Notlar 7

61-Reseptör Kavramı

Bazı ilaçlar, hedef hücrelerde hormonları, nöromediyatörleri ve diğer endojen etkin maddeleri tanıyan özel yerleri selektif olarak etkileyerek belirli etkiler oluştururlar. Reseptör; hücrelerin belirli yerlerinde (membran, sitozol, çekirdek) bulunan ilaç veya endojen maddelerle bağlanabilen ve etkiyi başlatabilen moleküllerdir. İlaç – reseptör etkileşmesi anahtar – kilit ilişkisine benzer. Belirli bir kimyasal yapıya sahip olan ilaçlar ancak aynı tür reseptörlerle etkileşebilirler.

Reseptörlerin İki Önemli İşlevi Vardır: Etkin ilaç ve diğer madde moleküllerini tanımaları ve bu maddelerle reseptörün geçici olarak kombine olmasından doğan kimyasal sinyali biyolojik nitelikte bir iş yapan, kendilerine özgü efektör makromoleküllere (enzimler ve iyon kanalları gibi) biyolojik sinyal şeklinde aktarmalarıdır. O halde reseptörler hücre içine giremeyen sinyallerden hücreyi haberdar etmekle yükümlüdür. Bu da sinyalin hücre içinde yayılmasını sağlayacak başka kimyasal habercilerin ortaya çıkmasıyla mümkündür. Birçok reseptör uyarıldıklarında bu ‘ikinci haberciler’ i ortaya çıkaracak mekanizmaları tetikleyerek hücre dışı sinyali hücre içi sinyale dönüştürürler. Sinyalin bu şekilde bariyerin bir tarafından alınıp öbür tarafına iletilmesi olgusuna ‘sinyal transdüksiyonu’ denir.

Reseptörlere spesifik olarak bağlanarak etki oluşturan ilaç veya endojen maddelere agonist, reseptöre yakın noktalarla temas halinde bulunan ve agonistin reseptöre bağlanmasını engelleyen maddelere de antagonist adı verilir. Bazı reseptörlerin yapıları yeteri kadar aydınlatılabilmiştir; nikotinik tipteki ACh – reseptörleri (nöromüsküler kavşakta bulunanlar) ve adrenerjik reseptörler.

Nikotinik Reseptörler: 5 alt-birimden (α [2 adet], β, γ,δ) oluşmuşlardır. Bu birimler membranda bir iyon kanalı (Na+ kanalı) oluştururlar. Reseptörün aktivasyonu hücre içerisine Na – iyonu girişini artırır. Molekül ağırlığı; 250 kD (1D = 1.65 x 10-24 gram).

Adrenerjik Reseptörler: Hücre membranı içinde yerleşmişlerdir. 7 Transmembranal segmentli reseptörlerdir. Segmentleri birbirine bağlayan kangal bölgeleri amino (NH2) ucu dışarıda karboksil (COOH) ucu sitoplazma içinde kalacak şekilde hücre membranının bir yüzünden diğerine yedi kez gider gelir. Müskarinik tipteki ACh reseptörleri ve dopaminerjik (DA) reseptörler de aynı yapıdadırlar.

İlaç – Reseptör Etkileşmesini Açıklayan Teoriler:

İlaç moleküllerinin reseptör noktayı etkilemesi ile oluştuğu gözlenen etkinin türü ve şiddeti arasındaki ilişkiyi açıklayan çeşitli teoriler vardır. Bu teorilerin dayandığı deneysel bulgular genellikle in vitro deneylerden (izole organlardan) elde edilmiştir.

1-Reseptör İşgal Teorisi:

Reseptör işgal ve afinite esasına dayanır. Elde edilen cevap reseptör işgal oranı ile doğru orantılıdır. Reseptörlerin tümünün işgal edilmesi durumunda maksimum etki, % 50’sinin işgal edilmesi durumunda da maksimum cevabın %50’sinin elde edileceği savunulmaktadır.

İlaç Afinitesi (ilacın reseptöre bağlanma yeteneği): Düşük konsantrasyonlarda daha çok reseptör işgal eden, dolayısıyla güçlü etki oluşturan ilaçların afinitelerinin yüksek olduğu kabul edilir. Maksimum etkiye daha düşük konsantrasyonda ulaşan reseptörün afinitesi daha yüksektir.

En güçlü agonistin intrinsik etkinlik derecesi (α değeri) 1 olarak kabul edilir. Dualistler ve antagonistler buna göre değerlendirilir. Dualistlere aynı zamanda parsiyel agonist adı da verilir. Tek başlarına zayıf agonistik etki güçlü bir agonistten sonra da antagonistik etki gösterirler.

Nalorfin bir parsiyel opioid agonisttir. Tek başına zayıf agonistik etki (solunum depresyonu , v.b.) gösterir. Morfin gibi tam opioid agonist bir ilaçtan sonra verildiğinde, bu ilaca bağlı etkileri örneğin solunum depresyonu ve benzeri etkileri antagonize eder. Bu özelliği ile de opioid antagonist olarak isimlendirilir. Opioidler hariç olmak üzere, diğer SSS depresanları (alkol, barbitüratlar, genel anestezikler, v.b.) ile oluşan etkileri (örneğin, solunum depresyonu) antagonize etmez, bilakis artırabilir. Buna karşın nalokson, tam bir opioid antagonisttir. Agonistik etki göstermez. Akut morfin zehirlenmelerinde kullanılır. Normal dozlarda tek başına belirgin bir farmakolojik etki göstermez.

2-Biyolojik Stimulus Teorisi:

Efikasite (ilacın reseptörü aktive etme yeteneği) ve yedek reseptör kavramlarını öne çıkarmaktadır. Reseptör işgal teorilerinde, bir dokuda maksimum cevap elde edilebilmesi için reseptörlerin tümünün işgal edilmesi gerektiği savunulmaktadır. Bu teoride ise, ilaçların efikasitesinin önemli olduğu, maksimum cevap için tüm reseptörlerin işgal edilmesinin gerekmediği, yani, işgal edilmeyen yedek reseptörlerin de bulunduğu savunulmaktadır.

Belirli bir izole organda var olan belirli bir reseptör türü, o reseptöre özgü olan ve radyoizotopla işaretlenmiş bulunan bir ilaçla (radyoligandla) işaretlenir; ilacın hangi konsantrasyonunda reseptörlerin tümünün ilaç molekülleri tarafından kapatıldığı, ayrıca dokudaki reseptör konsantrasyonu (reseptör dansitesi) ve ilaç – reseptör kompleksinin disosiasyon sabitesi (KD) saptanabilir. KD, dokudaki reseptörlerin %50’sini işgal etmek için gereken (yarı – maksimal işgal yapan) ilaç konsantrasyonuna eşittir. Eğer agonist bir ilaç, reseptörlerin %20’sini işgal ederek maksimum etkisini oluşturuyorsa, reseptörlerin %80’i yedek reseptörlerdir.

Sıçan sol ventrikül kasında izoprenalin (beta-agonist) ile yapılan bir çalışmada; kasılma gücünü %50 artıran konsantrasyon 2 mM, reseptörlerin %50’sinin işgali için gereken konsantrasyon da 40 mM ise oran = 1/20 (5/100) olacaktır. EC50 ile reseptörlerin yaklaşık %5’i işgal edilmektedir. Sonuç; bu dokuda, % 50 cevap düzeyinde reseptörlerin %95’i (oldukça önemli bir bölümü) yedek reseptör durumundadır.

3-Modifiye Biyolojik Stimulus Teorisi:

Efikasiteye ilaveten etkinin derecesini belirleyen diğer faktörleri de göz önüne almaktadır; RESEPTÖR SAYISI (reseptör dansitesi), yedek reseptör sayısı, kenetlenme olayının (reseptör – G protein – efektör makromolekül etkileşmesi = sinyal transdükleme) verimliliği.

4-Mobil Reseptör Hipotezi:

Membranda bulunan reseptörlerin, membranın akışkan lipid tabakasında mobil halde bulundukları ve rastgele hareketleri sırasında diğer alt birimlerle (örneğin, G – protein) kısa süreli olarak kenetlendikleri ve post – reseptör olayların bu şekilde başladığı bilinmektedir. G – Protein plazma membranının iç yüzünde yer alır. Üç alt üniteden (α, β, γ) oluşan bu protein α ünitesine göre farklı tiplere ayrılır; Gs, Gi (1, 2, 3), Go, Gq v.b.

Oluşum şu şekilde görülür; agonist > reseptör > G proteini > efektör makromolekül > ikinci ulak (cAMP, IP3, DAG, Ca).

Etkinin başlatılması için ilacın reseptörle kombine olması gereklidir, fakat yeterli değildir; aynı zamanda düzenleyici proteinin (G proteini) GTP ile kombine olması ve sonra reseptörle kenetlenerek aktive edilmesi gerekir. Bu üç koşul yerine geldikten sonra, aktive edilmiş düzenleyici protein reseptörden ayrılır ve enzim ile kenetlenerek onu aktive eder. GTPaz tarafından GTP’nin hidroliz edilmesi ile düzenleyici alt birim enzimden ayrılır ve enzim aktivasyonu sona erer. Agonistler ve agonistlere yapıca benzeyen endojen maddelerin reseptörleri aktive etmesi ile başlayan, hücre dışı sinyalin hücre içine iletilmesi ile sonuçlanan bu ve benzeri olaylara sinyal transdüksiyonu adı verilir.

Reseptör Tipleri:

Reseptörler farklı özellikleri (hücrelerde bulundukları yerler, konformasyonları, aktive edildikleri ligand, v.b. ) bakımından sınıflandırıldıkları gibi, sinyal transdüksiyonu özelliklerine göre de sınıflandırılırlar; 1-G proteinine kenetli reseptörler, 2-iyon kanalı oluşturan reseptörler, 3-katalitik reseptörler, 4-protein sentezi düzenleyici reseptörler.

1-G Proteinine Kenetli Reseptörler:

Guanin nükleotidleri (GDP, GTP) bağladıkları için bu isim verilmiştir. 7 Transmembranal segmentli reseptörlerdir. Daha önce de belirtildiği gibi, uygun agonist maddelerin reseptörü aktive etmesi sonucu reseptör + G proteini kompleksi oluşur. G- proteini türüne göre, efektör makromoleküller aktive veya inhibe edilirler.

61-reseptor-kavrami-1

c – AMP: Bilinen ilk ve en önemli ikinci ulaktır. Aktivitesi Gs ve Gi proteinleri tarafından kontrol edilen ve adenilil siklaz denen bir enzim tarafından sentez edilir. sAMP, hücre içinde kendisine özgü bir protein kinazı (PKA) aktive ederek bazı spesifik proteinlerin fosforilasyonuna yol açar. Bazı zincirleme reaksiyonlarla sinyal ilerlemeye devam eder ve sonuçta bir hücresel yanıt ortaya çıkar. Bunun dışında sAMP’nin bazı iyon kanallarını (bazı Ca++ ve K+ kanalları) ve DNA’yı etkilediği bilinmektedir. sAMP de diğer bütün sinyal aktarım elemanları gibi sinyal ortadan kalktığında hücre içinden uzaklaştırılmalıdır. Bu işi sAMP’ye özgü yıkıcı enzimler (fosfodiesterazlar) yapar. Kafein, teofilin, papaverin gibi maddeler bu enzimi inhibe ederek sAMP ‘nin hücre içindeki birikimini artırırlar. Sonuç olarak; intraselüler cAMP düzeyinin yükselmesi ölçülebilir farmakolojik cevapların ortaya çıkmasına neden olur. Bu cevaplar şunlardır; vazodilatasyon, kalpte hızlanma, bronkodilatasyon, uterus gevşemesi, lipoliz.

IP3 ve DAG: Bunların kaynağı fosfolipid hücre membranında bulunan fosfatidil inozitollerdir. FLC enzimi ile bu fosfolipidler, IP3 ve DAG’ye ayrılırlar. IP3 buradan ER membranına kadar ulaşır ve buradaki Ca++ kanallarını aktive eder ve Ca++ sitozole geçer. DAG ise PKC ‘yi aktive ederek aynı resptörden gelen sinyalin bir başka yönde de ilerlemesini sağlar. FLC ’nin aktivitesi Gq olarak adlandırılan G proteinleriyle düzenlenir.

2-İyon Kanalı Oluşturan Reseptörler:

İki tiptir; A) Nikotinik tipteki ACh – reseptörleri (daha önce anlatıldı) ve B) GABA A – reseptörleri.

Nikotinik Reseptörler: nöromüsküler kavşakta kas taban plağında, otonom gangliyonlarda (sempatik ve parasempatik gangliyonlar), SSS’de postsinaptik membranda bulunurlar.

GABA A Reseptörler: Ortasında Cl kanalı bulunan pentamerik bir yapıya sahiptir. Reseptörde; GABA (γ-aminobutirik asid)’ya ilaveten birçok ligandın da bağlanma yeri vardır. GABA, SSS’ de yaygın olarak bulunur. inhibitör nöromediyatörlarin en önemlisidir. Bu ligandların etki oluşturabilmeleri için ortamda GABA bulunması gerekir. GABA, Cl kanalının açılmasına ve dolayısıyla Cl kondüktansının artmasına neden olur. GABA; neticede nöronun depolarizan uyarılara cevabını azaltır, inhibisyon oluşturur. GABA A – tipi reseptörleri etkileyen ilaçların önemli bir örneği BENZODİAZEPİN grubu ilaçlardır.

GABA B Reseptörler: GABA A ve GABA C reseptörler iyonotropik reseptörler olduğu halde, GABA B reseptörler, G proteinine kenetli reseptörler familyasındandır. Nöronda postsinaptik membranda K+ – kanallarının açılmasını, ve ayrıca presinaptik uçta da Ca++ – kanallarının kapanmasını sağlarlar. Bu ikili etki ile nöronal inhibisyon yaparlar.

