Integronlar. 2-Toksinler; KT, HA proteaz, RTX toksini, ACE ve Zot. 3-Adherence/adhesins faktörler.

Kolera vibriyonu az miktarda alınırsa hastalık oluşmayabilir. Predispozan faktörler infeksiyonu kolaylaştırır. Bağırsağa geçen bakteri müsinaz enziminin katkısıyla mukoza bariyerini geçer. Enterotoksinin A1 kısmı sekretuvar hücrelerin içine girer. Adenilat siklaz enzimini aktive eder. c-AMP artar. Kript hücrelerinden lümene sıvı ve elektrolit kaybı olur. En fazla sıvı kaybı duodenumdan olur (sekresyon bu bölgede en fazla). Kolondan sıvı kaybı en azdır. İshal pirinç suyu görünümündedir. Na, Cl, HCO3 ve K kaybı olur.

Dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemik şok, metabolik asidoz, hipokalemi, oligüri, anüri, akut böbrek yetmezliği gelişebilir.Ölüm görülebilir. Patofizyolojik olaylar sıvı ve elektrolit kaybının derecesiyle ilgilidir. Sırasıyla şunlar gelişir; enteretoksin sekresyonu > enteretoksinin intestinal hücrelere bağlanması > klorid kanallarının aktivasyonu > elektrolit-bikarbonat salınımı > sıvı hipersekresyonu > diyare, dehidratasyon.

Klinik belirti ve bulgular: İnkübasyon süresi ortalama 2-3 gündür. İnsanı en hızlı öldüren hastalıkların başında gelir. 1 saatte hipotansiyon gelişip 2-3 saatte ölüm görülebilir. Dehidratasyon; cildin turgor ve tonusu bozulur, eller buruşur, dil ve dudaklar kuru ve siyanotiktir, karın çökük ve kayık şeklindedir, dil paslıdır. Ses kısıklığı, kas krampları gelişir. Şuur normaldir. Koltuk altı sıcaklığı normal (rektal sıcaklık 38-39 °C). Kolik şeklinde ağrı vardır, kalp sesleri hafiflemiş, bağırsak sesleri hipoaktif, pirinç suyu görünümünde şiddetli diyare, kusma (bulantı ve öğürtüsüz) görülür. Asidoza bağlı kussmaul solunumu gelişir. Kalp yetmezliği ve azotemiye bağlı Cheyne-Stokes solunumu gelişir. Oligüri, anüri, üremi, böbrek yetmezliği, metabolik asidoz, hipovolemik şok ve ölüm görülür. Klinik şekiller: Kolera diyaresi; ayakta geçirir, günde 2-3 kez ishal. Kolerin; hafif ve abortif koleradır. 2-3 günde iyileşir. Kolera sicca; ishal başlamadan ileus gelişir. Dehidratasyon, şok, akut intestinal obstrüksiyon vardır. Kolera tifoid; ateşle seyreder.

Laboratuvar bulguları: Eritrosit: 7-8 milyon, lökosit 15-20 bin, hematokrit artmış, üre, kreatinin artmış, proteinüri, hipo veya hiper potasemi.

Tanı: Klinik önemlidir. Etkenin izolasyonu, diğer mikrobiyolojik incelemeler yapılmalı.Serum antikor tayini (ELISA); antibakteriyal antikorlar, antitoksin antikorlar.

Spesifik teşhis: Kültür: TCBS; sterilizasyon gerektirmez.Alkalen peptonlu su ve Cary-Blair besi yeri (transportta) kullanılır. Gerektiğinde sulu dışkı kurutma kağıdına emdirilir. Gaita Mc Conkey ve kanlı agara ekilebilir (EMB, SS uygun değildir). Faz kontrast veya karanlık alan mikroskobunda inceleme. İmmobilizasyon testi.

Ayırıcı teşhis: ETEC’ e bağlı ishaller, çocuklarda rotavirus’ e bağlı ishaller, basilli dizanteri, paratifo, civa ve arsenik zehirlenmeleri.

Tedavi: Rehidratasyon tedavisi: Dacca solüsyonu (5:4:1 sıvısı) 1 yaş +. NaCl 5 gr, NaHCO3 4 gr, KCl 1 gr, D.S. 1000 cc. İlk 3 saat içinde 100 ml/kg verilir; 30 dkda 30 ml/kg, 2.5 saatte 70 ml/kg verilmelidir. Nabız dolgunlaşıncaya ve kan basıncı normale dönünceye kadar sıvı vermeye devam edilir. Boyun ven dolgunluğu ve akciğer sesleri takip edilmelidir. Aşırı sıvı yüklenmesine dikkat edilmelidir. Kan elektrolitleri ve kan şekeri takip edilmelidir. Küçük çocuk rehidratasyonu; ringer laktat 2 kısım, %5 glukoz 1 kısım, KCl 1.8 gr (12 mEq/L) / litre olacak şekilde. Oral rehidratasyon mayii: NaCl 3.5 gr, KCl 1.5 gr, NaHCO3 2.5 gr. Kaynamış temiz su 1000 cc ağızdan alabilecek hastalara. Antibiyotik tedavisi: Doksisiklin 300 mg tek doz verilir. Tetrasiklin 4×500 mg veya TMP-SMX 2×160/800 3 gün verilir. Siprofloksasin 2×500 mg, Ofloksasin 2x200mg 3 gün verilir.

Prognoz ve korunma: Uygun tedavi yapılmazsa hastanede bile mortalite % 50 olabilir. Temiz ve mikropsuz su temini, suların kaynatılması, klor ve iyot tabletleri dağıtımı, açıkta satılan gıdaların yenmemesi, kontamine su, deniz ürünü, sebze ve meyve tüketiminden kaçınma, pişirme. Aşı: salgını önlemede yeterli değildir.

—————————————————————————————————————

16 – Kuduz

Kuduz, vahşi etobur hayvanların primer hastalığıdır. İnsan ve diğer memelilere genellikle kuduza yakalanmış bir hayvanın ısırmasıyla salya ile bulaşan ve ölümle sonuçlanan viral nedenli akut bir ensefalit’tir. Kuduz yaklaşık olarak 4000 yıldan uzun süredir bilinen bir hastalıktır. Yunancada çılgınlık anlamına gelen Lyssa, Latincede de yine çılgınlık anlamına gelen Rabies isimleri ile de anılır. 1881 yılında Pasteur ve arkadaşları,kuduzdan ölen hayvanların beyninde hastalık etkeninin bulunduğunu deneylerle ispat etmişlerdir. 1886 yılında Pasteur ilk kez kuduz aşısını uygulamıştır. 1903 yılında Negri, kuduzdan ölen hayvanların sinir hücrelerinde tipik inklüzyon cisimciklerini tanımlamıştır. 1958 yılında kuduz tanısı için floresan antikor testi geliştirilmiştir.

Etyoloji – Virüsün Özellikleri: Kuduz etkeni olan Rabies virus, Rhabdoviridaea ailesinin Lyssa virus genüsunda yer alan tek zincirli ve negatif iplikcikli RNA içeren bir virüstür. Ortalama 75 nm çapında ve 180 nm uzunluğunda olan virüs elektron mikroskopta bir ucu yuvarlak diğer ucu düz tabanca mermisi şeklinde görülmektedir, nadiren her iki ucu da yuvarlak olabilmektedir. Virüs nükleokapsid ve zarf olmak üzere iki üniteden oluşur. Nükleokapsid helikal simetride birbirine sıkıca bağlanmış , 30-35 adet sarmaldan oluşmuş ve EM incelemesinde virüse karakteristik çapraz çizgili görünümü veren ribonükleoprotein kompleksinden oluşur. Bu proteinlerler; N (nükleoprotein), NS (non-stürüktürel) ve L (Largetranskiriptaz) proteinlerdir. Viral zarf nükleokapsidi saran, lipoprotein yapısında iki tabakadan oluşmuş bir mebrandır. Virüsün düz ucu dışında kalan bölümlerinde glikoprotein çıkıntılar olan gpG ve gpM zarfın içine gömülmüş olarak bulunur. Zarfta bulunan glikoprotein (gpG), virusun konak hücrelere bağlanmasından sorumlu temel proteindir. gpG tipe özgül antijen olup kuvvetli antijenik özelliğe sahiptir. Saflaştırılmış virus veya Rekombinant-DNA tekniği ile yapılan aşılar sadece gpG içermektedir. Lyssaviruslar dış ortam koşullarına dayanıklı olmayan viruslardır. Kuduz virüsü içinde bulunduğu infeksiyöz materyalin doğasına bağlı olarak (beyin dokusu, salya) dış ortama oldukca dayanıklıdır. Oda ısısında 1-1.5 ay, 37 oC’de 4-5 gün, 56oC’ de dakikalarca ve 4 oC’de uzun süre canlı kalır. Virüs enfekte doku içinde kalmak kaydıyla dış ortama çok dirençlidir. Soğuğa da oldukça dayanıklı olup -20 derecede aylarca ve uygun solüsyon ve steril şartlarda muhafaza edildiğinde -70 derecede yıllarca infektivitesini sürdürür. %40 formalin, %70 etanol, % 20 sabunlu su veya dezenfektanlar ile çabucak inaktive olurlar. Ayrıca kuruluğa, güneş ışınlarına ve ısıya karşı duyarlıdır. Virus soğuğa karşı oldukça dayanıklı;ısı ve dezenfektanlara karşı ise çok hassastır. Virüsün laboratuvar izolasyonu hayvan inokülasyonu ve hücre kültürleri ile kolayca gerçekleştirilebilir. Bu amaçla fare, tavşan, kobay ve hamster gibi kemiriciler veya insan diploid hücreleri, civciv embriyon hücreleri ve hamster böbrek hücre dizileri kullanılır.