3-Katalitik Reseptörler:

En tipik örnek insülin reseptörüdür. α, ve β altbirimlerden oluşan tetramerik yapılı bir makromoleküldür. İnsülin α altbirimlere bağlanır, β altbirim, reseptörün insülin ile aktive edilmesinden sonra, otofosforilasyona uğrar ve ayrıca tirozin kinaz etkinliği de gösterir.

61-reseptor-kavrami-2

İnsülin, GLUT- 4 molekülünün membrana taşınmasına ilaveten, bu molekülün yapımını da artırır. GLUT- 4 iskelet kası, kalp ve lipositlerde (glukoz girişinin insüline bağımlı olduğu dokular) bulunur. Diğer 4 tür transporter molekülünün insüline duyarlığı düşüktür.

4-Protein Sentezi Düzenleyici Reseptörler:

Steroid hormonlar (tiroid hormonu reseptörleri bu gruba dahildirler); Kortizol, Aldosteron, Estrojen, Projesteron, Testosteron, D vitamini. Steroid hormonlara ait reseptörlerin hedef hücrelerde nükleusta bulundukları, gösterilmiştir. Buna karşın, D vitamini ve tiroid hormon reseptörlerinin, kısmen sitoplazmada da yer aldıkları saptanmıştır. Hedef hücrelerde bu reseptörlerin kendilerine ait hormonlarla aktive edilmesi neticesinde protein sentezi artar.

Protein sentezi kısaca, şöyle gösterilebilir:

A) Hormonun sitoplazmaya girişi.

B) Hormonun nükleusa girişi.

C) Hormon – reseptör kompleksinin oluşumu ve reseptörün DNA cevap elemanı kısmının DNA’da ilgili gene bağlanması.

D) Transkripsiyon (genin mRNA kopyasının yapılması).

E) Translasyon (mRNA denetiminde ribozomda yeni protein sentezi) ve biyolojik cevabın oluşması.


62-Santral Sinir Sistemi Farmakolojisi

Nöroregülatörler: Nörotransmiter (NT): bir nörondan sinaptik aralığa salıverilen ve diğer nörona mesajı aktaran kimyasal maddeler. Nöromodülatör: presinaptik veya postsinaptik membranın eksitabilitesini etkileyerek cevap verme olasılığını değiştirirler. Nörohormon: SSS ile endokrin hücreler veya bazı efektör hücreler arasındaki iletişimi sağlar.

SSS İlaçları Sinapslarda: NT sentez, depolanma veya reuptake mekanizmalarını etkiler. NT salıverilmesinin artırır. NT salıverilmesini etkileyen reseptörlerin aktivasyonu veya bloke edilmesini sağlar. Postsinaptik NT reseptörlerinin aktivasyon veya inhibisyonunu sağlar. NT’i inaktive eden enzimin inhibisyonunu sağlar. Postsinaptik reseptörlerin afinitesinin veya sayısının değiştirilmesini sağlar. Eksitasyon veya inhibisyondan sorumlu iyon kanallarının bloke veya aktive edilmesini sağlar.

SSS’deki Nöromediyatörler: 1-Amin yapılı; dopamin, noradrenalin, adrenalin, serotonin, asetilkolin, histamin. 2-Aminoasid yapılı; GABA, glisin, glutamat, aspartat. 3-Peptid yapılı; P maddesi, opioid peptidler, somatostatin, kolesistokinin, nörotensin, vazoaktif intestinal peptid, CGRP, nöropeptid Y, CRF. 4-Adenozinerjik sistem, nitrerjik sistem, nörosteroid sistemi.

Dopamin: Etkinin sonlandırılması; presinaptik sinir ucuna re-uptake (inhibitörler; kokain, amfetamin, mazindol). Reseptörler: 1-D1; adenilil siklaz (aktivasyon) cAMP. Agonist; fenoldopam, SKF38393, SKF81297. Antagonist; SCH23390, SKF83566. 2-D2; adenilil siklaz (inhibisyon) cAMP. K+ kanallarının açılması, Ca++ kanallarının inhibisyonu. Agonist; bromokriptin, lisurid. Antagonist; haloperidol, domperidon. 3-D3; adenilil siklaz (inhibisyon) cAMP. Agonist; 7-OH-DPAT. 4-D4; adenilil siklaz (inhibisyon). 5-D5; adenilil siklaz (aktivasyon).

Dopaminerjik Yolaklar: Fizyolojik önemi; duygulanım ile ilgili olaylar, lokomotor fonksiyonun başlatılması, eşgüdümü ve optimizasyonu, ön hipofiz salgılama fonksiyonunun düzenlenmesinde etkilidir.

Noradrenalin: Presinaptik uçta MAO, sinapsta kalan kısmı KOMT enzimi ile inaktive edilir. Beyindeki ana metaboliti; MHPG (3-metoksi-4-hidroksifeniletilen glikol). Etkinin Sonlandırılması: presinaptik sinir ucuna re-uptake. Re-uptake inhibisyonu; desmetilimipramin, mazindol, kokain. Fizyolojik Önemi: bazı davranış şekilleri (dikkat ve çevreye ilginin artması), vijilansın artması, kan basıncının düzenlenmesi, nörohormon salgılanması. Reseptörler: α1A-D2A-C1-3 (GPKR). Agonist: α1A– NA>A, α2A-oksimetazolin – deksmedetomidin, β1– A = NA, β2– A » NA, Β3– NA > A. Antagonist: WB4101, yohimbin, atenolol, butoksamin, BRL37344.

Adrenalin: Adrenerjik nöron somaları beyin sapında yer alır. Omuriliğe giden yolak kardiyovasküler sistemin santral kontrolünde rol oynar. Reseptörler: α1A-D, α2A-C1-3 (GPKR).

Serotonin (5-HT): Etkinin Sonlandırılması: presinaptik sinir ucuna re-uptake. Re-uptake inhibisyounu; klomipramin, sertralin, fluoksetin. Sitoplazmada MAO ile 5-HİAA’de dönüştürülür. Reseptörler: 5-HT1A-F (GPKR); rafe çekirdekleri, limbik sistem, bazal gangliyonlar, medulla spinalis. 5-HT1A agonist; buspiron. 5-HT1D agonist; sumatriptan. 5-HT2A-C (GPKR); korteks, hipokampus, striatum, hipotalamus, medulla, pons ve medulla spinalis. 5-HT3 (İK); striatum, hipokampus, substantia nigra, globus pallidus. Antagonist; ondansetron, tropisetron, granisetron. 5-HT4-7 (GPKR). Fizyolojik Önemi: serotonerjik sistem, normal davranış kalıbının sürdürülmesi, uyanıklık-NREM/uyku-REM uyku siklusunun düzenlenmesi, beslenme davranışının düzenlenmesi, endokrin fonksiyonun düzenlenmesinde etkilidir.

Asetilkolin: Kolin + asetilkoenzim A > asetilkolin. Kolinasetiltransferaz enzimi bunu yapar. İnaktivasyon; enzimatik yıkım (asetilkolin esteraz). Fizyolojik Önemi: kolinerjik sistem öğrenme, hafıza, postür, lokomotor aktivite, uyku-uyanıklık siklusu, kan basıncı ve su alımının düzenlenmesinde etkilidir. Reseptörler: Muskarinik (M1-5); GPKR. M1; korteks, striatum, amigdala, hipokampus (postsinaptik). M2; talamus, hipokampus, ventral hipotalamus, beyin sapı (presinaptik). M3; talamus. M4; striatum, talamus, hipokampus. Nikotinik reseptörler; Na kanalı ile kenetli.

Histamin: Reseptörler: H1-3 (GPKR). Fizyolojik Önemi: uyanıklık ve uyku halinin kontrolü, hipotalamohipofizeal sistem üzerine etki, sempatik merkezlerin aktivasyonu.

GABA: Glutamik asid > GAD ile > GABA’ya dönüşür. Reseptörler: 1-GABAA; klor kanalı ile kenetli. Agonist; GABA, musimol, isoguvasin. Modulatör; benzodiazepinler, barbitüratlar. Antagonist; bikukulin, pikrotoksinin. 2-GABAB; GPKR. Agonist; GABA, baklofen. Antagonist; faklofen, saklofen. Beynin en yaygın inhibitör nöromediyatörüdür. İlaçların GABAerjik Sinapslardaki Etkileri: GABA reseptörleri üzerine direkt agonist etki, endojen GABA’nın reseptöre bağlanmasının fasilitasyonu, GABA-T enziminin inhibisyonu, GABA salıverilmesinin ve postsinaptik bağlanma yerlerinin artırılması.

Glisin: İnhibitör nöromediyatördür. Reseptörler: GlisinA; klorür kanalına kenetli. Antagonist; striknin. GlisinB; NMDA reseptörleri üzerinde bulunur.

Glutamik Asid: Glutaminin hidrolizi yoluyla sentezlenir. İnaktivasyon; presinaptik sinir ucuna uptake. Reseptörler (Eksitatör Aminoasid Reseptörleri): İyonotropik reseptörler (iGluR); NMDA, AMPA, kainat. Metabotropik reseptörler (mGluR); L-AP4 (GPKR).

NMDA (N-metil-D Aspartat) Reseptör Kompleksi: Glisin, Mg, Zn ve fensiklidin bağlanma yerleri vardır. Ca, Na ve K iyonlarına geçirgendir. Antagonistleri; ketamin, dizosilpin, benzomorfan türevleri, APV. Serebral korteks, hipokampus ve hipotalamusta yoğun olarak bulunur. Fizyolojik önemi: SSS’nin gelişimi, programlı hücre ölümü, öğrenme ve bellek olayları.

Endojen Opioid Peptidler: 4 opioid peptid sistemi vardır. 1-POMK (proopiomelanokortin) sistemi; β-endorfin. 2-Pro-enkefalin A sistemi; met-enkefalin, lö-enkefalin. 3-Pro-dinorfin sistemi; dinorfin A, dinorfin B, α-neo-endorfin,β-neo-endorfin. 4-Nosiseptin/Orfanin FQ sistemi; nosiseptin, orfanin-2, nosistatin.

Opioid Reseptörleri: Delta (OP1) Reseptörler: enkefalinler. Antagonist; naltrindol. Davranışın düzenlenmesi, emosyonel durum, kognitif fonksiyonlar, spinal analjezi, kardiyovasküler regülasyon sağlar. Kappa (OP2) Reseptörler: dinorfinler. Antagonist; nor-binaltorfimin. Spinal analjezi, diürez, beslenme, nöroendokrin, sekresyonlar, sedasyon sağlar. Mü (OP3) Reseptörler: 1-Mü1 reseptör. Agonist; meptazinol, morfiseptin. Antagonist; naloksonazin. Supraspinal analjezi sağlar. 2-Mü2 reseptör. Solunum depresyonu, konstipan etki sağlar.

Adenozinerjik Sistem: Nöromodülatör, nörotransmiter. Reseptörleri; A1, A2A, A2B, A3. Fizyolojik Önemi: solunum ve kan basıncı gibi otonomik fonksiyonların düzenlenmesi, uyku, anksiyolitik etkinlik, hipokampus düzeyinde antikonvülsif etkinlik, eksitotoksinlerin nörotoksik etkinliğinin azaltılması ve analjezi sağlar.

Nitrerjik Sistem: NO SSS’de sinaptik aşırımın modülasyonunda rol oynar. Nöronlara Ca iyonu girişinin artması nöral nitrik oksit sentazı (nNOS) aktive eder ve L-argininden NO oluşumu artar. NO guanilat siklaz/cGMP sistemini aktive eder.

Nörosteroid Sistemi: Sinaptik aşırımı ve postsinaptik cevapları modüle ederler. Pregnenolon, dehidroepiandrosteron, allopregnanolon, allotetrahidrokortikosteron.


63-Sedatif Hipnotik İlaçlar Ve Alkoller

Hipno-sedatif ilaçlar doza bağlı olarak SSS fonksiyonlarında depresyona yol açarlar. Küçük dozlarda sedatif etki, daha büyük dozlarda ise hipnotik etki oluştururlar. Ayrıca anksiyolitik etki de gösterirler. Huzursuzluk, endişe, korku ve emosyonel gerginlik gibi durumları anksiyolitik ve sedatif etkiye bağlı olarak hafifletebilirler veya giderebilirler.

1-Benzodiazepinler

2-Barbitüratlar

3-Diğer hipnosedatif İlaçlar

Benzodiazepinler (BZ):

Etki mekanizmaları: GABA-A reseptör kompleksine bağlanarak GABA’nın etkisini potansiyalize ederler (Cl kanallarının açılma frekansını artırarak etki oluştururlar).

Ligand-BZ reseptör etkileşmeleri: Agonistler (benzodiazepinler), antagonistler (flumazenil), invers agonistler (β-karbolinler).

1,4-benzodiazepin yapısındadırlar. Zayıf bazik yapıda ilaçlardır. Farmakolojik etkileri; anksiyolitik etki, sedatif hipnotik etki, kas gevşetici etki, antikonvülsan etki.

Etki sürelerine göre 3 gruba ayrılırlar: Uzun etki süreliler: diazepam, klordiazepoksit, klorazepat, prazepam, halazepam, medazepam, flurazepam, kuazepam. Orta etki süreliler: oksazepam, alprazolam, lorazepam, temazepam, nitrazepam, flunitrazepam. Kısa etki süreliler: midazolam, triazolam.

Uzun etki süreli olanlar genellikle karaciğerde aktif metabolitlerine dönüşür. Çoğunun aktif ortak metaboliti desmetildiazepamdır. Fiziksel ve psişik bağımlılık yapma potansiyelleri diğer hipnosedatiflere göre oldukça düşüktür. Terapötik indeksleri geniştir. Karaciğerde mikrozomal enzimleri etkilemezler. Anksiyolitik etki gösterdikleri dozlarda sedasyon oluşturmazlar. Eliminasyon yarılanma ömürleri bireyler arasında değişkenlik gösterir. Hipnotik veya sedatif olarak ağız yolu ile acil durumlarda iv yoldan uygulanırlar. Uzun süreli kullanımda dozun azaltılarak kesilmesi gerekir.

Tedavide Kullanımları: 1-Anksiyolitik ve sedatif; diazepam, klordiazepoksit, lorazepam, alprazolam. 2-Hipnotik; diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, temazepam. 3-Antikonvülsan. 4-Çizgili kas spazmı. 5-Preanestezik medikasyon.

Yan Etkileri: Anksiyolitik-sedatif dozda; uyuşukluk, uyku eğilimi, konfüzyon, mental ve psikomotor fonksiyonlarda bozulma, düşünmenin düzensizleşmesi görülebilir. Hipnotik dozda; artık etki, rebound uykusuzluk görülebilir.

Flumazenil: BZ reseptör antagonistidir. Kısa süreli cerrahi girişim veya endoskopi sonrası hastayı benzodiazepinlerin etkisinden kurtarmak veya benzodiazepin zehirlenmesinin teşhis ve tedavisi için kullanılır.

Atipik Benzodiazepin Reseptör Agonistleri: GABAA reseptör kompleksine bağlanırlar, bağlanma yerleri BZ bağlanma yerinden farklıdır. Zopiklon: hipnotik olarak kullanılır. Anksiyolitik, antikonvülsan ve santral kas gevşetici etkileri de vardır. Suistimal edilme, bağımlılık yapma ve artık etki potansiyeli benzodiazepinlerden daha azdır. Hipnotik olarak (kesmeden önce dozun azaltılması süresi dahil) 4 haftadan fazla kullanılması tavsiye edilmez. Zolpidem: bağımlılık yapma potansiyeli, belleği bozması ve artık etkisi benzodiazepinlere göre zayıftır. EYÖ zopiklon ve hipnotik benzodiazepinlerden kısadır.

Barbitüratlar:

Etki mekanizmaları: Allosterik etki; GABAA reseptör kompleksine bağlanarak GABA’nın etkisini potansiyalize ederler (Cl kanallarının açık kalma süresini artırırlar). Direkt etki; yüksek dozda Cl kanallarını direkt olarak da açabilirler.

Farmakolojik etkileri: 1-Sedatif ve hipnotik etki. 2-Antikonvülsan etki. 3-Anestezik etki. 4-Solunum merkezi depresyonu. 5-Hipnotik ve anestezik dozlarda beyin kan akımını azaltırlar.

Etki sürelerine göre 4 gruba ayrılırlar: 1-Uzun etki süreliler; fenobarbital. 2-Orta etki süreliler; pentobarbital, allobarbital, amobarbital, butalbital, siklobarbital. 3-Kısa etki süreliler; sekobarbital, heksobarbital. 4-Çok kısa etki süreliler; tiyopental.

Sedatif-hipnotik olarak genellikle ağız yolundan kullanılırlar. Ayrıca rektal, im veya iv olarak da uygulanabilirler.

Eliminasyonları 3 şekilde olur: Karaciğerde mikrozomal enzimlerle biyotransformasyon, böbreklerden itrah, redistribüsyon.

İlaç etkileşimleri: Mikrozomal enzim indüksiyonu yaparlar (oral antikoagülanlar, difenilhidantoin, dijitoksin, teofilin ve glukokortikoidlerin inaktivasyonu artar). Otoindüksiyon yaparlar (biyokimyasal tolerans oluşur).

Tedavide kullanımları: 1-Sedatif-hipnotik. 2-Antikonvülsan. 3-iv anestezik (çok kısa etki süreliler). 4-Karaciğerde glukuronil transferaz aktivitesini artırmaları nedeniyle yenidoğanda hiperbilirubinemi ve kernikterus. 5-Kafa travması, beyin ödemi ve intrakranyal basınç yükselmesinin tedavisi.

Yan Etkileri: Uyuşukluk hali, artık etki, bağımlılık oluşumu, rebound uykusuzluk, alerjik reaksiyonlar, solunum depresyonu, lokal ağrı, porfirianın şiddetlenmesi. Anksiyolitik ilaçlar ve uyku ilaçlarının etkisini artırırlar. Bu ilaçlarla beraber alınırken barbitüratların dozu azaltılmalıdır. Alkolle birbirlerinin etkilerini potansiyalize ederler.

Diğer Hipnosedatif İlaçlar:

Buspiron: Anksiyolitik etkili bir ilaçtır. (5-HT1A reseptör parsiyel agonist). Anksiyolitik etki 1-2 hafta kullanım sonrası belirginleşir. Kas gevşetici, antikonvülsan ve hipnotik etkisi yoktur. Tolerans ve bağımlılık gelişmez.

Paraldehid: Oral alındıktan sonra 15 dakika içinde hipnotik etki oluşturur, etkisi 4-8 saat sürer. Rektal ve im yolla da uygulanabilir.

Kloralhidrat: Karaciğerde trikloretanole dönüştürülerek etkin hale gelir. Oral alındıktan sonra 30 dakikada etkisi başlar, 6 saat devam eder.

Triklofos Sodyum: Vücutta trikloretanole dönüşür, tadı ve kokusu kloralhidrattan daha iyidir.

Etklorvinol: Sedatif, hipnotik, kas gevşetici ve antikonvülsan etkileri vardır. Hipnotik etkisi 5 saat sürer.

Metiprilon, Antihistaminikler, Melatonin.

Alkoller:

Etil Alkol: SSS’de depresyon oluşturur. Etki mekanizması; nöron membranının lipid tabakasında çözünür, membranın viskozitesini azaltabilir. Spesifik membran fonksiyonlarında ve bazı reseptörlerde değişikliğe neden olabilir. GABA aracılı inhibisyonu artırır. Glutamat NMDA reseptörleri aracılığı ile aktive olan iyon akımlarını inhibe eder. Karaciğerde ve % 90-98 oranında metabolize edilerek asetaldehite dönüşür; alkol dehidrojenaz yolu, mikrozomal karma fonksiyonlu oksidazlar (MEOS). Geri kalanı solunum havası ile akciğerlerden ve idrarla atılır. Ekspirasyon havasındaki alkol derişimi kandaki alkol derişiminin 1/1300’ü kadardır.

Kan konsantrasyonu (mg/100 ml) Etki
 50 – 80 Öfori, hafif motor bozukluk
 80 -100 Nistagmus, beceri isteyen işlerin yapılmasında aksama, araba sürme yeteneğinin bozulması
 100-200 Emosyonel düzensizlik, motor koordinasyonda ileri derecede bozulma
200-300 Konfüzyon, geveleyerek konuşma, amnezi
300-400 Stupor, koma
400-500 Koma, ileri, derecede solunum depresyonu

.

Disülfiram: Aldehid dehidrojenazı inhibe eder. Alkol bağımlılığı tedavisinde kullanılır.

Akamprozat: GABA analogudur. Alkol yoksunluk durumunun idamesine yardım etmek için kullanılır.

Metil Alkol: Endüstride solvent olarak kullanılır. Vücutta etil alkol ile aynı metabolik yolları kullanarak önce formaldehite sonra formik aside oksitlenir. Metanol zehirlenmesinin iki önemli belirtisi; formik aside bağlı asidoz ve formaldehidin retinayı bozmasına bağlı görme bozukluğu ve körlük (15 ml körlük oluşturabilir, 70-100 ml ölüme neden olabilir). Tedavi: 1-Alkol dehidrojenaz baskılanarak toksik metabolit oluşumunun engellenmesi; etil alkol verilir. 2-Metabolik asidozun tedavisi için sodyum bikarbonat infüzyonu yapılır. 3-Diyaliz ile metanol ve diğer toksik ürünler vücuttan uzaklaştırılır.


64-Sefalosporinler Ve Diğer Beta-Laktam Antibiyotikler

Moleküllerinin ana çekirdeğini sefem türevi olan 7-amino-sefalosporanik asidin (7-ASA) oluşturduğu beta-laktam türevi antibiyotiklerdir. İlaç olarak kullanılan sefalosporinler, 7-ASA’dan türetilen yarı-sentetik ilaçlardır (sefamisinler ve moksalaktam total sentetik ilaçlardır). Kimyasal yapıları, etki mekanizmaları ve antibakteriyel spektrumları bakımından penisilinlere benzerler ve onlarınkine benzeyen klinik indikasyonlarda kullanılırlar. Sefalosporinler kronolojik esasa dayanan ve antibakteriyel spektrumdaki gelişmeyi yansıtması yönünden 4 kuşak halinde sınıflandırılırlar.

1. Kuşak Sefalosporinler:

Oral olanlar; sefaleksin, sefadroksil, sefaloglisin. Parenteral olanlar; sefalotin, sefazolin, sefasetril, sefapirin. Hem oral hem parenteral olan; sefradin. Bu kuşaktaki ilaçlar esas olarak; staph. aureus, strep. pyogenes, strep. pneumoniae ve diğer streptokoklar gibi gram pozitif kokuslara (enterokoklar, staph. epidermidis ve metisiline rezistan staph. aureus hariç), neisseria türleri ve moraxella catarrhalis gibi gram negatif kokuslara ve E. coli, klebsiella pneumoniae ve proteus mirabilis gibi az sayıda enterobacteriaceaelere (gram negatif aerob basillere) ve ağızdaki anaerob fusobakterilere karşı etkilidir. Gram-pozitif bakterilere karşı diğerlerine karşı olduğundan daha etkilidirler.

2. Kuşak Sefalosporinler:

Oral olanlar; sefaklor, seftibuten, sefprozil, Sefiksim, sefmetazol, lorakarbef. Parenteral olanlar; sefotetan, sefonisid, sefotiam, sefoksitin. Hem oral hem parenteral olanlar; sefuroksim, sefetamet. Birinci kuşaktakilerin yapısını değiştirmek suretiyle yapılmış olan, beta laktamazlara biraz daha dayanıklı ve böylece antibakteriyel spektrumları biraz daha genişletilmiş türevlerdir. Genişleme, bazı enterobacter alt türlerini, indol pozitif proteus türlerini ve H. influenzae’yı kapsayacak şekilde olmuştur. Gonokoklara karşı, penisilinlere rezistan suşlar da dahil, birinci kuşaktakilerden daha etkilidirler. Bu kuşağın bir grubunu teşkil eden sefamisinler (örneğin, sefoksitin, sefotetan ve sefmetazol), streptomycesten elde edilmeleri ve moleküllerinde beta laktamazlara dayanıklılığı belirgin biçimde artıran 7α-metoksi grubu içermeleri ile gerçek sefalosporinlerden ayrılırlar. İlave spektrumları içine zorunlu anaerob bakteriler olan bacteroides türleri ile serratia girer. E. coli, klebsiella pneumoniae ve indol pozitif proteuslara ikinci kuşaktaki diğer ilaçlardan daha fazla etkilidirler. Sefoksitin, bacteroides fragilise en etkili ilaçlardan biridir.

3. Kuşak Sefalosporinler:

A) Antipsödomonal etkililer; seftazidim, sefoperazon, sefsulodin. Hepsi parenteraldir.

B) Diğerleri; Sefotaksim, Sefmenoksim, Seftizoksim, Sefodizim, Seftriakson, Moksalaktam, Sefpirom. Bunlar parenteraldir. Sefpodoksim proksetil ise oraldir.

İkinci kuşaktakilerden klinik yönden en önemli farkları pseudomonas aeruginosa suşlarına da etkili olmaları ve enterobacteriaceaelere ve neisseria türlerine karşı daha güçlü etkinlik göstermeleridir. Bu kuşaktaki ilaçlardan seftazidim ve sefsulodin psödomonaslara karşı en güçlü etkili olanlardır. Ancak bunlar bile, halen en güçlü antipsödomanal ilaçlar olan asilüreidopenisilinler veya antipsödomonal aminoglikozidler kadar etkili değildirler; psödomonas infeksiyonlarında, onlara rezistans veya kontrindikasyon durumunda kullanılırlar.

Sefsulodin, ilginç olarak sadece pseudomonas aeruginosaya karşı etkilidir. Akinetobaktere karşı en güçlü etkisi olan sefotaksim ve serratiaya karşı en güçlü etkili olan seftizoksimdir. Sefotaksim, seftriakson, seftizoksim ve sefoperazon gram pozitif kokuslara karşı bu kuşak içinde en etkili olan sefolosporin türleridir. Bacteroides fragilise karşı en etkili olanlar moksalaktam, sefoperazon ve seftizoksimdir. BOS içine en fazla sokulduğu için menenjit tedavisinde tercih edilenler sefotaksim, moksalaktam ve seftriaksondur.

Üçüncü kuşak sefalosporinlerin sakınca teşkil eden bir özelliği, bunlardan bazılarının (seftazidim, sefotaksim, moksalaktam ve sefsulodin gibi), gram-negatif basillerin ürettiği geniş spektrumlu beta laktamazları indüklemeleri ve böylece mültipl beta laktam rezistansı (çok sayıdaki penisilin ve sefalosporin türlerine rezistans) oluşturmalarıdır. Bunu önlemek için aminoglikozidlerle birlikte kullanılmaları gerekebilir.

4. Kuşak Sefalosporinler:

Bu grubun tek üyesi sefepim (parenteral) olup üçüncü kuşaktan farklı olarak enterobacter tarafından üretilen β-laktamazlara karşı daha dayanıklıdır. Klinik kullanımı üçüncü kuşaktakilere benzerdir.

——————————————–

Etki Mekanizması: Sefalosporinler, bakteri hücre duvarının murein tabakasının sentezinin son basamağını inhibe etmek ve otolitik enzimleri aktive etmek suretiyle bakterisid etki oluştururlar.