Laboratuvar koşullarında 3 ayrı tip Rabies virus elde edilebilmiştir: 1)Sokak virusu (street); insan ve hayvanlarda hastalık etkeni. 2)Sabit (fixed) virus; insan aşısı. 3)Flury suşu; hayvan aşısı. Sokak virusu: kaynakları insan yada hayvan olsun bir canlıdan yeni izole edilen kuduz virüsü suşuna bu ad verilir. Bu virüs ile infekte hayvanlarda inkübasyon süresi değişkendir(1-12 hafta) ve infekte hayvanlar tipik kuduz belirtileri gösterirler. Sabit (fixed) virus: sokak virusü çeşitli canlı dokulara yada kültürlere defalarca yapılan pasaj sonunda esas özelliğini kaybederek inkübasyon dönemi kısa (4-6gün) olan ve sinir dokusu dışında üremeyen sabit bir karakter kazanır. Sabit virüs semple kuduz aşısının hazırlandığı virusdur. Flury suşu: sokak virusunun embriyonlu yumurtaya seri halinde pasajı sonucu elde edilen attenüe bir virus şeklidir. Bu suştan, hayvanlarda kullanılan canlı aşıların üretilmesinde yararlanılır.

Epidemiyoloji: Kuduz tüm dünyada yaygın bir enfeksiyondur. Avustralya kıtasının bazı adaları, Antartika kıtası, İngiltere, İrlanda, İsveç, Norveç, Flandiya, Portekiz ve Japonya gibi birkaç ada ülkesi dışında tüm dünyada enzootiktir. Kuduz virüsüne sıcak kanlı hayvanlar başta olmak üzere tüm memeliler ve insanlar duyarlıdır. Türler arasında duyarlılık bakımından farklar bulunmaktadır. Tilki, çakal, kurt en duyarlı hayvanlardır. Köpek, kedi, rakun, kokarca ve yarasa ise orta derecede duyarlıdır. Kuduz virüsü ile infekte olmuş hayvanlarda sonuç daima ölüm olmakla birlikte vampir yarasalar ayrıcalık göstermektedir. Vampir yarasa: infeksiyonu subklinik olarak geçirmekte, bu hayvanlarda sinir dokusunda virüs saptanmamakta, virüs tükrük bezlerine adapte olmaktadır. Bu yarasalar özellikle orta ve güney Amerika ve kuzeybatı Avrupa’da rezervuar olarak önemini sürdürmektedir. Ülkemizde de Ege Bölgesindeki yarasalardan kuduz virüsü izole edilmiştir. Hastalığın yayılmasında bölgelere göre değişik hayvan türleri etkili olmaktadır.

Hayvanlarda kuduz iki epidemiyolojik tipte görülür: 1.Doğal kuduz, 2.Evcil kuduz. Doğal kuduz: orman, dağ gibi insanlardan uzak bölgelerde kurt, tilki, çakal, yarasa gibi yabani hayvanlarda görülür. Bu tip kuduz özellikle Avrupa’nın ormanlık bölgelerinde bulunmaktadır. Evcil kuduz: bu tip kuduz köy, şehir gibi yerleşim yerlerinde görülür, köpek ve kedi gibi evcil hayvanlarla yayılır.——Avrupa ülkelerinde kuduz vakalarının ancak %28’i evcil hayvanlarda meydana geldiği halde, Türkiye’de kuduz olgularının tamamına yakınından evcil hayvanlar sorumludur ve bulaşma kaynağı %90 sokak köpekleridir.

Kuduz virüsü infekte hayvanların MSS dışında salya, BOS, kutanöz nöral dokular, kornea epitel hücreleri, idrar, göz yaşı, süt ve kanından izole edilmiştir. Hayvanlarda semptomlar ortaya çıkmadan önce genellikle inkübasyon döneminin sonuna doğru hayvanların salyasında virüs ortaya çıkmaktadır. Presemptomatik dönemde salya ile virüsün saçıldığı bu dönem hayvanlar arasında değişiklik göstermekle beraber bu süre köpek için 7-13 gün, kedi için 3 gün ve tikilerde 5 gün kadardır. Bu nedenle sağlıklı görünse de kedi ve köpek gibi evcil hayvanlarda uluslar arası kaide hayvanın 10 gün süre ile gözlem altında tutulmasıdır. Kuduz virüsü infekte hayvanların salgısında sürekli bulunmayıp zaman zaman salgılanmaktadır; buna intermittans denir. Kuduza yakalanan hayvanların ancak %50’sinin salyasında virüs saptanabilmiştir. Bu nedenle kuduz hayvanın salyası ile temas ancak %30-40 oranında infeksiyon ile sonuçlanmaktadır. Kuduzun hayvanın salyası ile temas dışında da,yarasaların bulunduğu mağaralarda idrar ile infekte havanın solunması yoluyla da bulaşma olasılığı vardır. Avrupa’da yarasa kuduzu giderek artmakta,ülkemiz içinde artan bir tehlike oluşturmaktadır. Kuduz virusu ile infekte yarasanın kendisi ölmediği halde, iki yıl süreyle virusu insanlara ve hayvanlara bulaştırması mümkündür. Ülkemizde sıcan,fare,tarla faresi gibi küçük kemirgenlerin hastalığın insanlara bulaşmasında önemli bir rol oynamadığı sanılmaktadır. ABD’de yapılan bir araştırmada kemirici hayvanların sedece %0.01 oranında kuduz virusu taşıdığı gösterilmiştir. Virüsün insandan insana bulaşı; kornea transplantasyonuna sekonder olarak gelişen altı olgu dışında gösterilememiştir.

Patoloji ve patogenez:

Virusun infeksiyona neden olması için bütünlüğü bozulmuş deri (ısırık, sıyrık, tırmık, vb), mukoza veya solunum yoluyla vücuda girmesi gerekir. Sağlam deriden bulaş olmaz. Organ transplantasyonu ile bulaş mümkündür.

Kuduzda infeksiyona duyarlılığı belirleyen başlıca faktörler: İnfekte eden suş; sokak suşu olmalı. Konağın genetik yapısı; kişi daha önceden immunize olmuşsa hst önlenemez ama klinik daha rahat geçer. Isırılan bölgedeki iskelet kasında asetil kolin reseptörü konsantrasyonu; yara sayısı ve derinliği önemlidir. Virüs miktarı, ısırılan yerin MSS’ne uzaklığı, intermittans önemlidir.

Virus, ısırık bölgesinde, gpG ile kas hücrelerinin stoplazmik membranındaki asetil kolin reseptörlerine yapışır ve kas hücresi içine girerek virüs replike olmaya başlar. Kas hücreleri içinde çoğalan virüs kas liflerini de infekte eder ve yeterli sayıya ulaşınca myelinsiz sensoriyal sinirler ve motor sinirlerin akson terminalleri yolu ile sinir sistemine girer. Virus periferik sinir sisteminde retrograt aksoplazmik yolla günde 50-100mm ilerleyerek medulla spinalis ve MSS’e ulaşır ve çoğalmaya başlar. Virüsün özellikle medulla spinalisin dorsal kök ganglionlarında üremesi sırasında yara yerinde ağrı ve parestezi gibi kuduza spesifik ilk semptomlar ortaya çıkabilir.

MSS’ne ulaşan virus,başlangıçta sinaptik kavşaklardan hücreden-hücreye,daha sonra da intersellüler aralıkta serbest olarak ve hızla (200-400 mm/gün) yayılır. BOS’da virüsün MSS’ye yayılmasında önemli rol oynar. Glia hücreleri dışında hemen her nöron infekte olur. Sonuçta çabuk gelişen progresif myelit ve ensefalite neden olur. En ağır infeksiyon hipokampus, beyin kökü,pons çekirdeğinin ganglionik hücreleri, ve serebellumun purkinje hücrelerinde gözlenir. Virus, MSS’de üremesini takiben periferik sinirler yolu ile özellikle parasimpatik sistem tarafından innerve edilen tükrük bezleri, deri, gözyaşı bezi, meme bezleri ve pankreas gibi organlara yayılır ve buralarda üremeye devam eder.

Patoloji: Makroskopik olarak beyinde hafif ve orta derecede ödem,konjesyon ve kanamalar dışında beligin bir bulgu yoktur. Mikroskopik olarak ise kuduz ensefalitinde diğer ensefalitlerin özgül bulguları olan perivasküler lenfositik infiltrasyon ve nekroza rastlanmaz.

Kuduz virusları infekte edip dejenerasyona uğrattıkları nöronların içinde Negri cisimcikleri adı verilen sitoplazmik inklüzyonlar yaparlar. Bunlar viral nükleokapsid proteinlerinin hücre içinde birikmesi sonucunda oluşur. Seller boyası ile pembe kırmızı boyanır,sferik veya oval şeklinde 1-7 mm çapında, ışık mikroskobuyla görülebilir. Bu cisimcikler kuluçka döneminin son günlerinde belirmeye başlarlar. Negri cisimcikleri beynin her tarafında,en çok hipokampusdaki piramidal hücrelerde, kortekste, beyin sapında, serebellumun Purkinje hücrelerinde ve arka spinal ganglionlarda görülür. Kuduz vakalarının % 20’sinde Negri cisimciği görülmese de negri cisimciğinin nöronlar içinde görülmesi infeksiyonun tanısı açısından patognomik önem taşır.

———————————————————————————————

İmmünite: Doğal kuduz infeksiyonuna karşı immün cevap hastalığı önlemede yetersizdir. Kuduz virüsü konakçıda immünsupresyona neden olmaktadır. Bu nedenle doğal infeksiyon sonucu ölçülebilir düzeyde antikor yanıtı bireylerin çok az bir kısmında oluşmaktadır. Virüsün immünsüpressif etkisinin MSS’deki interlökin-1 üretimi ile ilişkili olabilecegi düşünülmektedir. Bazı olgulardaki uzun inkübasyon periyodunun ise virüsün makrofajlar içindeki persistansına bağlı olduğu sanılmaktadır. Yanıt gelişen hastalarda paralitik forma oranla kızgın form daha sık gelişmekte ve ölüm daha kısa sürede gerçekleşmektedir.

Klinik:

Dönemler; inkübasyon dönemi, prodrom dönemi, akut nörolojik dönem, koma dönemi, ölüm.

1.İnkübasyon dönemi: Bu dönem 30-90 gün arasında değişmekle beraber 4 gün kadar kısa 19 yıl kadar uzun olabilir. Olguların %75’inde ısırığı takiben 90 gün içinde hastalık belirtileri ortaya çıkar. İnkübasyon dönemini etkileyen faktörler: yaranın ciddiyeti (derin ve çok sayıda ise inkübasyon kısa), inoküle olan virus miktarı, yaranın MSS’ye yakınlığı, ısırılan bölgenin innervasyon derecesi (el, yüz, genital bölgede inkübasyon kısa), konağın yaşı (çocuklarda kısa), konağın immün durumu.

2.Prodrom dönemi: Kuduz virısunun MSS’ye girmesiyle başlayan bu dönemde semptomlar genellikle hafif seyirli ve nonspesifiktir. Kırıklık, ateş, yorgunluk, boğaz ağrısı, baş ağrısı, öksürük gibi ÜSYE anımsatan bulgular veya iştahsızlık, karın ağrısı, bulantı, kusma ve ishal gibi GIS’ait semptomlar en sık karşılaşılan erken dönem belirtileridir. Bu sayılan belirtiler, virusun çeşitli nöron gruplarına özellikle de sensoriyal sinir hücrelerine yerleşmesi sonucunda oluşan uyarımlara bağlıdır. Yaklaşık olarak olguların % 50’sinde ısırık yerinde meydana gelen ağrı ve parestezi hastalığa spesifik ilk semptomdur. Hastaların yaklaşık % 40’ında, yara yerinde veya tüm vücutta yaygın kaşıntı olduğu gözlenir. Prodrom dönemi yakaşık 4 gün sürmekle beraber bu süre 10 güne kadar uzayabilir.

3.Akut nörolojik dönem: Bu dönem MSS tutulmuna ait nörölojik belirtilerle karakterize dönemdir ve yaklaşık 2-14 kadar gün sürer. Hastalık; kızgın kuduz (ensefalitik form, genelde insanda görülür), sessiz kuduz (paralitik form, genelde hayvanda görülür) olmak üzere iki değişik klinik şekilde ortaya çıkar. Kızgın kuduz: tutulan bölge beyindir. Hiperaktivite, ajitasyon, halüsinasyonlar, oryantasyon bozukluğu, ve davranış bozuklukları gibi nörolojik ve psişik bozukluklarla başlar. Tipik olarak sakinlik ve hiperirritabilite dönemleri birbirini takip eder. Hasta önce içe dönük sessiz ve halsiz görünümde iken,birden aşırı motor aktivite artışı ile eksitasyon ve ajitasyon nöbetleri görülür. Ateş, taşikardi, hipertansiyon ve hipersalivasyon gibi otonom sinir sistemine ait bulgular ön plana çıkar. Bu dönemde konfüzyon, hallüsinasyonlar, düşünce kusurları, yara çevresinde ve bazen bütün vücutta kas fasikülasyonları, yaygın kas spazmı (opistotonus), zaman zaman fokal veya yaygın kovülsiyonlar klinik tabloyu oluşturur. Gelip geçici ajitasyon nöbetleri sırasında hasta saldırgandır, etrafı kırıp döker, bulunduğu odadan kaçmak ister, çevresindekileri dövmeye ve ısırmaya kalkışır. Karakteristik olarak, birkaç dakika süren bu ajitasyon nöbetleri arasında hasta oldukça sakin, hatta karamsar ve umutsuzdur, korku içindedir. Bilinç sonuna kadar açıktır ve bu hastalıktan kurtulamayacağını bilir. Hastalık ilerledikçe bu sessiz dönem süresi kısalır. Ensefalit dönemini, kısa sürede beyin sapı tutulması izler. Kranial sinir tutulumu diplopi, fasiyel paralizi ve yutma güçlüğüne yol açar. Yutma güçlüğü ve salya artışı yüzünden ağız köpürür. Diafragmanın istem dışı kasılması ile farinks ve larinks kaslarının spazmına bağlı olarak meydana gelen ve önce su içmekle, daha sonra suyu görmekle ve su sesini duymakla ortaya çıkan hidrofobi (su korkusu), hastalığın en tipik belirtisidir. Ambigius çekirdeğine yakın solunumsal nöronların tutulumundan kaynaklanmaktadır. Ambigius çekirdeği etrafındaki nöronların etkilenmesi sonucu hidrofoi, aerofobi ve fotofobi görülür.

3.Akut nörolojik dönem (devam): Kızgın kuduz (devam): sık görülen bulgular arasında; aerofobi ve fotofobi bulunmaktadır. Odadaki hafif bir esinti veya hafif ışıklı bir uyaran bir ajitasyon nöbetini başlatabilir. Hastanın yüzüne hafifçe üflenmesi,larinks ve farinks kaslarının şiddetli spazmına neden olabilir. Otonom sinir sistemi bozukluğuna bağlı olarak pupiller dilate ve anizokorik, gözyaşı ve tükrük salgısı artmıştır. Aşırı terleme, hiperpne ve postüral hipotansiyon vardır. Üst motor nöron paralizisine bağlı olarak derin tendon refleksleri artmıştır olup Babinski pozitiftir. Sık olarak ses tellerinde paralizi vardır,hastanın sesi kalınlaşır ve boğuklaşır. Cinsel istek artışı ve spontan ejekülasyon görülebilir. Hastaların % 80’inden fazlası bu aşırı uyarılma döneminde komaya girerek solunum merkezinin tutulması sonucu apne ile ölür. Beyin kökü disfonksiyonu ve miyokardite bağlı olarak supraventriküler taşikardi ve bradikardiler gözlenebilir. Koma ile birlikte sıklıkla hipofiz bozuklukları gelişir. Paralitik (sessiz) kuduz: tutulan bölge medulla spinalis’tir. Paralitik kuduz da hidrofobi, aerofobi, hiperaktivite ve nöbetler görülmez. Bu hastalarda paralizi genellikle ısırılan ekstremiteden başlar ve assendan olarak ilerler. Baş ağrısı, ense sertliği gibi meninks irritasyon bulguları belirgin olmasına rağmen şuur açıktır. Hastalığın ilerlemesi ile mental durum bozulur. Hastalığın süresi kızgın kuduza oranla daha uzundur. Yoğun bakım uygulanmazsa bile hastalar bir ay kadar yaşayabilir.

4-Koma dönemi: MSS’nin disfonksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkan yaygın paraliziler sonucunda gelişen apne nöbetleri hastanın bu döneme girdiğinin göstergesidir. Genellikle semptomların başlangıcını takiben 10 gün içinde görülür. Saatler veya aylar sürer. Bu önemde fatal veya potansiyel fatal komplikasyonlar ortaya çıkar. Tedavisiz olgularda komanın başlangıcında veya kısa bir süre sonra hastalar komplikasyonlar sonucunda genellikle de solunum durması ile kaybedilir. Yoğun bakım tedavisi verilenlerde bu dönem 1-2 haftaya kadar uzayabilir.

5-Ölüm veya iyileşme dönemi: Genellikle 18 gün içinde hastalar kaybedilir. Literatürde agresif yoğun bakım ile 133 gün yaşatılan bir olgu yayınlanmıştır. Şimdiye kadar kesin kuduz tanısı alarak hastalıktan kurtulan 3 olgu bildirilmiştir. Bu olguların herbirine hastalık belirtilerinin ortaya çıkmasından önce ya postexposure yada preexposure profilaksi uygulanmıştır.

———————————————————————————-

Komplikasyonlar: Nörolojik komplikasyonlar: hiperaktivsayon, hidrofobi, aerofobi, fokal paralizi, lokalize nörolojik belirtiler, serebral ödem. Pulmoner komplikasyonlar: hiperventilasyon, hipoksemi, atelektazi, apne, pnömoni, pnomotoraks. Dolaşım sistemi komplikasyonları: kardiyak aritmi, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, arteriyal veya venöz trombüs. Endokrin komplikasyonlar: ADH sekresyon fazlalığı, diabetes insipidus. Diğer komplikasyonlar: anemi, hipovolemi-hipervolemi, hipotermi, ateş, paralitik ileus, GIS kanaması, mesane paralizisi, akut renal yetmezlik, pneumomediastinum.