Rezistans oluşumu: 3 mekanizma söz konusudur. 1-Sefalosporinlerin bakteri hücresine girişinin azalması. 2-Bakteri çeperinde sefalosporinlerin etkilediği hedef enzimlerin ilaca afinitesinin azalması. 3-Beta-laktamazlar tarafından sefalosporinlerin parçalanması.

Sefalosporinlerin Kullanılışı: Sefalosporinler, penisilinler gibi, ‘toksik doz/terapötik doz oranları’ yüksek olan ilaçlardır. Birinci ve ikinci kuşaktakiler (sefamisinler hariç), penisilinlerinkine benzer indikasyonlarda kullanılırlar. Üçüncü kuşaktakiler ise, az sayıdaki belirli gram-negatif bakteri infeksiyonlarında çok etkin ilaç sayılırlar. Penisilinlere alerjik kimselerde onların alternatifi olarak kullanılırlar; ancak hastadaki penisilin alerjisi hemen başlayan tipte ise sefalosporinlerin de alerjik reaksiyon yapma olasılığı fazladır. Diğer birçok antibiyotiklere göre pahalı ilaçlardır. Solüsyonları, penisilinlerin aksine, pH değişikliklerine ve ısıya oldukça dayanıklıdır; oda temperatüründe çabuk bozulmazlar.

Başlıca Kullanılış Yerleri: 1-Solunum yolu infeksiyonları: farenjit, sinüzit veya otitis media olgularında sefaklor, sefiksim ve sefuroksim kullanılabilir. 2-Cilt ve yumuşak doku infeksiyonları: dekubitus ülseri veya periferik dolaşım bozukluğuna bağlı ülser veya selülitte sefoksitin kullanılır. 3-Kemik ve eklem infeksiyonları: staph. aureus’a bağlı osteomyelit ve septik artritte birinci kuşak ilaçlar, H. influenzae’nin ampisilin’e rezistan suşlarına bağlı olgularda üçüncü kuşak ilaçlar kullanılırlar. 4-Karın-içi infeksiyonlar: üçüncü kuşak ilaçlar ve safrada en fazla bulunan sefoperazon yararlı olur. 5-Jinekolojik infeksiyonlar: sefoksitin ve üçüncü kuşak sefalosporinler kullanılabilir. 6-İdrar yolu infeksiyonları: hastane infeksiyonu şeklinde ortaya çıkan ve genellikle multipl rezistan Enterobacteriaceae grubu bakterilere bağlı olgularda, üçüncü kuşak sefalosporinler ve aztreonam, aminoglikozidlerin nefrotoksik olmayan alternatifidir. 7-Gram-negatif basillerin oluşturduğu, yaşamı tehdit eden infeksiyonlar: üçüncü kuşak ilaçlar önemlidir.

Profilaktik olarak kullanılışları: parenteral birinci kuşak sefalosporinler (özellikle sefazolin) ve sefoksitin cerrahi girişimlerden önce yapılan profilakside sık kullanılırlar.

Farmakokinetik Özellikleri: Çoğu parenteral kullanılır (iv veya im). Penisilinler gibi vücutta genişçe dağılırlar. Bazıları (sefotaksim, sefuroksim, seftriakson ve seftazidim) kan-beyin bariyerini geçebilir. Plazma proteinlerine değişik oranlarda bağlanırlar. En fazla bağlananlar (%75-96), sefoperazon, sefazolin, seftriakson ve sefoksidindir. En az bağlananlar (%20 veya daha düşük), sefadroksil, sefradin ve sefaleksindir. Atılım genelde tübüler sekresyonla böbreklerden olur fakat seftriaksonun %40’ı ve sefoperazonun %75’i safradan elimine edilir.

Yan Etkileri: 1-Alerjik reaksiyonlar: En sık görülen yan tesirleridir. Makülopapüler cilt döküntüleri, ürtiker ve eozinofili oluşturabilirler. 2-Sıklıkla bulantı ve diyare oluşturabilirler. 3-Özellikle 3. kuşak ile nefrotoksisite ve özellikle moksalaktam ve sefoperazon ile alkole intolerans (disulfiram benzeri reaksiyon) oluşabilir. 4-Süperinfeksiyon: özellikle 3. kuşak ilaçlarla aşırı derecede pseudomonas veya candida üremesine bağlı infeksiyon ortaya çıkabilir. Sefalosporinler aynı solüsyon içinde aminoglikozidlerle karıştırılmamalıdırlar; kimyasal kompleks oluşturarak birbirlerini inaktive ederler. B kategorisi içinde yer aldıklarından hamilelerde kullanımları güvenlidir.

————————————————-

Diğer Beta Laktam Antibiyotikler:

Karbapenemler; imipenem, meropenem, ertapenem, pamipenem. Monobaktamlar; aztreonam, karumonam, tigemonam.

Karbapenemler: Karbapenemler, penisilinlere ve sefalosporinlere rezistan bakteri türlerinin çoğuna karşı etkilidirler. Mevcut beta-laktam antibiyotiklerin en geniş spektrumlusudurlar. Parenteral kullanılırlar. Gram-pozitif kokuslara (enterokoklar dahil, fakat metisiline-rezistan stafilokoklar hariç), gram-negatif aerobik basillere (E. coli, proteuslar, klebsiella, H. influen zae, Pse. aeruginosa, enterobacter, serratia, acinetobacter, citrobacter, aeromonas gibi), bacteroides fragilis ve klostridiumlar gibi anaeroblara, nocardia ve bazı miko-bakterilere karşı etkilidirler. Bunlara bağlı alt solunum yolu infeksiyonları, idrar yolu infeksiyonları, intra-abdominal ve jinekolojik infeksiyonlar, kemik, eklem ve cilt infeksiyonları ile bakteriyel septisemilerde kullanılırlar. Diğer bütün β-laktamlar gibi metisiline dirençli Stafilokoklara karşı etkisizdirler. Bu gruptan imipenem, böbrekte proksimal tübül hücrelerinde bulunan dehidropeptidaz enzimi tarafından hızla inaktive edildiği için, tedavide bu enzimi inhibe eden silastatin sodyum ile kombine halde kullanılır. Yan Etkileri: alerjik reaksiyonlara neden olabilirler, penisilinlerle aralarında çapraz alerji görülebilir. Bulantı-kusma yapabilirler.

Monobaktamlar: Bu gruptan halen kullanılan aztreonam olup, sadece gram negatif bakterilere etkili dar spektrumlu bir beta laktamdır. Sadece parenteral yolla kullanılır. Glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla böbreklerden atılır. Gram negatif bakteri enfeksiyonlarında aminoglikozidler yerine kullanılabilir; onlardan daha az toksiktir. Tedavide Kullanımları: aztreonam, duyarlı gram negatif bakterilere bağlı ciddi idrar yolu, intraabdominal ve pelvik enfeksiyonlar, gonore, kemik ve eklem enfeksiyonları ve menenjit tedavisinde kullanılır. Yan Etkileri: bulantı, kusma, diyare ve flebit oluşturabilir.


65-Sempatomimetik İlaçlar

Efektör organların adrenerjik reseptörlerini aktive ederek sempatik sinir stimülasyonu sonucu oluşan etkilerin aynını yapan ilaçlardır. reseptörleri etkileme mekanizmalarına göre direkt etkili olanlar ve indi rekt etkili olanlar (pek çoğu direkt etki de yaptıklarından karma etkililer de denir) şeklinde 2 gruba ayrılırlar. Direkt etkili olanlar, adrenerjik reseptörleri direkt olarak aktive ederler. İndirekt etkili olanlar, adrenerjik sinir ucundaki amin pompası tarafından sitoplazma içine alınırlar ve sitoplazmik mobil havuzdan endojen NA’i salıvermek suretiyle etki yaparlar.

Sempatomimetik ilaçlar yapıları yönünden; katekolaminler ve katekolamin olmayanlar (sempatomimetik aminler) şeklinde sınıflandırılırlar.

1-Katekolaminler:

Katekolaminler; adrenalin, noradrenalin, izoproterenol = izoprenalin, dopamin, dobutamin, dopamin prekürsörü = levodopa, dopamin analogları = ibopamin, dopeksamin, fenoldopam, dipivefrin, etilnoradrenalin.

Adrenalin, NA ve izoprenalin, katekolaminlerin ve sempatomimetik ilaçların prototipidir. Noradrenalin, alfa-mimetik etkinlik gösteren ilaçların, izoproterenol ise beta-mimetik etkinlik gösteren ilaçların, adrenalin ise hem alfa hem de beta-mimetik ilaçların prototipidir. Dopamin ve benzerleri ufak dozlarda dopaminerjik reseptörleri doz yükseldiğinde adrenerjik reseptörleri etkilerler, etki adrenaline benzer.

1.1. Adrenalin:

Vücutta adrenal medullada sentez edilir. Adrenerjik sinir uçlarında bulunmaz. İlaç olarak sentez suretiyle üretilir. Katekolaminler içinde en fazla kullanılan ve çok çeşitli etkileri olan bir ilaçtır.

Farmakolojik Etkileri: Bu etkileri diğer iki katekolaminle karşılaştırmalı olarak görelim. Damarlar: adrenalinin damar düz kasına etkisi yataktaki hâkim reseptör tipine bağlıdır. Damar düz kasında beta 2 aktivasyonu vazodilatasyon, alfa aktivasyonu ise vazokonstriksiyon yapar. Koroner çizgili kas damar yatağında beta-2 reseptörler, cilt damarlarında ise alfa reseptörler yaygındır. Adrenalin etkisine en duyarlı damar yatakları cilt damar yatakları ile mukoza damarlarıdır. Vazokonstriksiyon sonucu cilt ve mukozanın rengi soluklaşır. Böbrek damar yatağı adrenalin ve NA’in konstriktör etkisine çok duyarlıdır (böbrek kan akımı azalır). Adrenalin, jukstaglomerüler aparattaki hücrelerin beta reseptörlerini aktive ederek renin salgılanmasını artırır. Adrenalin, ufak dozda çizgili kaslarda vazodilatasyon yapar. Yüksek dozda vazokonstriktör etkisi daha egemendir. Noradrenalin, koronerler (beta 2 egemen) hariç bütün damar yataklarını kasar ve kan akımını azaltır. İzoprenalin, bütün damar yataklarında güçlü vazodilatasyon yapar. Adrenalin ve diğer alfa agonistler alfa 2 adrenerjik reseptörler aracılığıyla damar endotelinden NO salgılanmasını artırırlar; bu olay da vazokonstriktör etkilerini kısmen frenleyebilir. Adrenalin, küçük dozlarda TPDR’nı azaltır, yüksek dozda (alfa etki egemen) artırır. NA, daima TPDR’nı artırır. İzoprenalin ise daima azaltır. Kalp: katekolaminler, myokard ve iletim sistemi hücrelerindeki beta 1 reseptörleri aktive ederek kalp hücrelerini stimüle ederler ve güç sıralaması şu şekildedir; izoproterenol > adrenalin > NA. Adrenalin ve izoprenalin, kalp atış hızını artırırlar (sinüs düğümünün stimülasyonu sonucu). NA ise kan basıncını yükseltmesi nedeniyle baroreseptörleri uyarır ve refleks olarak vagal tonusu artırarak kalp atış hızında azalma (bradikardi) yapar. Katekolaminler aritmojenik etki yapabilirler. Purkinje lifleri ve diğer yerlerde bulunan latent odaklarda diyastolik depolarizasyonu hızlandırmaları ektopik atışlara neden olabilir.

Farmakolojik Etkileri (devam): Düz Kaslı Damar Dışı Yapılar: adrenalin ve izoprenalin, bronşlarda beta 2 reseptörleri aktive ederek bronkodilatasyon yaparlar. Bronş epitelinden epitel kaynaklı gevşetici faktör salıverilmesini de artırırlar. İnsanda gebeliğin sonuna doğru ve doğumda uterusta beta reseptör dansitesi artmıştır. Agonistler beta 2’leri aktive ederek uterusta gevşeme (tokolitik etki) yaparlar. Adrenalin, iriste radyal düz kaslarda kasılma (alfa aracılığıyla) yapar ve midriyazise neden olur. Göze lokal uygulanması göz içi basıncını düşürür. Sempatomimetikler daha güçlü midriyazis yaptıklarından, etkileri daha kısa süreli olduğundan ve akomodasyon felci (silyer kasları etkilemediklerinden) yapmadıklarından oftalmolojide parasempatolitiklere tercih edilirler. Metabolik Etkileri: adrenalin, karaciğerde glikojenolizi (beta etki ile) artırır, hiperglisemi oluşturur. Lipolizi hızlandırır. NA’de metabolik etkiler belirgin değildir, izoprenalinin metabolik etkileri adrenalin gibidir. SSS’ne Etkileri: adrenalin, kan-beyin engelini geçemez. Periferde damar yataklarında vazokonstriksiyon yaptığı için damar düz kasında aferent sinir uçlarını uyarır ve cortexi stimüle eder; indirekt etki ile korku, heyecan, endişe ve tremor oluşturur.

Farmakokinetik Özellikleri: Adrenalin, ağız yolundan kullanılmaz. Barsak çeperinde ve karaciğerde bulunan katekol-o-metil transferaz (KOMT) ve monoaminoksidaz (MAO) tarafından çabuk inaktive edilir. NA, dopamin ve daha az derecede olmak üzere İzoprenalin de bu özelliğe sahiptir. İzoprenalin sadece KOMT tarafından inaktive edilir.