Ayırıcı tanı: Hiperaktivite, hidrofobi ve aerofobi gibi spesifik bulguları olan ve kuduz hayvan tarafından ısırıldığı bilinen hastalarda tanı kolaydır. Ancak bu bulguların belirgin olmadığı durumlar tanıda zorluğa neden olur. Ayrıca kuduza yakalanmış hastalarının %22-40’ında ısırık veya temas hikayesinin tam olarak belirlenemediği de göz önünde bulundurulmalıdır. Ayırıcı tanılar; tetanoz (opistotonus), kuduz histerisi, postvaksinal ensefalomiyelit (önceden kullanılan aşı sonrasında meydana gelir), viral ensefalitler, serebrovasküler olaylar, intrakraniyal yer kaplayan oluşumlar, zehirlenmeler (sitriknin, atropin; SSS uyarıcısı), botilismus (paralitik form ile karışır), menenjit, esrar ve aşırı alkol koması, poliyomiyelit, Guillain-Barré sendromu, transvers miyelit.

Laboratuvar tanı:

Klinik belirtiler oluşmadan önce kuduz tanısının konulmasını sağlayacak herhangi bir laboratuvar testi yoktur. Virus ısırılan bölgede myozitler veya nöronlar içinde korunmakta ve santral sinir sistemine ulaşmadan bu virusa karşı vücutta antikor oluşmamaktadır.

Rutin laboratuvar bulguları: Lökosit sayısı 8.000-13.000 arasındadır. Formülde polimorfonükleer lökositler artmış olup, %6-8 oranında atipik monosit saptanır. Trombosit sayısı normaldir. Hastalığın başlangıcında hemoglobin ve hemotokrit değerleri normal olup, ileri dönemlerde düşer. BOS basıncı artmış veya normal olabilir. Olguların yaklaşık %60’ında BOS hücre sayısı hafif artmış olarak bulunur. Bunların büyük bölümü mononükleer hücrelerdir. BOS protein ve glukoz değerleri ise genellikle normaldir.

Özgül tanı yöntemleri: Histopatolojik inceleme (negri), virüs kültürü (canlı doku), viral antijen araştırılması (gpG deri biyopsisi veya korneada araştırılır), serolojik testler (Ab), moloküler yöntemler (virus RNA’sının ortaya konması).

Histopatolojik inceleme: Şüpheli insan veya hayvanın ölümünden sonra MSS hücrelerinin stoplazmasında özel boyama yöntemleriyle spesifik Negri cisimciklerinin gösterilmesi ile konur. Negri cisimciklerini araştırmak amacıyla,hipokampus,serebellum veya beyin korteksinden yapılan kesitlerden hazırlanan preperatlar, Seller ,giemsa veya Mann’ın boyama yöntemlerinden biri ile boyanır. Seller boyası ile boyanmış preparatın ışık mikroskobunun immersiyon objektifi ile ile incelenmesinde; konak hücrenin maviye boyanan sinir hücresi stoplazması içindeki ancak %75-80’inde tesbit edilebilmektedir.

Virus kültürü: Kuduz virusunün infekte dokulardan izolasyonu infeksiyonun tanısının en kesin yoludur. Tükrük, beyin dokusu, BOS, idrar, göz yaşı ve solunum sekresyonlarından kuduz virüsü izole edilebilir. Virusun insan kanı ve serumundan izolasyonu başarılamamıştır. Virusun üretilmesinde; MRC-5, bebek hamster hücreleri (BHK-21), fare nöroblastoma hücreleri, primer maymun böbrek hücre dizilerinden hazırlanan hücre kültür sistemleri kullanılmaktadır.

Viral antijen araştırılması: İnsan veya hayvan biopsi veya nekropsi dokularında FAT ile viral antijen araştırılması kuduz tanısında standart yöntemdir. Hastalık sırasında deri biyopsisi ve kornea bastırma örneklerinin FAT ile incelenmesi insan kuduzunda erken tanıda yardımcı ve duyarlı bir yöntemdir. Ensede saç birleşim çizgisi hizasından alınan ve en az 10 saç folükülü içeren tam kalınlıktaki cilt biyopsilerinde,saç foliküllerini çevreleyen sinirlerde kuduz virüs antijenleri FAT ile araştırılır. Hastalığın erken dönemlerinde %50 oranında pozitif sonuç alınabilmekle birlikte,hastalığın ileri dönemlerinde testin duyarlılığı daha da artmaktadır.

Kornea bastırma yöntemi: Az sayıda laboratuvarda yapılabilmesi, yalancı pozitif sonuç alınabilmesi, duyarlılığının biyopsiden düşük olması nedeniyle kullanım alanı kısıtlıdır.

Serolojik testler: Kuduzlu hastaların az bir kısmının serumunda 6.güne, %50’sinde 8.güne ve tamamında genellikle 15.güne kadar saptanabilir düzeyde nötralizan antikor oluşmaktadır. BOS’da ise serumdan 3-4 gün sonra nötralizan antikorlar saptanabilir düzeye ulaşmaktadır.

Moleküler biyoloji yöntemleri: Kuduzu laboratuvar tanısında viral genomun ortaya konmasına yönelik moleküler yöntemlerden yararlanılmaktadır. Kuduz şüpheli hastaların BOS, tükürük ve dokularında viral RNA PCR ile araştırılabilmektedir.

————————————————————————————-

Tedavi: Kuduz infeksiyonundan sonra herhangi bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Bu nedenle kuduz tedavisi denince bu hastalıktan korunma önlemleri akla gelmektedir. Kuduz tanısı konmuş hastaların tedavisi semptomatiktir ve komplikasyonlara yönelik olarak uygulanmaktadır. Kuduz düşünülen hasta vakit geçirmeden özel odalarda gözlem altına alınmalıdır. Dış uyaranlar en aza indirilmeli,iyi bir tıbbi bakım ve sedasyon uygulanmalıdır. Nöbet uyandırması göz önünde bulundurularak su ve sulu gıdalar verilmemeli,ilaçlar parenteral yoldan uygulanmalıdır.

Prognoz: Kuduzda, hastalık semptomları ortaya çıktıktan sonra ölüm (%100) kuraldır.

Korunma:

1.Kuduzla infekte hayvanlarla temastan kaçınılması. 2.Temastan sonra (post-exposure) profilaksi. 3.Risk altındaki kişilerin temas öncesi (pre-exposure) proflaksisi.

Kuduzla infekte hayvanlarla temastan kaçınma: Vahşi yaşamda kuduzun eradikasyonunda güçlükler olduğundan insan kuduzu ile mücadelenin esasını evcil hayvan özellikle de köpek kuduzunun kontrol altına alınması oluşturur. Sokak köpeklerinin ortadan kaldırılması ve insanların birarada bulunduğu evcil hayvanların aşılanması insan kuduzunun eradikasyonunda en etkili yoldur.

Temas sonrası (post-exposure) tedavi: Temas sonrası aktif ve pasif immünizasyon başlamadan önce temasın olup olmadığı ve tipi araştırılmalıdır. Temas ısırık teması ve ısırık dışı temas olmak üzere ikiye ayrılarak incelenmelidir. Deride dişler tarafından oluşturulan herhangi bir penetrasyon ısırık teması olarak tanımlanır. Açık bir yaranın veya mükoz membranların virusla infekte hayvan veya insan dokuları ile direkt olarak kontaminasyonu ısırık dışı temas olarak kabul edilir. Isırık dışı temaslarda kuduz gelişimi çok nadirdir. Kuduz bir hayvan tarafından ısırılma sonucu kuduz gelişme riski ortalama %30-40 iken, tırmalama yoluyla risk %0.1-1 kadardır. Kuduz hayvanı sevmek, bu hayvanın kan,idrar ve dışkısıyla temas etmek yada kuduz hayvanın etini ve sütünü pişirdikten sonra yemek ve içmek profilaksi gerektirmez. Kuduzun endemik olmadığı bir bölgede; sağlam görünümde ve gözetim altına alınabilecek hayvanlar tarafından ısırılanlara aşı ve immünglobulin uygulamaya gerek yoktur. Hayvanlar 10 gün gözetim altına alınır. Bu süre sonunda hayvan ölürse immünizasyon programı başlatılır. Isıran hayvan kaybolmuş veya kaçmışsa immünizasyon programı derhal başlanır.

Temas sonrası (post exposure) profilaxi üçe ayrılır; 1.Lokal yara tadavisi, 2.Pasif immünizasyon, 3.Aktif immünizasyon.

Temas sonrası (post-exposure) tedavi – 1.Lokal Yara Tedavisi: Kuduz şüpheli bir hayvan tarafından ısırılmayı takiben yaranın acilen sabunlu su ile temizlenmesi kuduzdan korunmada en etkili yöntemdir. Uygulamanın amacı, yaraya salya ile bulaşması olası virusun erken olarak ortadan kaldırılması ve organizmaya girmesine mani olunmasıdır. Özellikle yüzeyel yaralanmalarda etkin şekilde % 20 sabun solüsyonu ile yapılan yara temizliğinin infeksiyon gelişme riskini % 90 kadar azalttığı gösterilmiştir. Uygulama daha sonra sağlık kurumunda bezalkonium klorid,% 70 etanol veya tenture d’iode gibi virisidal bir ajanla tekrarlanmalıdır. Yara yeri derinse kullanılan yıkama solüsyonu yaraya katater veya enjektör ile basınçlı olarak verilmelidir. Yaraya dikiş atılmamalıdır. Burada işlem sırasında açılabilecek ince sinir uçlarının virusa giriş kapısını oluşturmasının engellenmesi amaçlanmaktadır. Ancak çok geniş yaralara,infeksiyon gelişme riski veya kozmetik nedenlerle dikiş gerekliyse, işlemden önce her bölgeye 0.1 ml HRIG (human rabies immune globulin) enjekte edilmesi yararlı olmaktadır. Ayrıca tetanoz profilaksisi yapılmalı ve süperinfeksiyona karşı önlem alınmalıdır (uygun AB başlanmalı). Lokal yara tedavisinde şunlar kullanılabilir: sabunlu su ile yıkama, dikiş atmama, gerekirse HRİG ile dikiş, tetanoz profilaxisi, sekonder enfeksiyona karşı uygun antibiyotik verilmeli.