Adrenalinin Kullanılış Yerleri: 1-Akut alerjik reaksiyonlar: bronkokonstriksiyonun eşlik ettiği akut alerjik reaksiyonda adrenalin i.m. veya s.k. injeksiyonla uygulanır. Erişkin dozu 0.2- 0.5 mg’dır. 15-30 dk ara ile tekrarlanabilir. 2-Anafilaktik şok ve yaşamı tehdit eden anjioödem: i.m. adrenalin injeksiyonu ilk yapılacak işlemdir. Dozu 0.5-1 mg. Düzelme olana kadar 10 dk’da bir tekrarlanır. Hipotansiyonu, bronkospazmı ve varsa larenks ödemini düzeltir. 3-Kalp durması (kardiyak arrest): adrenalin, i.v. ve cerrahi girişim sırasında olmuşsa endotrakeal uygulanır. Adrenalin, myokardiyal ve serebral kan akımını artırır. 4-Açık açılı glokom: bu amaçla adrenalinin %0.5’lik ve %1’lik solüsyonu kullanılır. Adrenalin solüsyonu midriyatik olarak da kullanılır. Kronik dar açılı glokom olgularında kontrindikedir; midriyazis nedeniyle glokom krizine neden olabilir. 5-Lokal anestezi: lokal anestezik solüsyonları adrenalin katılmış olarak üretilir. Adrenalin lokal anesteziğin uygulandığı yerden absorpsiyonunu yavaşlatır, lokal anestezi süresini uzatır ve sistemik toksik etkileri azaltır.

Yan Tesirleri: Bu yan tesirler ya da kontrendikasyonlar ilacın alfa-mimetik ya da beta-mimetik etkisiyle ilgili olduğundan diğer sempatomimetikler için de geçerli olabilir. Adrenalinin en ciddi yan tesirleri kan basıncı yükselmesi ve kalp aritmileridir (purkinje lifleri ve diğer yerlerde bulunan latent odaklarda diyastolik depolarizasyonu hızlandırarak ektopik atışlara neden olabilir). Alfa-adrenerjik reseptör blokörleri (fentolamin gibi) ve nitratlar kan basıncı yükselmesine karşı etkili antidotlardır.

Adrenalinin Kontrendikasyonları: 1-Koroner kalp hastalığı (angina pectoris ve myokard infarktusu). 2-Konjestif kalp yetmezliği. 3-Hipertiroidizm ve hipertansiyon; bu durumlarda kalp-damar sistemi adrenalin ’in etkisine fazla duyarlıdır. 4-Taşiaritmiler. 5-Halojenli hidrokarbon türevleri (halotan vb) ile genel anestezi (halotan ve benzerleri kalbi katekolaminlere duyarlı kılar ve aritmojenik etki artar). 6-Gebelerde kullanıldığında adrenalin fetusun kalbinde fonksiyonel bozukluklar yapabilir.

1.2. Noradrenalin:

Ağız yolundan kullanılmaz. Güçlü vazokonstriktör etkisinden dolayı, solüsyonunun cilt altına kaçması ciltte nekroz, dökülme ve ülserasyona yol açar. Bu nedenle cilt altına veya kas içine enjeksiyon suretiyle kullanılmaz. Vazokonstriktör etkisi nedeniyle hipotansiyon ve şok hallerinde (bazı şoklu hastalarda hipotansiyon çok şiddetli olabilir) i.v. infüzyon suretiyle kullanılır.

1.3. İzoproterenol (İzoprenalin):

Beta adrenerjik reseptörleri etkileyen en güçlü sempatomimetik ilaçtır. Beta-1 ve beta-2 reseptörlerin her ikisini de aynı derecede güçlü aktive eder. Aerosol, sublingual tablet ve i.v. infüzyon şeklinde kullanılır.

Kullanılış Yerleri: Bronşiyal astma nöbeti tedavisinde, kalp debisini artırması, damarlarda vazodilatasyon yapması ve kan akımını artırması nedeniyle kardiyojenik şokta ve septik şokta kalp stimülanı olarak kullanılır. Akut beta-blokör zehirlenmelerinde, bradikardiye ve 2. ve 3. derece kalp bloklarına karşı kullanılır.

Yan Etkileri: Taşikardi, ektopik atışlar, başağrısı, baş dönmesi, tremorlar, terleme ve ciltte kızarma.

1.4. Dopamin:

Periferde bazı damar yataklarında (renal, mezenterik, koroner) bulunan D1 = DA1 reseptörleri ve adrenerjik sinir uçlarında bulunan ve NA salıverilmesinde inhibisyona yol açan D2 = DA2 reseptörleri etkiler. NA gibi sadece i.v. infüzyonla verilir. Dopaminin düşük dozlarının infüzyonu glomerüler filtrasyon hızını, böbrek kan akımını ve Na+ atılımını artırır. Bu etkilerine bağlı olarak kardiyojenik şok ve hipovolemik şok gibi durumlarda kullanılır.

Yan Etkisi: Taşiaritmi yapabilir.

Dopamin ve diğer katekolaminler, vücutta MAO tarafından inaktive edildiği için, MAOI ilaçlarla etkileri potansiyalize edilir. Levodopa ve dopamin analogları ağız yolundan etkili olup, digitale rezistan konjenital kalp yetmezliği tedavisinde denenmektedirler.

1.5. Dobutamin:

Sentetik bir katekolamindir. Kalpte beta 1 reseptörler aracılığıyla stimülan etki yapar. Konjestif kalp yetmezliği tedavisinde i.v. infüzyonla kullanılır (debiyi artırır). Bulantı, baş ağrısı, taşikardi yapabilir.

1.6. Dipivefrin.

1.7. Etilnoradrenalin:

Bunlar adrenalin türevleridir, ilki açık açılı glokom tedavisinde, ikincisi astma tedavisinde kullanılır.

1.8. Fenoldopam:

Atipik bir katekolamindir. Katekolaminler gibi ve aynı enzimler tarafından çabuk yıkılır. Dopamin D1 respeptörünün selektif agonistidir. Henüz deneme dönemindedir.

2-Sempatomimetik Aminler:

Ağız yolundan alınmaya elverişli, vücutta katekolaminler gibi çabuk yıkılmayan ve daha uzun etkili ilaçlardır: 1-Alfa-mimetik ilaçlar, 2-Beta-mimetik ilaçlar, 3-SSS’ni stimüle edenler, 4-Diğerleri.

2.1. Alfa-Mimetik İlaçlar:

A) Antihipotansif olarak kullanılanlar: Efedrin: periferik etkilerinin niteliği adrenaline benzer; alfa + beta agonisttir. Adrenerjik sinir uçlarından NA salıvererek indirekt etki de yapar. Belirgin bronkodilatör etkisi vardır. Psikomotor stimülan etkisi nedeniyle keyif verici olarak suistimal edilir. Enurezis nokturnanın tedavisinde de kullanılır (sfinkterin tonusunu artırır). Fenilefrin: farmakolojik etki kalıbı NA’e benzer. Alfa 1 adrenerjik reseptörleri direkt olarak güçlü bir şekilde etkiler. Oral verilişte presistemik eliminasyona uğradığından i.v., s.k., ya da i.m. olarak uygulanır. Metoksamin. Korbadrin (Α-metil Na). Hidroksiamfetamin: tipik bir amfetamin değil sadece sempatomi metik etkili.

B) Dekonjestan olarak kullanılanlar: Burun mukozasındaki damarları büzmek suretiyle, mukozada konjestiyona bağlı şişkinliği gideren ilaçlardır. Lokal dekonjestanlar; kimyasal yapılarına göre 2’ye ayrılırlar: İmidazolin türevleri: sadece α2 adrenerjik reseptörleri etkilerler. Bunlar; nafazolin, oksimetazolin. Alifatik aminler: indirekt sempatomimetik etkilidirler. Bunlar; siklopentamin, metilheksamin.—–Bu ilaçlar burun damlası, burun spreyi ve inhalatör içinde buhar şeklinde kullanılırlar. Bunlar 5 günden fazla kullanılmamalıdırlar; burun mukozasında rebound nazal konjesyon yapabilirler. Uzun kullanım gerekiyorsa sistemik dekonjestanlara geçilebilir.

2.2. Beta-Mimetik İlaçlar:

A) Bronkodilatör olarak kullanılanlar: Bunlar; orsiprenalin, terbutalin, salbutamol. Bunlar bronş düz kaslarının beta 2 reseptörlerini uyarırlar.

B) Periferik vazodilatör olarak kullanılanlar: Periferik arter ve arteriyollerin daralma ve tıkanmasına bağlı lokal dolaşım yetmezliklerinin tedavisinde kullanılırlar. Bunlar; nilidrin, izoksuprin.

c) Uterus gevşetici (tokolitik) olarak kullanılanlar: Bunlar; ritodrin, izoksuprin, salbutamol. Bunlardan ritodrin, uterusa etkisi en selektif olandır. Erken doğum eylemini durdurmak ve gebeliği miyadına kadar sürdürmek için i.v. infüzyonla kullanılır (ilk geçiş eliminasyonundan dolayı oral biyoyararlanımı düşüktür).

D) Kardiyoselektif stimülanlar: Bunlar; ksamoterol, ibopamin, prenalterol. Kalbin beta 1 reseptörlerini oldukça selektif etkilerler. Ağızdan kullanılabilirler.

3-SSS’ni Stimüle Edenler:

Bunlar, amfetaminler ve amfetamin benzeri ilaçlardır. Fazla lipofiliktirler, kan-beyin engelini kolayca aşarlar. İndirekt sempatomimetik etki yanında SSS’de psikomotor stimülan ve iştah kesici etkilidirler. Amfetaminlerin bağımlılık yapma potansiyellerinin yüksek oluşu ve doping amacıyla suistimal edilmeleri nedeniyle (kontrole tabiidirler), sadece narkolepsi (günün herhangi bir zamanında aniden gelen uyku krizleri ile karakterize bir sendromdur) tedavisinde kullanılırlar. Fenfluramin, deksfenfluramin, fentermin ve mazindol amfetamin benzeri ilaçlar olup, bağımlılık yapma, SSS’ni stimüle etme ve sempatomimetik etki potansiyelleri daha düşüktür bunlar iştah kesici ilaç olarak kullanılırlar.

4-Diğerleri:

Tiramin ve β-feniletilamin (ilaç olarak kullanılmaz). Bunlar, indirekt sempatomimetik etkilidirler. Tiramin, terapötik olarak kullanılmaz ancak farmakolojik ve toksikolojik öneme sahiptir.

İlaç Etkileşmeleri: MAO inhibitörleri, sempatomimetik ilaçların, özellikle indirekt ve karma etkili olanların, etkinliğini ve toksisitesini artırırlar. Glukokortikoidlerle de aynı yönde etkileşme olur. Rezerpin ve guanetidin, indirekt ve karma etkililerin etkinliğini azaltırlar.


66-SSS Stimulanları

Santral sinir sistemindeki belirli nöron gruplarını stimüle ederler. İki ana gruba ayrılırlar; 1-Analeptik (konvülsiyon yapıcı) ilaçlar ve 2-Psikostimülan ilaçlar.

1-Analeptik İlaçlar:

Mutad dozlarda analeptik etkiye, yüksek dozda konvülsiyonlara neden olurlar. Stimülan etkileri, SSS’nin inhibitör aminoasid nöromediyatörü olan GABA’ya veya glisine özgü reseptörleri, bu arada GABAA/benzodiazepin reseptör kompleksini bloke etmek suretiyle veya GABA sentezini ya da salıverilmesini azaltmak suretiyle yaparlar. Terapötik dozlarda verildiklerinde yaptıkları stimülasyon medulla oblongata düzeyinde kalır.

Medulla oblongata düzeyindeki stimülasyona bağlı olarak şu etkileri oluştururlar:

Solunum merkezi stimülasyonu: inhibe edilmiş durumdaki solunum merkezini stimüle eder ve solunumu hızlandırırlar. Vazomotor merkez stimülasyonu: kalp-damar sistemi üzerindeki sempatik etkinliği artırırlar. Vagal stimülasyon: vagus stimülasyonu sonucu bradikardi oluştururlar. Bulantı ve kusma yaparlar.

Bu ilaçların uygulanmasını gerektiren durumlar acil durumlar olduğundan i.v veya i.m yoldan uygulanırlar. Başlıca kullanılış yerleri kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve solunum merkezinin hafif deprese olduğu ilaç zehirlenmeleridir.

İlaçlar: Kafein ve teofilin, doksapram, pentilentetrazol, striknin, pikrotoksin, almitrin bismezilat.

Çeşitli analeptik ilaçlar, konvülsiyon oluşturan minimum dozları ile solunum merkezini stimüle eden dozları arasındaki orana göre değerlendirilirler. Bu orana göre analeptik ilaçlar küçükten büyüğe doğru şu şekilde sıralanırlar; striknin, pikrotoksin, pentilentetrazol, niketamid, doksapram.

Kafein Ve Teofilin: Metilksantin türevi alkoloidlerdir. Stimülan etkilerini SSS ’deki adenozinerjik sinir uçlarından açığa çıkan adenozini (inhibitör bir nöromodülatör) antagonize ederek gösterirler. Kafeinin terapötik indeksi daha yüksektir; yeni doğan hariç teofilin bu amaçla kullanılmaz. Kafein, amfetaminler gibi psikostimülan etki oluşturur; vijilansı (zihinsel çevikliği) ve dikkati artırır, yorgunluğu azaltır, amfetaminlerden farklı olarak bellek fonksiyonları üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

Doksapram: Terapötik aralığı en geniş olan; en güvenli analeptiktir. Konvülsiyon yapıcı dozu ile solunum merkezini stimüle eden dozu arasındaki oran en yüksek ilaçtır. BZ’ler, barbitüratlar, alkol ve benzeri ilaçların aşırı dozuna bağlı zehirlenmelerde yararlıdır. Bulantı, kusma ve huzursuzluk gibi yan etkileri vardır.