Temas sonrası (post-exposure) tedavi – 2.Pasif İmmünizasyon: Isıran hayvan; kesin kuduz ise, vahşi hayvan ise, yakalanamayıp kaçmışsa, ısırılan yer baş bölgesine yakın ise, çok sayıda ısırık varsa pasif bağışıklık sağlamak için ilk 24 saat içinde immuglobulin yapılmalıdır. İmmumglobulinler: aşı uygulamasını takiben serumda koruyucu nötralizan antikor düzeyi yaklaşık olarak 7-10 gün sonra oluşmaktadır. Bu nedenle süpheli, MSS’ne yakın yaralanmalarda ilk doz aşı ile birlikte kuduz bağışık serumu kullanılması gerekmektedir. Bununla sağlanan pasif immünite hızlı, ancak kısa sürelidir, yarılanma ömrü yaklaşık 21 gündür.———-İmmum serumlar; 1.At kaynaklı (ERIG), 2.İnsan kaynaklı (HRIG). ERIG (equine antirabies ımmünglobulin); içerdiği yabancı proteinler nedeniyle % 40-50 oranında serum hastalığına benzer reaksiyona neden olabilir. At serumu yapılmadan önce hastanın seruma duyarlı olup olmadığı araştırılmalı ve serumun 1:100 dilisyonundan 0.1 ml’si intradermal duyarlılık testi yapılmalıdır. Bu allerjik etkilerinden dolayı mümkünse HRIG kullanılmalı. Mümkün olmadığı taktirde ise uygulama, yalnızca anafilaktik reaksiyona müdahale imkanı bulunan sağlık kuruluşlarında yapılmalıdır. HRIG önceden hiperimmünize edilmiş insan dönörlerin plazmasından hazırlanmaktadır. Yabancı protein içermez, dolayısıyla anafilaksi ve serum hastalığına benzer alerjik reaksiyon riski yoktur. Pahalı oluşu ve her zaman gelişmekte olan ülkelerde temininin güç olması dezavantajlarıdır. HRIG veya ERIG kuduz profilaksisinin başlangıcında,temastan hemen sonra ve bir kez verilir. HRIG 20 IU/kg, ERIG 40 IU/kg olarak uygulanır. Bu dozlar çocuklar dahil tüm yaş guruplarında aynıdır. Aktif antikor sentezini inhibe edebileceğinden önerilen dozdan fazla verilmemelidir. WHO ve CDC‘nin son önerisine göre anotomik olarak uygunsa dozun tamamı yara bölgesine uygulanmalıdır. HRİG OR ERİG tam koruyuculuk için ilk 24 saatte uygulanmalıdır.Bu mümkün olmadıysa 10 güne kadar uygulanabilir. İmmunglobulin ve aşı için mutlaka ayrı enjektörler kullanılmalı ve değişik bölgelere uygulanmalıdır.

Temas sonrası (post-exposure) tedavi – 3.Aktif immünizasyon: Üç şekilde elde edilebilirler; 1.Sinir dokusundan hazırlanan aşılar, 2.Kanatlı hayvan embriyon aşıları, 3.Hücre kültüründen hazırlanan aşılar. Sinir dokusundan hazırlanan aşılar 2 tiptedir; semple tipi aşı, meme emen fare beyin dokusu aşısı. Semple aşı: sabit virüs ile beyin içi yoldan infekte edilen tavşan ve koyun gibi hayvanların beyinlerinden hazırlanır. İmmünojenitesi düşüktür, yeterli koruyucu antikor sağlamak için multidoz kullanılma zorunluğu vardır (14 veya 21 gün). Aşının kullanımını kısıtlayan en önemli komplikasyon ise 1/200-1/1600 oranında görülen ve % 14 oranında fatal seyreden ensefalomyelopati’dir. Bu nedenle aşının ancak kesin endikasyon konulduğunda ve doku kültürü aşıları gibi etkin ve yan etkisi çok düşük olan aşıların temin edilememesi durumunda kullanılması önerilmektedir. Kanatlı hayvan embriyon aşıları: ördek veya civciv embriyonunda üretilen virüsün beta propionolakton ile inaktive edilmesiyle hazırlanan aşılardır. Myelin dokusu içermediklerinden sinir dokusundan hazırlanan aşılara göre daha az yan etki gösterirler. Ördek embriyonundan hazırlanan aşı (DEV = duck embryo vaccine), 1980 yılına kadar 20 yıl boyunca ABD ve Avrupa’da kullanılmıştır. Aşı için önerilen 14-20 günlük uygulama şemasının sonunda yeterli antikor oluşturmadığından kullanıldığı ülkelerde de kullanımına son verilmiştir. Ülkemizde de hiç kullanıma girmemiştir. Hücre kültüründen hazırlanan aşılar: 1963 yılından beri MRC-5, insan diploid hücreleri, Rhesus maymun diploid hücreleri ve hamster böbrek hücreleri gibi pek çok hücre dizisi kuduz aşısı üretiminde kullanılmaktadır. Günümüzde insan diploid hücrelerinden üretilen human diploid cell vaccine (HDCV) temel aşı olarak kabul edilmektedir. Lisans almış ve etkinlik ve güvenilirlikleri HDCV’ye eşdeğer hücre kültürlerinden üretilen aşılardan bazıları; rabies vaccine – adsorbed (RVA), purified vero rabies vaccine (PVRV), purified chick embryo cell vaccine (PCEC), fetal bovine kidney cell vaccine (FBKCV), primary hamster kidney cell vaccine (PHKV), purified duck embryo vaccine (PDEV). HDCV; ısırılmadan itibaren 0, 3, 7, 14, 28. günlerde 1 ml deltoid kas içine uygulanır. Düşük nötralizan antikor yanıtına neden olduğu için kesinlikle gluteal bölgeye yapılmamalıdır. Aşıya mümkün olduğu kadar erken başlanmalı ve aşının yapıldığı ilk gün 0. gün olarak kabul edilmelidir. Hücre kültürü aşıları çocuklarda da aynı doz ve şekilde uygulanır. Aşının etkinliği kanıtlandığı için 5 doz I.M. HDCV yapılan kimselerde antikor titresi tayini önerilmemektedir. Antikor titresi tayini diğer aşılarla (semple) yapılan immünizasyondan sonra bakılmalıdır. Daha önceden doku kültürü aşısı yapılanlarda (tam doz ve belirtilen sürede) veya diğer kuduz aşıları yapılıp ta antikor titresi saptanan kimselerde;sadece yara temizliği ve 0. ve 3. günlerde 1 ml HDCV yapılmalıdır. Eğer aşı uygun şekilde yapılmamış ise yeniden aşılanmalıdır.

Temas öncesi (pre-exposure) profilaksi: Veteriner, hayvan bakıcısı, laboratuvar çalışanları, mağaracılar, endemik bölgeye seyahat edecekler ve kuduzla ilgilenen hekimler gibi risk guruplarına temas öncesi profilaksi uygulanır. Temas öncesi profilaksi; olası post-exposure tedavi aksamalarına karşı önlem almak, kaçınılmaz temastan sonra, kuduz immunglobulin ihtiyacını ortadan kaldırmak, aşı sayısını azaltarak tedaviyi basitleştirmek amacıyla uygulanır. HDCV ile temas öncesi profilaksi 0, 7 ve 21 veya 28. günlerde 1 ml im uygulama şeklindedir. Bu şema ile 2 yıl korunma sağlanmaktadır. Yüksek risk altındakilere her 2 veya 3 yılda bir doz rapel aşı yapılarak antikor titresi korunmaya çalışılmalıdır.

—————————————————————————————————————

17 – Malaria

Anofel cinsi sivrisinekler kesin konak ve vektördür. Ülkemizde sıklıkla A.sachorovi, A.maculipennis, A.superpictus etkendir. Malaria infekte anofel cinsi sivrisineklerin ısırması ile bulaşan bir protozoon hastalığıdır. İnsanların en önemli parazitik hastalıklarından olup 107 ülkede yılda yaklaşık 1-3 milyon kişinin ölümüne neden olmaktadır. Amerika, Kanada, Rusya ve Avrupa ülkelerinde günümüzde eradike edilmesine rağmen tropikal bölgelerin çoğunda sorun devam etmektedir.

Etyoloji ve patogenez:

Plasmodium genusunun 5 türü malarial enfeksiyonların hemen hemen tamamından sorumludur. Bunlar; 1.Plasmodium falciparum, 2.Plasmodium vivax, 3.Plasmodium ovale, 4.Plasmodium malaria, 5.Plasmodium knowlesi (son zamanlarda). Hemen hemen ölümlerin tamamı plasmodium falciparum’a bağlıdır. İnfeksiyonu dişi anofelin insan kanını emmesi sırasında tükrük bezindeki sporozoitleri inoküle etmesi ile başlar. Parazitin bu motil formları hızla kan dolaşımı yolu ile karaciğere ulaşır. Karaciğer parankim hücrelerine penetre olur ve aseksüel çoğalma başlar.

İntrahepatik veya pre-eritrositik şizogoni olarak bilinen bu çoğalma dönemi sonunda tek bir sporozoitten 10.000-30.000 merezoit oluşur. Şişen karaciğer hücrelerinin çatlaması sonucu motil meozoitler kan dolaşımına karışır. Eritrositlere giren merozoitler her 48-72 saatte 6-12 kat kadar çoğalırlar. Parazit yoğunluğu kanda yaklaşık 50 /mikrolitre olunca infeksiyonun semptomatik dönemi başlar. P. vivax ve P. ovale’nin intrahepatik formlarının bir kısmı 3 hafta -1 yıl hatta daha uzun süre dormant form veya hipnozoit olarak kaldıktan sonra relapsa neden olur. Kan dolaşımına karışan merozoitler eritrositlere girer ve trofozoite dönüşür. Merozoitin eritrosite tutunması için spesifik yüzey reseptörüne ihtiyaç vardır. P. vivax’da bu resptör Duffy kan grup antijeni Fya veFyb dir. İntraeritrositik gelişimin erken döneminde oluşan küçük ‘’ring‘’ formları dört parazit türünde de birbirine benzer olup mikroskop altında ayırt edilemez. Trofozoitler büyüdükçe daha karakteristik özellikler kazanırlar. 48 saatlik intraeritrositer yaşam siklusu (P. malaria için 72 saat) sonunda parazit eritrositin tamamını kaplayacak şekilde büyür ve hemoglobinin tamamını tüketir. Bu dönemdeki parazite şizont adı verilir. Şizogonide multipl nükleer bölünme rol oynar. Eritrositlerin rüptürü ile beraber 6-30 kadar merozoit kana dökülür. Bu merozoitlerin her biri yeni bir eritrositi invaze etme potansiyeline sahiptir ve siklus bu şekilde devam eder.

Hastalık; eritrosit invazyonunun direkt etkileri, eritrositlerin aseksüel parazit tarafından destrüksiyonu, konakçının reaksiyonu sonucu oluşur. Aseksüel siklusun sonunda (P. falciparum ) veya karaciğerden salındıkdan hemen sonra (P. vivax, P. ovale, P. malaria) parazitlerin bir kısmı morfolojik olrak farklı, sıtmanın geçişinden sorumlu olan seksüel formlara (gametosit) dönüşürler. Dişi anafolin insan kanını emmesi ile aldığı bu gametositler sivrisineğin GIS’inde döllenerek Zigot’a ve daha sonra Ookist’e döner döner. Ookistlerin çatlaması ile oluşan motil sporozoitler sivrisineğin tükrük bezine gider ve insan kanına bu formlar verilir.

Epidemiyoloji: Malaria dünyada tropikal bölgelerin çoğunda yaygın olan bir enfeksiyondur. Afrika, Yeni Gine ve Haiti’de P.falciparum, Orta Amerika’da P. vivax yaygındır. Orta Amerika, Hindistan ve Doğu Asya’da her iki türün prevalansı hemen hemen eşittir. P. malaria Sahra-altı Afrika başta olmak üzere endemik bölgelerin çoğunda bulunur.Diğer türlere göre daha az yaygındır. P. ovale, Afrika dışında yaygın değildir ve izolatların %1’inden azını oluşturur. P. vivax, ülkemizde hastalığa neden olan tek plasmodium türüdür. Hastalığın endemisitesi, rasyonel olarak 2-9 yaş arasındaki çocuklardaki parazitemi veya palpabl dalak oranlarına bakılarak tanımlanır. Hipoendemik < %10, Mesoendemik %11-50, Hiperendemik %51-75, Holoendemik > %75.

Sıtmada eritrosit değişiklikleri: Sıtma paraziti eritrosite invaze olduktan sonra intasellüler proteinleri özellikle hemoglobini tüketerek progressiv plarak gelişir. Potansiyel olarak toksik hem biyolojik olarak inert hemozoine (malaria pigmenti) polimerzasyon ile detoksifiye edilir. Parazit, eritrosit membranında değişikliklere neden olur. Sonuçta eritrositler, şekil olarak daha irregüler, daha antijenik ve daha az deforme olabilir hale dönüşürler. P.falciparum’da invazyondan 12-15 saat sonra eritrosit yüzeyinde membran çıkıntıları (knobs) oluşur. Bu çıkıntılar , venül veya kapiller endotele tutunmayı sağlayan yüksek molokül ağırlıklı,antijenik olarak değişken,türe spesifik eritrosit membran proteinleri (PfEMP1) çıkarırlar. Bu olay sitoaderans olarak adlandırılır. Bu cytoadherence’i sağlayan PfEMP1’nin konakçı hücrede tutunduğu birkaç vasküler reseptör belirlenmiştir; intercellüler adhesion molecule 1 (ICAM-1) > çoğu beyinde bulunur, chondroitin sulfate B > plesantada bulunur, CD36 > diğer organların çoğunda bulunur. Sonuçta, infekte eritrositlerin yapışması ile venül ve kapillerler bloke olur. Aynı dönemde, P.falciparum-infekte eritrositler infekte olmayan diğer eritrorositlere(roset formu) ve diğer parazitli eritrositlere (agglutination) de yapışırlar. Falciparum sıtmasının patogenezindeki temel olaylar; cytoadherence, rosetting, agglutination. Vital organlarda (özellikle beyin), parazitin matür formlarını içeren eritrositlerin sekestrasyonu sonucu organlarda microcirculatory akım ve metebolizma yavaşlar. Bu sekestrasyondan dolayı falciparum sıtmasında periferik kanda yalnızca parazitin daha genç ring formları görülür. Dolayısıyla, periferik kandaki parazitemi vücuttaki gerçek parazit sayısını göstermez. P.vivax, P.ovale ve P.malaria sıtmasında (Benign malaria) sekestrasyon oluşmaz. Parazit gelişiminin tüm dönemleri periferik kan yaymasında görülür. P.vivax, P.ovale (genç) ve P.malaria (yaşlı), ya genç yada yaşlı eritrositleri tercih ettiğinden %2’nin üzerinde parazitemi nadirdir. P. falciparum, tüm yaşta eritrositleri enfekte ettiğinden parazitemi çok yüksek seviyelerde olabilir.

Sıtma’da konak yanıtı:

Konak, başlangıçta non-spesifik savunma mekanizmaları ile plasmodial enfeksiyona cevap verir. Splenik immünolojik ve filtratif klirens fonksiyonları sıtmada artmıştır ve hem infekte hemde non-infekte eritrositlerin ortadan kaldırılması hızlanmıştır. Splenik klirensden kurtulan parazitli eritrositler, şizont rüptürü sırasında parçalanırlar. Salınan materyal, makrofajların aktivasyonuna ve mononükleer hücre kaynaklı proinflamatuar sitokinlerin salınımına neden olur. Bu proinflamatuar sitokinler ise ateş ve diğer patolojik etkilerden sorumludur. Non-spesifik konak savunma mekanizmaları hastalığın ekspansiyonunu durdurur ve bunu takip eden spesifik immün cevap hastalığı kontrol eder. Parazit türleri ile yeterli temas kişiyi hastalık ve yüksek parazitemiden korur, fakat infeksiyondan korumaz. Hastalık tablosu gelişmeden oluşan bu infeksiyonun sonucu olarak holo ve hiperendemik bölgelerde yaşayan büyük çocuk ve erişkinler arasında asemptomatik parazitemi yaygındır. İmmünite hem kişiye hemde infekte eden sıtma türüne spesifiktir. Korunma için hem hücresel hemde humoral immünite gereklidir. Ancak bunun mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.

Koruma ile ilşkili olmamakla beraber immün şahıslarda serumIgM, IgG veIgA düzeylerinde poliklonal artışlar saptanmıştır. Parazitin değişik antijenlerine karşı oluşan antikorların parazitin in-vitro replikasyonunun sınırlanmasında etkili olduğu sanılmaktadır. P.falciparum sıtmasında bu antijenlerden en önemlisi bir yüzey adezini olan PfEMP1 (P.falciparum eritrosit membran protein-1)’dir. İmmün şahıslardan pasif olarak transfer edilen IgG’nin çocuklarda Paraziteminin seviyesini azaltmış olduğu gösterilmiştir. Anneden pasif olarak geçen maternal antikorların da ,yaşamın ilk birkaç ayında tam koruma sağlamasa da ciddi sıtmadan infantların korunmasına relatif olarak katkda bulunduğu saptanmıştır. Hastalığa karşı oluşan bu kompleks immünite kişi endemik alan dışında yaşıyorsa, birkaç ay veya biraz daha uzun süre sonunda giderek azalır. Sıtmaya karşı hücresel immünitenin gelişimini birkaç faktör geciktirir. Bu faktörler; direkt T hücre tanımasını engelleyen, infekte eritrositlerin yüzeyinde major histocompatibility antijenlerinin yokluğu, malaria antijen spesifik immün cevapsızlık, malarial parazitlerin büyük tür çeşitliliği, infeksiyon periyodu esnasında değişen eritrosit yüzeyindeki farklı immünodominant antijenlerin değişebilirliği. Tedavi verilmez ise parazitler kanda aylarca kalabilir. Sıtmada immün cevabın kompleks oluşu ve klinik olarak immünite ile invitro korelasyonun iyi olmayışı etkin aşı geliştirilmesini yavaşlatmaktadır.