Pentilentetrazol (Metrazol): GABAA/BZ reseptör kompleksini bloke eder. Etkisi kısa sürelidir, daha sonra bu etkiyi solunum depresyonu takip eder. Deneysel konvülsiyon yapmak için sık kullanılır.

Striknin: SSS’de postsinaptik glisinA (glisin, inhibitör bir nöromodülatör) reseptörlerini bloke eder. Konvülsan ilaçlar içerisinde en az seçici olandır. Toksikolojik önemi vardır, tedavisel değeri yoktur.

Pikrotoksin: Vücutta etkin pikrotoksinin metabolitine dönüşür. Nöronların GABAA reseptörü – Cl kanalı komplekslerini bloke ederek konvülsiyonlara neden olur.

Almitrin Bismezilat: Arteriyel kemoreseptörleri stimüle ederek solunum merkezini indirekt biçimde uyarır. KOAH’da hipoksemiyi düzeltmek amacıyla kullanılır.

2-Psikostimülanlar:

Amfetaminler; amfetamin ve yapıca amfetamine benzeyen ilaçlara amfetaminler denir. Amfetaminler iki gruba ayrılırlar; 1-Güçlü psikostimülan etkililer ve 2-Psikostimülan etkisi zayıf, iştah kesici etkisi belirgin olanlar. Güçlü psikostimülan etkililer: amfetamin, D-amfetamin, metamfetamin, metilfenidat, pemolin, pipradol, fenetilin (kaptagon), metilendioksimetamfetamin (ekstazi). Kaptagon (etilteofilin+amfetamin) ve Ekstazi (MDMA) nisbeten fazla suistimal edilen türevler olup, deney hayvanlarında beyinde serotonerjik sinir uçlarını tahrip eden güçlü nörotoksinler olduğu uzun bir süreden beri bilinmektedir. Psikostimülan etkisi zayıf, iştah kesici etkisi belirgin olanlar: fenfluramin, deksfenfluramin, fentermin, klorfentermin, fenmetrazin, dietilpropion, mazindol.

Bu ilaçların hipotalamusta serotonin salıvermek suretiyle doygunluk merkezini stimüle ederek iştah kesici etki oluşturduklarına inanılmaktadır. Amfetaminler, SSS’de NA, 5-HT ve dopamin gibi monoaminlerin salıverilmesini artırırlar ve re-uptake’ini inhibe ederler. Psikostimülan etkilerini bu şekilde gösterirler. Amfetamin, insanda öfori yapar, yorgunluk ve uyku duyumsamayı azaltır. Dikkati artırır, bellek fonksiyonlarını ve öğrenmeyi fasilite eder. Amfetaminler, periferde adrenerjik sinir ucundan NA salıvermek suretiyle (indirekt sempatomimetik etki) kan basıncını yükseltirler.

Bağımlılık yapma potansiyelleri yüksektir. Atletik performansı artırmak amacıyla doping yapmak için suistimal edilirler. Bu nedenle tedavide kullanımları sınırlıdır; narkolepside (uyku ataklarının sıklığını ve ağırlığını azaltırlar) ve hiperkinetik çocuklardan okul çağında olup öğrenme ve çevreye uyum güçlüğü çekenlerde, dikkati sürdürme sürelerini uzatmak amacıyla metilfenidat kullanılır.


67-Su Ve Elektrolit Dengesi Bozukluklarında Kullanılan İlaçlar:

Vücudun Normal Hidratasyonu: İçeçekler ve yiyecekler içinde su alınışı (günde 1500-2000 ml veya daha fazla) ve vücuttaki oksidasyon reaksiyonları sonucunda su oluşumu (günde ortalama 350 ml) ile zorunlu su kaybı (idrar, feçes, ter ve duyumsanmayan buharlaşma şeklinde) arasındaki dengelere bağlıdır. Vücut suyu; vücut ağırlığının erişkinlerde ortalama bir değer olarak %70’ni oluşturur. Total vücut suyunun 2/3’ü intraselüler ve 1/3’ü ekstraselüler sıvı kompartmanındadır.

Vücudun su içeriği; böbreklerin etkinliği, susama mekanizması, böbreklerin etkinliğinin kontrolünde önemli yeri olan ADH, renin-anjiotensin-aldosteron (RAAS) sistemi ve atriyal natriüretik faktör (ANF) yardımı ile sabit tutulmaya çalışılır. Günlük su ve elektrolit itrahı; yaklaşık olarak bu maddelerin günlük alınan miktarlarına eşittir. Bu eşitliğin sağlanmasından birinci derecede sorumlu olan organ böbreklerdir.

Sodyum Dengesi Bozuklukları Ve Dehidratasyon:

Su kaybının; su alınışından daha fazla olması dehidratasyona götürür. Başlıca 3 tip dehidratasyon vardır.

1-İzotonik Dehidratasyon: Su ve tuz kaybının eşdeğer oranlarda olması halinde oluşur. Ekstraselüler sıvının hacmi azalır, fakat osmolalitesi değişmez. İntraselüler sıvı hacmi değişmemiştir. Kusma, diyare (gastroenterit), gastrointestinal fistül hallerinde oluşur. Ayrıca, kusma halinde metabolik alkaloz ve ishal halinde metabolik asidoz gelişir. Kolera; klasik hastalıktır.

2-Hipertonik Dehidratasyon: Ya elektrolit kaybı olmadan veya minimum derecede iken su kaybı olan durumlarda (primer su eksikliği) ya da su alımının yetersiz olduğu durumlarda meydana gelir. Hipertonik dehidratasyona hipernatremi eşlik eder. Hipernatremi; serum Na+ konsantrasyonunun 145 mEq/lt’nin üstüne çıkması olarak tanımlanır. Ancak natreminin klinik yönden önemli belirtileri natremi 160mEq/lt sınırının üstüne çıktığında belirir. Bu belirtilerin altında yatan temel neden SSS’deki interstisyel ve/veya intraselüler dehidratasyondur. Hipernatreminin başlıca belirtileri: susama, konfüzyon, halüsinasyonlar, akut kilo kaybı, cilt turgorunun azalması, mukozaların kuruması, intrakraniyal kanama ve koma.

3-Hipotonik Dehidratasyon: Elektrolit kaybının; su kaybına oranla daha fazla olması halinde oluşur. Ekstraselüler sıvının hacmi ve osmolalitesi azalır; su hücre içine kaçar. Hiponatremi, serum Na+ konsantrasyonunun 135 mEq/lt’den aşağıya düşmesidir. Ancak klinik yönden önemli belirtiler 120mEq/lt’nin altında ortaya çıkar. Hiponatreminin başlıca belirtileri: apati, konfüzyon, ajitasyon, kesiklik başağrısı, kas krampları, anoreksiya ve bulantı, oligüri, anüri, şok, taşikardi, konvülsif tutarıklar ve koma.

Dehidratasyonlu ve dehidratasyonsuz hipernatremi ve hiponatremilerde tedavi yaklaşımları:

Dehidratasyon hallerinde, tip saptanması için serum Na+ konsantrasyonu (natremi) bir fikir verebilir. Natreminin normal değeri; 135-145 mEq/litre arasında değişir. Natreminin bu sınırların üstüne çıkması hipernatremiyi gösterir. Natreminin bu sınırların altına düşmesi hiponatremiyi gösterir. Natremi; izotonik dehidratasyonda normal, hipertonik tipte artmış (hipernatremi), hipotonik tipte ise azalmıştır (hiponatremi). Dehidratasyon teşhisi için; vücut suyu hacmi çeşitli test maddeleri verilerek ölçülmeli ve eksilen su miktarı (su defisiti) hesaplanmalıdır. Verilecek sıvının hacmi buna göre saptanır.

Dehidratasyon hallerinin tedavisi veya önlenmesi için genellikle büyük hacimde solüsyon verileceğinden, bunlar mutad olarak i.v. yoldan yavaş infüze edilmek suretiyle uygulanırlar. Ağır dehidratasyon hallerinde hasta bilinçsiz değilse rehidratasyon için sıvı ağızdan verilebilir. Hipertonik durum (hipernatremi) varsa, başlangıçta elektrolitsiz veya düşük elektrolitli solüsyonlar verilir, bu amaçla tercih edilen uygulama ağızdan su verilmesi veya i.v. %5’lik dextroz infüzyonudur. Uygulamanın hızı:hesapla bulunan su eksikliğinin ilk yarısını ilk birkaç saatte ve geri kalan yarısını sonraki 24-48 saatte verecek şekilde ayarlanır.

Hipernatremi su kaybına değil de aşırı tuz yüklenmesine bağlıysa furosemid ile birlikte %5’lik glukoz solüsyonu i.v infüzyonla verilerek bir yandan tuz kaybı artırılırken öte yandan vücut suyu korunur. Hipertonik dehidratasyonun tedavisi için verilecek sıvının miktarı; su eksikliği üzerinden aşağıdaki formülle hesaplanır:

Su eksikliği (lt) = [1 – serum Na+ düzeyi (mEq/lt)/140] x vücut ağırlığı (kg) x 0.6.

Hiponatreminin Tedavisi: Dehidratasyonlu hiponatremi ve dehidratasyonsuz dilüsyon hiponatremisi durumlarında değişir. Dehidratasyonlu hiponatremi (hipotonik dehidratasyon) durumlarında NaCl eksikliğini telafi etmeye yönelik uygulama yapılır. Bunun için önce hastadaki Na+ açığı yani eksikliği (defisiti) hesaplanır:

Na+ eksikliği (mEq) = [140 – serum Na+ düzeyi (mEq/L)] x vücut ağırlığı (kg) x 0.6.

Hesapla bulunan Na+ eksikliği değerine eşdeğer miktarda % 0.9’luk NaCl solüsyonu veya %3’lük NaCl solüsyonu en az 24 saat boyunca yavaş yavaş verilir. Hastada dehidratasyonlu değil de dilüsyonlu hiponatremi varsa primer neden düzeltilmeye çalışılır; su ve tuz kısıtlama ve kalbe kan dönüşünü artırmak için yatak istirahati uygulanır. Bu olgularda tek başına diüretik verilmesi kontrendikedir.

Dehidratasyon Durumlarında Kullanılan Sıvılar: 1-%0.9’luk NaCl Solüsyonu: 154 mEq/L Na+ ve 154 mEq/L Cl. Fizyolojik serum diye adlandırılırsa da gerçekte fizyolojik bir sıvı değildir. Na+ ve Cl- içeriği plazmanınkinin epey üstündedir. Fazla miktarda ve uzun süre fizyolojik serum verilirse hiperkloremi ve buna bağlı asidoz gelişir. Böyle durumlarda asidozu düzeltmek için fizyolojik serumun, hacminin yarısı kadar 1/6 molar laktat sol.ile karıştırılarak verilmesi tavsiye edilir. 2-%5’lik Dextroz Solüsyonu: hipertonik dehidratasyon hallerinde özellikle ağız yolundan su alamayan (komada olduğu gibi) hastalarda kullanılır. Dekstroz (glükoz) vücutta metabolize edilir ve serbest kalan su, ekstraselüler ve intraselüler sıvı kompartmanındaki eksikliği tamamlar. 3-%3 veya %5’lik NaCl Solüsyonu: hipotonik tipteki dehidratasyon hallerinde kullanılır (hipertonik bir solüsyon olduğundan). 4-Dengeli solüsyonlar: dengeli solüsyonlar, vücut sıvılarının elektrolit bileşimini taklit edecek şekilde, NaCl’e ilave olarak diğer elektrolitleri de içeren solüsyonlardır. 5-Ringer Solüsyonu: Nacl’e ilave olarak fizyolojik konsantrasyonlarda K+ ve Ca++ içerir. Bir litre solüsyonda; 8.6 g NaCl (145 mEq Na+ ve Cl), 0.3 g KCl (4 mEqK+ ve Cl-), 0.33 CaCl2 (6 mEq Ca++ ve Cl-) bulunur. *Yüksek konsantrasyonda klorür içerdiği için vücutta hafif asidleştirici etkisi vardır. 6-Laktatlı Ringer Solüsyonu: normal ringer solüsyonunun hafif asidleştirici etkisini düzeltmek için, Na+ laktat ilave edilmiş şeklidir. Asidoz ve hipokalemi ile birlikte olan şiddetli diyare olgularında (kolera ve basilli dizanteri gibi) ve diğer asidoz + hipokalemi durumlarında kullanılabilir. 7-İsolyte Ve Benzerleri: magnezyum klorür ve kalevileştirici olarak Na+ sitrat ile sodyum asetat içeren modifiye ringer solüsyonudur. 8-Dextroz %5 ve NaCl %0.9 Solüsyonu: dehidratasyon tedavisi için kullanılmak üzere dekstrozun; %0.9’luk NaCl solüsyonu içindeki %5’lik solüsyonu da yapılmıştır. Diğer bir dekstroz ve NaCl solüsyonu, doğrudan doğruya izotoniktir; % 4 dekstroz ve % 0.18 Nacl (30 mEq/lt Na+ ve Cl) içerir. Dehidratasyon tedavisinde i.v. infüzyonla kullanılır.

Oral Rehidratasyon Sıvıları: Esas olarak, bebeklerde akut diyareye bağlı dehidratasyon halinde kullanılmak üzere çıkarılmış dengeli solüsyonlardır. DSÖ/WHO’nün ve UNİCEF’in tavsiye ettiği formül aşağıdaki bileşimdedir (g/L).

Madde g/L mmol/L İyonlar
NaCl 3.5 Na+ 90
NaHC03 2.5 K+ 20
KCl 1.5 HCO3 30
Glukoz 20 Glukoz 100

.

—————————————————–

Hiperhidratasyon Durumları: Dehidratasyonun aksi hiperhidratasyondur. Ekstraselüler sıvı hacminin artması ile karakterizedir. Primer hiperhidratasyon (su zehirlenmesi), aşırı ADH verilmesi yada vücutta aşırı veya uygunsuz salıverilmesi hallerinde görülür. Bu hipotonik (hiponatremik) hiperhidratasyondur. Tedavi için su alınması kısıtlanır. Akut serebral belirtiler ortaya çıktığında 50-150 ml %5’lik NaCl solüsyonu i.v verilir.

Hiperhidratasyonun İzotonik Şekli: Kardiak, hepatik ve bazı renal ödem olgularında görülür. Ödemli hastalıklarda hipotonik hiperhidratasyon da gelişebilir. Hiperhidratasyonun hipertonik (hipernatremi) şekli seyrek görülen bir durumdur; ağızdan aşırı miktarda tuz veya i.v.aşırı miktarda hipertonik tuz solüsyonu alınması sonucu ortaya çıkar.

K+ Eksikliği Ve Tedavisinde Kullanılan Solüsyonlar: K+ intraselüler sıvıda yüksek, ekstraselüler sıvıda ise düşük konsantrasyonda bulunan bir iyondur. K+’un hücreden dışarı çıkması, Na+ iyonunun içeri girmesi olayına kenetli olarak aktif transportla olur. Ekstraselüler sıvıda H+ iyonu konsantrasyonu arttığında (asidozda), K+’un hücreden dışarı çıkması fazlalaşır. Bundan dolayı asidozla birlikte (KBY’de olduğu gibi), genellikle hiperkalemi oluşur. Bunun aksi de doğrudur; nitekim NaHC03 veya laktat verildiğinde alkalozla birlikte hipokalemi olur. Glikojenoliz; K+’un hücreden dışarı çıkmasını artırır ve kalemiyi yükseltir. Vücut K+ dengesinde önemli rolü böbrekler oynar. Böbreklerden idrar içinde günde 50 mEq K+ atılır. Plazmadaki K+’un tümü glomerüllerden filtre olur. K+’un kandan uzaklaştırılması, esas itibariyle distal tübüllerden ve toplayıcı tübüllerden salgılanma suretiyle olmaktadır. Bu olay aldosteronun kontrolü altındadır.

Plazma K+ konsantrasyonunun normal sınırları; 3.5-5 mEq/L .Konsantrasyon 3.5mEq/L’den azsa hipokalemi ve 5 mEq/L’den fazla ise hiperkalemi vardır.

Hipokalemi: Genellikle beslenme güçlüklerinde olduğu gibi, ağızdan alınışın azaldığı veya böbreklerden ya da gastrointestinal kanaldan kaybın arttığı durumlarda ortaya çıkar. Nedenleri: diyetle K+’un alımının azalması, GİS’ten kaybın artması, alkaloza yol açan durumlar, renin-anjiotensin-aldosteron etkinliğinin artması sonucu böbrekten K+ kaybının artması, diüretik ilaçlarla ve diğer bazı ilaçlarla tedavi sırasında bu ilaçların direkt renal etkileri sonucu böbrekten K+ kaybının artırılması, hiponatremiye bağlı sekonder hipokalemi. Belirtileri: ilk ortaya çıkanlar çizgili kaslarda güçsüzlük ve malez halidir. Hipokaleminin acil durum yaratan aritmi şeklinde komplikasyonları serum düzeyi 3.0 mEq/L’nin altına indiğinde ortaya çıkarlar. Tedavi: K+ tuzları, i.v. infüzyonla ve oral verilebilirler. Hipokalemi durumunda i.v infüzyonla K+’un veriliş hızı 10 mEq/saati geçmemelidir. 1 defada 20 mEq’dan ve 1 günde 60 mEq’dan fazla K+ verilmemelidir. Hipokalemiden en fazla etkilenen organ kalptir. İletimi yavaşlatır; böylece re-entry’ye zemin hazırlar. Otomatisiteyi artırır, eksitabiliteyi azaltır. K+ Eksikliğinin Düzeltilmesi İçin Kullanılan Sıvılar: 1-KCl solüsyonu; izotonik KCl solüsyonu %1.14’lüktür. Acil durumlarda 5 ml/dk.hızını geçmemek şartiyle i.v injekte edilebilir. 2-Potasyum fosfat solüsyonu; asidoz hallerinde tercih edilir. 3-Potasyum asetat. 4-Darrow solüsyonu; dengeli bir K+ solüsyonudur. K+ kaybı ile metabolik asidozun bir arada bulunduğu, bebeklerin diyaresinde tercih edilir. 2.7 g. KCl (35 mEqK+ ve Cl), 4.0 g. NaCl (69 mEq Na+ ve Cl), 5.9 g Na-laktat (53 mEq Na+ ve laktat) bulunur. 5-Oral potasyum; KCl ve glükonat ağız yolundan verilebilir.

Hiperkalemiye Yol Açan Başlıca Durumlar Şunlardır: 1-Oligürili akut veya kronik böbrek yetmezliğinde olduğu gibi böbreklerden K+ itrahının azalması. 2-Doku yıkımına neden olan travma (crush injury) ve hastalık hallerinde (hemoliz, yanık, büyük cerrahi girişimler). 3-Asidoz. 4-Adrenal korteks yetmezliği ve hipoaldosteronizm. 5-K+ dengesini değiştiren ilaçlar; K+ tutucu diüretikler, replasman için aşırı K+ tuzu verilmesi, ADE/ACE inhibitörleri, süksinilkolin.

Hiperkalemi; kardiyovasküler ve gastrointestinal sistemleri bozar.

Hiperkaleminin Semptom Ve İşaretleri: Kaslarda güçsüzlük, paresteziler, gastrointestinal hipermotilite, gevşek paralizi ve EKG bozuklukları (T dalgasının yükselmesi, ST segmentinin düşmesi, P dalgasının kaybolması ve QRS kompleksinin genişlemesi gibi). Serum düzeyi 6 m Eq/L’yi geçtiği takdirde tehlikeli aritmiler oluşur.

Hiperkaleminin Tedavisi İçin Kullanılan İlaçlar: 1-Hipertonik Glukoz solüsyonu + İnsülin: %20’lik solüsyon halinde i.v yavaş olarak (asgari 1 saat içinde) 60-100 g glukoz verilir. Bununla birlikte s.c veya i.v 20-30 ünite kristal insülin injekte edilir. İnsülin, çizgili kas ve karaciğer hücreleri tarafından K+ up-take’ini artırarak, K+’un ekstraselüler mesafeden intraselüler mesafeye translokasyonuna neden olur. 2-NaHC03 solüsyonu. 3-Kalsiyum solüsyonu: Ca++ iyonu, hiperkaleminin kalp üzerindeki toksik tesirlerini antagonize eder. Kalbi korumak veya aritmileri düzeltmek için, %10’luk Ca++ glukonat solüsyonundan 10 ml i.v. injeksiyonla verilir, bu hacim 1 g Ca++ glukonata ve 4-6 mEq kalsiyuma eşdeğerdir. Ca++ yüklenmesi sırasında kalp EKG ile devamlı izlenmelidir ve hiperkalsemiden sakınılmalıdır. Hasta dijitallenmişse i.v. Ca++ verilmesi kesinlikle kontrindikedir. 4-Sodyum polistiren sülfonat: sülfonik tipte bir katyon değiştirici reçinedir. 1 gramı ortalama 3.1 mEq K+ bağlar. 5-Adrenalin: adrenalin ve beta hücrelerinin B2 reseptörlerini aktive eden diğer sempatomimetik ilaçlar hiperkalemiyi düşürürler. Ancak yan tesirleri nedeniyle rutin olarak kullanılmazlar. 6-Peritoneal diyaliz veya hemodializ: K+’u vücuttan uzaklaştırmak için yapılabilir.

Kalsiyum Eksikliğinde Kullanılan İlaçlar: Kalsiyum dengesi; diyet, Ca++ ve D vitamin alınışı, böbrekler, paratiroid aktivitesi ve asid-baz dengesinin durumu gibi çeşitli faktörler tarafından etkilenir. Normal kan Ca++ düzeyi; 8.5-10.5 mg/100 mililitre. Bunun %40’ı plazma proteinlerine bağlanmış, %50’si iyonize ve %10’u fosfat veya sitratla kompleks yapmış durumdadır. Asidoz; proteine bağlı Ca++’u azaltır, iyonize Ca++’u artırır. Alkaloz ise bunun aksini yapar. Kanda iyonize kalsiyumun düşüklüğü hallerinde tetani ortaya çıkabilir.

Kalsiyum İyonu Eksikliğinde Kullanılan İlaçlar: 1-Kalsiyum Glükonat: oral, i.m/i.v injeksiyonluk solüsyonu %10’luktur. İ.V zerki yavaş yapılmalıdır. Ca++ solüsyonlarının hızlı i.v injeksiyonu kalbin sistolde durmasına neden olabilir. İ.M olarak injekte edilirse, injeksiyon yerinde tahriş sonucu ağrı yapar. 2-Kalsiyum Klorür: solüsyonu irritandır ve vücutta asitleştirici etki yapar. Sadece ağız yolundan kullanılır, injekte edilmez. Oral; 8 g/gün süt içinde verilmelidir. Hafif diüretik etkir. 3-Kalsiyum Fosfat: dibazik ve tribazik fosfat karışımı veya kalsiyum fosfat ve glükonat karışımı, ağızdan Ca++ ve fosfat vermek için kullanılır. Ca++ eksikliğine karşı kullanılan müstahzarlara Ca++ absorpsiyonunu artırmak için D vitamini de eklenebilir.

Magnezyum İyonu Eksikliği ve Tedavisi İçin Kullanılan Solüsyonlar: Magnezyum iyonu; Ca++ iyonunun antagonisti olarak hücre ve membran fonksiyonlarında önemli role sahiptir. Plazma normal magnezyum düzeyi; 1.6-2.1 mEq/L’dir. Kronik böbrek hastalıklarında ve şiddetli veya uzun süren diürez hallerinde magnezyum eksikliği ve hipomagnezimi meydana gelebilir. Diüretik ilaçların yaptığı hipokalemiye genellikle hipomagnezemi de eşlik edebilir. Magnezyum eksikliğinde meydana gelen temel bir bozukluk; magnezyuma bağımlı bir enzim olan Na+, K+-ATPaz’ın etkinliğinin azalması ve bunun sonucu hücresel Na+/K+ dengesinin bozulması ve hücrenin K+ tutma kapasitesinin azalmasıdır. Hipomagnezemi Belirtileri: hiperirritabilite, reflekslerde artma, bulantı, kusma, kalp aritmileri, konfüzyon, tremor ve konvülsiyonlar oluşabilir. Hipomagnezeminin Tedavisi: parenteral olarak 2-4 g MgSO4 verilir. Hafif Mg++ eksikliği varsa oral; magnezyum hidroksit süspansiyonu (magnezi sütü) verilmesi ile tedavi yeterli olabilir. MgSO4 zerkine eklampsi, lokal beyin ödemi, tetanus gibi nedenlere bağlı olan konvülsiyon hallerinde de başvurulabilir. Bronşiyal astma nöbetini de düzeltebilir. Magnezyumun antikonvülsan etkisi kısmen, beyinde glutamat NMDA reseptörlerini bloke etmesine bağlıdır. Mutad antiaritmik ilaçlara cevap vermeyen rekurrent ventrikül fibrilasyonu durumunda (akut myokard infarktus sırasında olduğu gibi) i.v Magnezyum sülfat zerki veya infüzyonu iyi sonuç verebilir.

Hipermagnezemi Durumlarının Tedavisi: Hipermagnezemi; böbrek yetmezliği olan hastalara antiasid, laksatif veya pürgatif olarak magnezyum bileşiği ilaçlar verildiğinde ortaya çıkar. Bulantı, kusma, nöromüsküler aşırımın bozulmasına bağlı olarak çizgili kas tonusunun azalması, güçsüzlük, solunum depresyonu, EKG’de P-R intervalinin, QRS kompleksinin uzaması ve T dalgası amplitüdünün artması, bilinç bulanıklığı, hipotansiyon ve derin tendon reflekslerinin kaybı ile karakterizedir. İleri dönemde KOMA oluşur. Tedavisi için furosemid ile zorlu diürez ve semptomatik tedavi uygulanır. İnjeksiyonla uygulanan magnezyumun aşırı miktarda verilmesi sonucu ortaya çıkan akut zehirlenmenin antidotu Ca++ tuzlarıdır; bu durumda genellikle Ca++ glukonat solüsyonu kullanılır ve yavaş olarak i.v injekte edilir.


68-Sulfonamidler Ve Ko-Trimoksazol

Sulfonamidler, bakteri infeksiyonlarının tedavi ve önlenmesinde sistemik olarak kullanılmış olan ilk etkin kemoterapötiklerdir. Ucuz tedaviye olanak veren oldukça güvenilir ilaçlardır. Bakterisid ve daha güçlü olan penisilinlerin ve daha sonra diğer birçok antibiyotiğin tedavi alanına girmesi ve bakterilerde sulfonamidlere zamanla rezistans gelişmesi sonucu, önemleri ve kullanılış yerleri giderek azalmıştır. Sulfonamidler günümüzde eskisi kadar olmamakla beraber, az sayıda infeksiyon hastalığına karşı alternatif ilaç olarak başarı ile kullanılmaktadırlar.