Sıtmada bulaş yolları: 3 yolla bulaş görülebilir vektörel yol, kan transfüzyonu ve organ transplantasyonu, plesantal yol. İlaç bağımlıları arasında ortak iğne kullanımı, kan transfüzyonu, solid organ nakli ile infeksiyon kişiden kişiye bulaşabilir. Kan ve organ donörleri genellikle endemik alanlardan düşük parazitemi düzeyi olan asemptomatik şahıslardır. Stoklanmış kanda ortalama 5 gün ve ender olarak daha uzun süre sıtma paraziti canlı kalabilir. Transfüzyon ile kazanılan malaria insidansini azaltmak için göçmenler ve bu bölgeden seyahatten dönenlerden 1-3 yıl bekledikten sonra kan alınabilir. Sıtma etkenleri plesentadan geçerek de anneden bebeğe bulaşabilir.

Genetik direnç:

Kandaki bazı özellikler sıtmaya karşı doğal direncin artmasına neden olmaktadır. Bunlar; hemoglobin S, E, C, hemoglobin F, glukoz 6 Fosfat dehidrogenaz eksikliği (G6PD), talessemia, ovalositoz, duffy antijen negatifliği.

Hemoglobin S, E, C: Mutant hemoglobinlerin ciddi sıtmaya karşı koruma mekanizması multifaktöriyeldir. Örneğin, HbA/S heterozigot (sickle cell trait) kişilerde ciddi falciparum sıtmasından ölüm riski 6 kat azalmaktadır. Riskteki bu düşmenin düşük oksijen tansiyonunda parazit gelişiminin bozulmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. HbA/E heterozigotlarda parazit çoğalmasının yüksek parazit yoğunluğunda azaldığı in-vitro gösterilmiştir. HbC/C homozigotlarda P.falciparum parazitinin eritrositlerde hiç gelişmediği ve öldüğü tespit edilmiştir.

Hemoglobin F: Yaşamın ilk birkaç ayında intrauterin fetus tarafından eksprese edilen normal hemoglobindir. Bu nedenle 6 aydan daha küçük fetuslarda HbF’in sıtmaya karşı korumada rol oynadığı düşünülmektedir. HbF içeren eritrositlerin azalmış antioksidan kapasitesi sıtmadan korunmaya katkıda bulunmaktadır.

Glukoz 6 Fosfat dehidrogenaz eksikliği (G6PD): G6PD, malaria parazitlerinin gelişimi sırasında ortaya çıkan oksidan strese karşı eritrositin dayanıklılık kapasitesi için gerekli bir enzimdir. Parazitle enfekte G6PD eksik eritrositlerin erken fagositozunun sıtmaya karşı korumada rol oynadığı düşünülmektedir.

Talessemia: Talessemia, hemoglobinin Beta-globin zincirini kodlayan iki genden birinde delesyon veya alfa-globin zincirini kodlayan 4 genden bir veya daha fazlasında delesyon sonucu oluşur. Bu heterozigotlarda genellikle benign olup değişen derecelerde hipokrom mikrositer anemiye neden olur. Homozigotlarda ciddi hastalık oluşmaktadır. Talessemi ile ilişkili mutasyonlar sıtmaya karşı koruyucudur. Özellikle oksidatif stres durumları altında bu eritrositlerde parazitin gelişimi düşmektedir. İnfekte talessemik eritrositlerin hem immün hemde non-immün serumlarda antikorlara daha yüksek oranda bağlandığı bununda opsonizasyonu artırdığı kabul edilmektedir.

Ovalositoz: Band 3’deki A27-bp delesyonu ovalositoz’a neden olarak,azalmış membran deformobilitesine yol açmaktadır. Bu özellik de parazitin ovalosite invazyonunu azaltabilir.

Duffy antijen negatifliği: Duffy antijen, P. vivax invazyonu için gerekli bir eritrosit reseptörüdür. Duffy antijen negatifliğinin yaygın olduğu bölgelerde (Batı Afrika) P. vivax sıtmasının son derece düşük insidansı vardır.

Klinik:

İnkübasyon süresi: Plasmodium türüne bağlı olarak etkenin bulaşmasından sonra ortalama 10 gündür. P. malaria için bu süre 40 yıla kadar uzayabilir.

Prodrom dönemi: İlk bulgular non-spesifiktir. Hasta kendini iyi hissetmez. Ateşi takiben baş ağrısı, yorgunluk, karında rahatsızlık hissi ve kas ağrıları gibi hafif bir viral infeksiyonu andıracak belirtiler ortaya çıkar.

Klinik hastalık dönemi: Hastada belirgin baş ağrısı, karın ağrısı, artralji, miyalji ve ishal ortaya çıkarak başka tanıları akla getirebilir. Baş ağrısı çok şiddetli olsa bile menenjiti düşündürecek ense sertliği, fotofobi gibi bulgular olmaz. Pulmoner semptomlar yaygın değildir. Hastaların %20’ sinden azında öksürük, dispne şikayeti vardır. Göğüs ağrısı hastaların %5’ inden azında görülür. Bulantı ve kusma en yaygın semptomdur.

Klasik sıtma paroksizmi: Üşüme, titreme ve ateş yükselmesi şeklinde düzenli aralıklarla oluşur. 15-90 dakika üşüme-titreme, 2-6 saat ateşli dönem ve 2-4 saat terleme dönemi olmak üzere paroksizm ortalama 4-8 saat sürer. Her 48 saate bir ateşin klasik paroksizmi daha çok P. vivax ve P. ovale infeksiyonunu düşündürür. P. falciparum infeksiyonunda da 48 saatte bir bu paroksizm beklense de kural değildir. Bu sıtma türünde özellikle başlangıçta ateş irregülerdir. Her 72 saatte bir ortaya çıkan ateş paroksizmi P.malaria infeksiyonu ile ilişkili ise de bu tipik paroksizm nadirdir. Bu nedenle ateş tipi sıtma tanısını dışlama da çok yardımcı değildir.

Ateş (genellikle 38 oC üstünde) dışında, en yaygın fizik muayene bulguları splenomegalidir (1/4 veya 1/3’ ünde bulunur). Daha az yaygın bulgular; herpes labialis, hepatogeli, sarılık ve karında hassasiyettir. Döküntü ve pulmoner bulgular ise nadirdir.

————————————————————————————-

Semptomlar: Fever, classic paroxysm/cyclical fever, chills or rigors, headache, malaise, fatigue, anorexia, arthralgia, myalgia, or backache nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, dyspnea, chest pain, altered mental status, sore throat, rash.

Belirtiler: Afebrile, fever, temperature > 40°c, splenomegaly, hepatomegaly, orthostasis or hypotension, jaundice, abdominal tenderness, Gİ bleeding rare, lymphadenopathy rare.

Laboratuar: Anemi (hemoglobin <12 g/dL), trombositopeni (<150,000), WBC (normal 72%, <5000 26%, >10,000 2%), elevated band forms, elevated lactate dehydrogenase, hyperbilirubinemia, elevated liver transaminases, azotemia or proteinuria, hypoglycemia, thin blood smear positive, first thin blood smear positive, thin smear negative, thick smear positive.

Komplike olmayan P. falciparum sıtması genellikle 1-3 haftada düzelir. Mortalite %0.1’in altındadır. Enfekte eritrosit aranının %3’ün üstüne çıkması veya vital organ disfonksiyonu oluşması mortalite oranını artırır.

Ciddi falciparum sıtmasının komplikasyonları: Derin koma (hasta uyandırılamaz/serebral malarya), asidoz (pH < 7.25), ciddi normokrom normositer anemi (Hb < 5gr/dL, Hct < 15), renal yetmezlik (24 saatlik idrar çıkışı 400mL altında, kreatinin > 3mg/dL), pulmoner ödem (ARDS), hipoglisemi (kan glikoz ≤ 40 mg/dL), hipotansiyon/şok (sistolik KB ≤ 80 mmHg), kanama/DİK, konvülzyon (24 saatte 2’den fazla nöbet), hemoglobinüri, sekonder infeksiyonlar.

Sıtmanın kronik komplikasyonları:

1-Hiperaktif malarial splenomegali (HMS): Afrika ve Asya tropik bölgelerinde sıtmanın endemik olduğu alanlarda yaşayan bazı kimselerde: massiv slenomegali, hepatomegali, serum IgM ve malarial antikor titrelerinde belirgin yükseklik, hepatik sinüzoidal lenfositoz ve periferik B lenfositozisi ile karakterize anormal immünolojik cevap ortaya çıkar. Bu sendrom, CD5 + ve CD8 + T lenfositlere karşı oluşan sitotoksik IgM antikorlarının yapımı ve CD4 + / CD8 + T lenfosit oranında artış ile ilişkilidir. Bu olaylar B lenfositler tarafından IgM yapımı ve belirgin krioglobülin formasyonuna (IgM agregatları ve immün kompleksler) yol açarlar. Bu immünolojik olaylar retiküloendoteliyal hiperplazi ve klirens aktivitesini stümüle eder ve sonuçta slenomegali oluşur. Hiperaktif malarial splenomegalili hastalarda anemi ve pansitopeni bulunur. Deri ve solunum sistemi infeksiyonlarına yatkınlık vardır ve hastaların çoğunda sepsis’ten ölür. Hiperaktif malarial splenomegalili endemik alanlarda yaşayan hastalara anti-malarial kemoproflaksi verilmelidir.Sonuç genellikle iyidir. Non-endemik alanlarda antimalarial tedavi tercih edilir. Tedaviye dirençli bazı olgularda, klonal lenfoproliferasyon ortaya çıkar ve takiben lenfoproliferatif hastalık gelişir.

2-Kuartan malaryal nefropati: Kronik ve tekrarlayan P. malaria (diğer parazit türleri ile de mümkün) infeksiyonlarında nefrotik sendrom ile sonuçlanan böbrek glomerüllerinde immün kompleks depolanması oluşur. İnfekte hastaların yalnızca çok az kısmında renal hastalık geliştiğinden bu olaya katkıda bulunan faktörler belirlenememiştir. Renal doku örneklerinde immünfloresan incelemede kompleman ve immünglobulin depoları ve P. malaria antijenleri gösterilebilir. Malarial nefropatinin, anti-malarial ilaçlar veya glukokortikoid ve sitotaksik tedaviye cevabı oldukça kötüdür.

3-Burkitt lenfoması ve EBV enfeksiyonu: Malariaya bağlı immünsupresyonun lenfoma ile ilişkili virüslerle enfeksiyonu provake etmesi olasıdır. Burkitt lenfoması ile EBV arasında kuvvetli ilişki olduğu bilinmektedir. Afrika da sıtmanın endemik olduğu bölgelerde bu çocukluk çağı tümörünün prevalansı oldukça yüksektir.

Tanı:

1-Parazitin gösterilmesi: Sıtmanın tanısı giemsa ile boyanmış ince yayma ve kalın damla preparatlarının ışık mikroskobunda incelenmesi ile parazitin gösterilmesi esasına dayanır. Ayrıca Romanowsky, Wright’s, Field’s ve Leishman’s boyaları da kullanılabilir. Parazitemi seviyesi her 1000 eritrositten parazitli olanların sayısına bakılarak hesaplanır. Duyarlılık %80-90, özgüllük > %90 Avantajları; ucuz ve parazit türleri ayırt edilebilir. Dezavantajları; zamanlama ve deneyim gereksinimi vardır.

2-Fluorescent mikroskopi: Malarianın tanısı için birkaç farklı yöntem mevcuttur. Parazit nükleik asitinin akridin oranj ile boyanmasınınesas alan testlerdir. Parazitemi düşük olduğu zaman duyarlılık düşüktür. Tür seçimine izin vermez. Özel ekibe ihtiyaç olabilir. Akridine orange metodu: duyarlılık %83-98, özgüllük > %86. Avantajları; hızlı ve ucuz. Dezavantajları; ileri deneyim gerektirir. Quantitative buffy coat (QBC) testi: duyarlılık >%90, özgüllük ≥ %90. Avantajı; hızlı. Dezavantajları; pahalı ve teknik problemler oluşabilir.

3-Hızlı tanı testleri: P. falciparum HRP-2 antijeninin gösterilmesi ve parazit LDH’sının gösterilmesi olmak üzere 2 çeşit test yapılabilir. P. falciparum HRP-2 antijeninin gösterilmesi: duyarlılık %84-100, özgüllük %81-100. RF’e bağlı yalancı pozitiflikler olması dezavantajdır. Yalancı negatiflik yalnızca matür gametositler oluştuğu zaman ortaya çıkar. İnfeksiyondan sonra 2 hafta boyunca antijenemi devam edebildiginden kür testi olarak kullanılmamalıdır. Parazit LDH’sının gösterilmesi: P. falciparum için oldukca spesifiktir. Diger parazit türlerinde, parazitemi düşük olduğunda sonuçlar yanıltıcı olabilir. Sadace canlı parazit varsa saptanabilir. Duyarlılık %93-95, özgüllük %99-100.

4-Moloküler tanı: Parazit DNA’sının PCR ile gösterilmesi esasına dayanır. Duyarlılık %90-100, özgüllük %100’e yakın. Özel ekip gerektirir ve pahalıdır. Düşük parazitemi düzeylerinde bile başarılı sonuçlar alınabilir. Rutin kullanımda önerilmez.

Tedavi:

Malarianın endemik olduğu bölgelerden dönen veya o bölgede yaşayan bir kişide ateş ortaya çıktığı zaman kalın damla, ince kan yayması hazırlanarak incelenmelidir. İlk yayma negatif ise 2 gün boyunca her 12-24 saatte bir tekrarlanmalıdır. Alternatif olarak hızlı şekilde kard veya stik ile hızlı antijen aranmalıdır. Oral ilaç alamayan veya cidi malaria’ lı hastalarda tedavi parenteral başlanmalıdır.

Komplikasyonsuz sıtma tedavisi: Klorakin duyarlı P. vivax, P. ovale, P. malaria ve P. falciparum sıtmasında tedavide chloroquine ve amodiaquine kullanılabilir. Chloroquine: 10mg/kg klorakin (base) ile başlanır. Takiben 12, 24 ve 36. satlerde 5mg/kg klorakin ( base) veya ilk 10mg/kg klorakin (base) takiben 24. saatte 10mg/kg ve 48. saatte 5mg/kg klorakin (base) ile tedavi tamamlanır. Veya >>> Amodiaquine: 10-12mg/kg amodiaquine (base) günde dört kez 3 gün boyunca verilir.

P.vivax ve P.ovale sıtmasının radikal tedavisi: Chloroquine veya amodiaquine tedavisine relapsları engellemek için 14 gün süre ile primaquine (base) 0.25mg/kg günde 4 kez ilave edilir.

Chloroquine dirençli P. falciparum sıtmasında tedavi:

1-Artesunate (4mg/kg günde 4 kez 3gün) + sulfadoxine (25mg/kg) / pyrimethamine (1.25mg/kg, tek doz).

2-Artesunate (4mg/kg günde 4 kez 3gün) + amodiaquine (base, 10mg/kg günde 4 kez 3gün).

3-Artesunate (2mg/kg günde 4 kez 7gün) veya quinine (tuz, 10mg/kg günde 3 kez 7 gün) + Şunlardan bir tanesi verilir; tetracycline (4mg/kg günde 4 kez 7gün), doxycycline (3mg/kg günde 4 kez 7gün), clindamycine (10mg/kg günde 2 kez 7gün).

4-Atovaquone-proguanil (20/8 mg/kg günde 4 kez 3gün).

———————————————————————————————————-

Multidrug-resistant P.falciparum sıtmasında tedavi: Artemether-Lumefantrine (1.5/9 mg/kg günde 2 kez 3gün) veya artesunate (4mg/kg günde 4 kez 3gün) + mefloquine (25mg/kg base tek doz veya 8mg/kg günde 4 kez 3gün) verilir.

Oral alamayan ciddi P. falciparum sıtmalı hastalarda, yeterli oral alım başlayıncaya kadar artesunate, artemether, quinine dihydrochloride veya quinidine parenteral uygulanır.

Kemoproflaksi: Kemoproflaksi için seçilecek ilaç bölgedeki yaygın plasmodium türü ve ilaç duyarlılığı dikkate alınarak seçilmelidir. Endemik bölgeye seyahat edecek kişilere seyahate çıkmadan 2 gün ila 1-2 hafta önce anti-malarial ilaç başlanmalıdır. Bölgeye ulaştığında kandaki ilaç konsantrasyonunun tedavi edici dozda olabilmesi ve ortaya çıkabilecek yan etkilerin gözlenmesi açısından gereklidir.

Sıtma proflaksisinde kullanılan ilaçlar:

İlaç Kullanım Erişkin Dozu Öneriler
Atovaquone-proguanil (250/100mg tab.) Chloroquine ve Mefloquine direçli P. falciparum proflaksisi Günde 1 kez Seyahatten 1-2gün önce başla, seyahat boyunca  ve döndükten 1 hafta sonrasına kadar devam et
Chloroquine phosphate (300 mg base tab.) Chloroquine duyarlı  P.falciparum proflaksisi Haftada 1 kez 1-2 hafta önce başla, seyahat boyunca ve döndükten 4 hafta sonraya kadar devam et.
Hydrocholoroquine sulfate (310 mg base tab.) Chloroquine duyarlı  P.falciparum proflaksisi için  alternatif Haftada 1 kez 1-2 hafta önce başla, seyahat boyunca ve döndükten 4 hafta sonra
Doxycycline (100mg) Chloroquine veya Mefloquine direçli P.falciparum proflaksisi Günde 1 kez Seyahatten 1-2gün önce başla, seyahat boyunca ve döndükten 4 hafta sonrasına kadar devam et
Mefloquine (228mg base) Chloroquine direçli  P.falciparum proflaksisi Haftada 1 kez Seyahatten 1-2gün önce başla, seyahat boyunca ve döndükten 4 hafta sonrasına kadar devam et
Primaquine (300mg base) Dirençli P.falciparum proflaksisi veya P.vivax ve P.ovale’de relapsları engellemek için Günde 1 kez veya P.vivax ve P.ovale’de relapsları engellemek için döndükten sonra 14 gün Seyahatten 1-2gün önce başla,d seyahat boyunca  ve döndükten 1 hafta sonrasına kadar devam et .

.

Aşı: Sporozoitlerin hepatositleri infekte etme aşamasına etkili olacak sporozoitlerin yüzey proteinlerinin antijen olarak kullananıldığı aşı çalışmaları mevcuttur. Circumsporozoite proteinin aşı şeklinde insana verilmesinin bu bulaşı önleyebileceğine dair bulgular elde edilmiştir. Etkenin hayat siklusunda farklı dönemlerde ortaya çıkan antijenlerden birine karşı oluşan antikorlar diğerine karşı koruma sağlamayacağından etkin bir aşı için, aşı sporozoit, merozoit ve gametosit antijenleri içermelidir. Henüz uygulanabilir bir aşı yoktur.

Reklamlar

Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Google+ fotoğrafı

Google+ hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s