Antibakteriyel Etki Mekanizması: Sulfonamidler, duyarlı bakteri ve parazitlerin folinik asid (tetrahidrofolat) biyosentezini bozarak bakteriyostatik etki gösterirler. Bu mikroorganizmaların hücre membranları, insanlarınkinden farklı olarak folinik asid prekürsörü folik aside geçirgen değildir. Bakteri hücresi, önce hücre dışından aldığı p-aminobenzoik asid (PABA) ile pteridini, dihidropteroat sentaz aracılığıyla birleştirerek dihidropteroik asid, daha sonra da dihidrofolat sentaz aracılığıyla folik asid sentezi yapmak zorundadır. Sulfonamidler, dihidropteroat sentaz enzimini inhibe ederek folik asidin sentezini inhibe ederler. Bakteri hücresinde folik asid sentezi tamamlandıktan sonra, dihidrofolat redüktaz (trimetoprim ve primetaminle inhibe edilir) enzimi aracılığı ile bu madde, purin ve timidinin sentezinde gerekli ko-faktör olan folinik aside dönüşmektedir. Sulfonamidlerin yapısı PABA’nınkine benzediğinden, bakterinin büyümesinde gerekli olan ve dışardan sağlanan bu madde (PABA) ile sulfonamidler etkileşerek kompetisyona girerler.

68-sulfonamidler-ve-ko-trimoksazol-1

Antimikrobik Spektrum: Sulfonamidler ilk çıktıkları zaman genişçe bir spektruma sahiptiler. Ancak 60 yılı aşkın kullanılış süresi içinde birçok bakteri türü bu ilaçlara karşı rezistans kazanmıştır. Gram-pozitif bakterilerden grup A beta-hemolitik streptokoklar, strep. pneumoniae, Bacillus antracisin bazı suşları, H. influenza, H. ducreyi, Brucellalar, pseudomonas pseudomallie, vibrio cholerae, corynebacterium diphteraelar, chlamydia trachomatis, plasmodiumlar ve toxoplasmalar ile enterobacter grubu bakterilerden bazıları (e. coli, klebsiella türleri, proteus mirabilis) duyarlıdırlar.

Rezistans Oluşumu: Dihidropteroat sentazın yapısında değişiklik sonucu enzimin sulfonamidlere afinitesi azalabilir. İlacı inaktive eden bir enzim salgılanabilir. Folik asid sentezi için alternatif bir metabolik yol oluşması olabilir.

Farmakokinetik Özellikleri: Sulfonamidler sistemik etki oluşturmak için genellikle ağız yolundan kullanılırlar. Mide-barsak kanalından (özellikle ince barsaklardan) absorpsiyonları oldukça iyidir. Plazma albüminine bağlanma oranları %20-95 arasında değişir. Depo sülfonamidler albümine %80-95 oranında bağlanırlar. BOS hariç diğer vücut sıvılarına ve dokulara iyi nüfuz ederler. Karaciğerde N-asetilasyonla inaktive edilmek ve kısmen de glomerüler filtrasyon veya tubuluslardan salgılanma ile böbrekten itrah suretiyle elimine edilirler.

Sulfonamidlerin Kullanılışa Göre Sınıflandırılması: Bu ilaçlar; absorbsiyon hızı, plazma proteinlerine bağlanma oranı, dağılım eğilimi, itrah hızı, eliminasyon yarılanma ömrü ve etki süresi gibi farmakokinetik özellikleri yönünden farklılık gösterirler.

1-Kısa ve orta etki süreli sulfonamidler: Bunlar sistemik infeksiyonların tedavisinde kullanılan sulfonamidlerdir. Kısa etki süreliler (yarılanma ömrü 4-7 sata); sulfizoksazol, sulfasitin ve sulfametiazol. Orta etki süreliler (yarılanma ömrü 10-12 saat); sulfadiazin, sulfametoksazol ve sulfapiridin.

2-Uzun etkili sulfonamidler (depo sulfonamidler): İtrahları yavaş olduğu için yarılanma ömürleri uzundur (30-150 saat). Örneğin, sulfadoksin. Bu gruptan sadece sulfadoksin, klorokine rezistan falsiparum sıtmasında kullanılır.

3-Özel kullanılış yerleri olan sulfonamidler: A-Lokal kullanılanlar: Sulfasetamid; göze iyi nüfuz ettiğinden bazı göz infeksiyonlarında kullanılır. B-Yanık tedavisinde lokal kullanılanlar: gümüş-sulfadiazin. Marfanil (mafenid); dermatitlere karşı %2-5’lik merhem ve yanık tedavisinde %10’luk krem şeklinde kullanılır. C-Ülseratif kolit tedavisinde kullanılan sulfonamid: Sulfasalazin (sulfapiridin + 5-aminosalisilat); antiinflamatuvar etkili bir salisilat türevi olan 5-aminosalisilat ile kompleks bir sulfonamiddir. D-Dermatitis herpetiformis tedavisinde kullanınan: sulfapiridin.

Endikasyonları: 1-Üriner infeksiyonlar: sulfizoksazol veya sulfametoksazol. 2-Nokardiozis tedavisinde en tercih edilen ilaçlardır. Şankroid (H. ducreyi enfeksiyonu) tedavisinde de kullanılırlar. 3-Ülseratif kolit ve crohn hastalığı özellikle sulfasalazin kullanılır. 4-Sıtma tedavisi: plasmodium falciparum sıtmasının klorokine rezistan şekillerinde primetamin + sülfadiazin kombinasyonu kullanılır. 5-Aynı kombinasyon toksoplazmozis tedavisinde de uygulanır. 6-Lokal uygulamalar: gümüş sulfadiazin yanık tedavisinde kullanılır. Bileşimindeki gümüş nedeniyle antiseptik ve dezenfektan etkiye sahiptir. 7-Chlamydia trachomatisin yaptığı göz infeksiyonlarında, üretrit ve servisitte kullanılırlar.

Yan Tesirleri: Sulfonamidlerin oluşturduğu çeşitli yan tesirlerin sıklığı ve şiddeti büyük ölçüde verilen dozla ilgilidir. Bulantı, kusma ve diyare oluşturabilirler. Kısa ve orta etki süreli sulfonamidler az çözünen metabolitler şeklinde elimine olduklarından kristalüri ve buna bağlı böbrek bozukluklarına neden olabilirler. Bu ilaçların bol su ile alınmaları gerekir. Sıklıkla alerjik reaksiyonlara (deri döküntüleri, ışığa duyarlılık ve ürtiker gibi) neden olurlar. C kategorisi içinde yer aldıklarından daha güvenli alternatif ilaçlar bulunduğu sürece hamilelerde kullanılmazlar.

Ko-Trimoksazol (trimetoprim + sulfametoksazol):

Ko-trimoksazol, bir sıtma ilacı olan primetaminin yapıca benzeri bir antibakteriyel bir ilaç olan trimetoprim (1 kısım) ile bir sulfonamid olan sulfametoksazolün (5 kısım) sabit doz oranlı kombinasyonudur. Tablet ve süspansiyon müstahzarları vardır. Tabletlerin, içerdikleri ko-trimoksazol miktarına (yitiliğine) göre tek-yitikli ve çift-yitikli türleri vardır. Tek yitikli tableti, 80 mg trimetoprim ve 400 mg sulfametoksazol içerir. Çift yitikli ise iki katı kadar yani 160 mg trimetoprim ve 400 mg sulfametoksazol içerir. Sulfonamidler ve trimetoprim, tetrahidrofolik asid sentez yolağını iki yerde bloke ettiğinden (ardışık blok) komponentlerin antibakteriyel etkinlikleri potansiyalize olur. Her bir komponent tek başına genellikle bakteriyostatik etki gösterdikleri halde, kombinasyon duyarlı bakterilerin çoğuna karşı genellikle bakterisid etki gösterir.

Antibakteriyel Spektrum: Ko-trimoksazolün spektrumu, sülfonamidlerle karşılaştırıldığında sinerjistik etkiye bağlı olarak oldukça genişlemiştir. Gram pozitif ve negatif mikroorganizmaların büyük çoğunluğu ko-trimoksazole duyarlıdır. Ko-trimoksazol, enterobacteriaceae grubu gram negatif aerob basillere karşı orta veya yüksek derecede antibakteriyel etkinlik gösterir. Bunlardan yüksek derecede duyarlı olanlar E. coli, proteus mirabilis, salmonellalar ve shigellalardır. İndol pozitif proteuslar, klebsiella pneumoniae, enterobacter türleri ve serratia marcescens orta derecede duyarlıdır. Ko-trimoksazola duyarlı diğer gram-negatif bakteriler; H. influenzae, acinetobacter, citrobacter türleri, brucellalar, vibrio cholerae, legionella pneumophila, Y. pestis, Y. enterocolitica, bordetella pertussis, haemophilus ducreyi, gardnerella vaginalis ve pseudomonas pseudomallei bulunur. Gram pozitif kokusların çoğu (strep. pneumoniae, strep. pyogenes ve beta-laktamaz üreten suşları da dâhil staph. aureus ve staph. epidermidis gibi) ko-trimoksazole duyarlıdırlar. Gram negatif kokuslar olan N. meningitidis ve N. gonorrhoeaenin suşlarının çoğu ko-trimoksazol tarafından etkilenirler.

Farmakokinetik Özellikleri: Ko-trimoksazol hem oral hem de i.v. olarak kullanılabilir. Barsaktan hızla absorbe edilir ve serebrospinal sıvı dâhil, tüm vücut sıvı ve dokularına kolayca dağılır. Trimetoprim %40, sülfametoksazol ise yaklaşık %65 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Glomerüler filtrasyonla atılırlar. Zayıf bir baz olan trimetoprim, plazmadan daha asid olan prostat ve vajina sıvısında yüksek oranda konsantre olur; bu nedenle de bu sıvılardaki antibakteriyel aktivitesi diğer birçok antimikrobiyal ilaçtan güçlüdür.

Tedavide Kullanımı: 1-Jenitoüriner infeksiyonlar. 2-Solunum yolu infeksiyonları. 3-Gastrointestinal infeksiyonlar. 4-İmmünosüpresyonlu hastalarda oluşan pneumocystis carinii infeksiyonu tedavisinde kullanılır. 5-Ayrıca nocardia asteroides infeksiyonunda en tercih edilen ilaçtır.

Yan Tesirleri: Trimetoprimin yan tesirlerinin çoğu sulfonamidlerinkine benzer. Trimetoprim, megaloblastik anemiyle sonuçlanan folat yetmezliğine yol açabilir. Bu toksik etki folinik asid verilmesiyle engellenebilir.

Kontrendikasyonlar: Ko-trimoksazol, sulfonamid yanında folik asid antagonisti olan trimetoprim içermesi ve gebelikte folik asid eksikliği eğiliminin bulunması nedeniyle, teratojenik etki potansiyeli gösterir. Gebelerde kullanılması tavsiye edilmez.


69-Tetrasiklinler

İlk tetrasiklin antibiyotik 1948 yılında streptomyces aureofaciensten elde edilen klortetrasiklindir (aureomycin). Daha sonra oksitetrasiklin, tetrasiklin ve demetilklortetrasiklin adlı diğer doğal tetrasiklinler tedaviye girmiştir. Bunları takiben yarı sentetik tetrasiklinler tedaviye girmiştir (metasiklin, doksisiklin, minosiklin). Etki mekanizması; tetrasiklinler, bakteri ribozomlarında 30S. protein sentezini inhibe etmek suretiyle bakteriyostatik etki oluştururlar.

Antimikrobik Spektrum: En geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Gram pozitif kokus türlerinin çoğuna karşı (strep. pneumoniae, strep. pyogenes, strep. viridans) etkilidirler. Ancak streptokok enfeksiyonlarında bazı istisnalar dışında genellikle kullanılmazlar; çünkü penisilinler, eritromisin ve sefalosporinler gibi daha etkili ilaçlar vardır. Gram pozitif aerobik ve anaerobik basillere (B. anthracis, clostridiumlar ve listeria monocytogenes gibi) karşı penisilin G kadar güçlü olmamakla beraber etkilidirler. Bunlara karşı eritromisin ile birlikte penisilin G’nin alternatifidirler. Neisseria gonorrhoeae (gonokoklar) ve n. meningitidise (menengokoklar) karşı da etkilidirler. Tetrasiklin’ler aşağıdaki gram negatif basillere karşı da etkilidirler ve bunların ilk altısına karşı en tercih edilen antibiyotiklerdir; brucella, vibrio cholerae, pseudomonas mallei, Pse. pseudomallei, hemophilus ducreyi, calymmatbacterium granulomatis, yersinia pestis, enterocolitica. Bakteriler dışında kalan mikroorganizmalardan tetrasiklinlere çok duyarlı olanlar; mycoplasma pneumoniae, mycoplasma T, klamidyalar (c. trachomatis, c. psittacis gibi) ricketsiyalar, spiroketler (treponema pallidum ve borrelia recur rentis gibi). Actinomyces israelii, legionella pneumophiladır. Rezistans; tetrasiklinlere karşı rezistans oluşumu penisilinere karşı olduğu gibi, genellikle yavaş ve çok aşamalı şekilde olur. Bir tetrasikline rezistan olan mikroorganizma, diğer tetrasiklinlere de genellikle rezistansdır.

Farmakokinetik: Doksisiklin ve minosiklin en fazla lipofilik olan tetrasiklinlerdir ve mide-barsak kanalından %90-95 oranında absorbe edilirler, absorpsiyonları besinle birlikte alındıklarında azalmaz. Tetrasiklinler; esas olarak jejunumun yukarı kısımlarında absorbe edilirler. Parenteral uygulandıklarında da kısmen karaciğerden safraya ıtrah edilmeleri nedeniyle, bir miktar feçese geçerler. Kısmi absorpsiyon veya karaciğerden ıtrah nedeni ile bu geniş spektrumlu ilaçların feçeste kalmaları kolon mikroflorasını bozup süperenfeksiyon olasılığını arttırırlar. Besinler içinde bulunan +2 ve +3 değerli (polivalant) metal bileşikleri (kalsiyum, demir, çinko, aliminyum ve magnezyum gibi) gastrointestinal kanalda tetrasiklinlerle şelat yaparak onları inaktive ederler. Bu şelat türevleri suda çözünmediklerinden absorbe edilmezler. Ağızdan antasid ilaç olarak alınan Ca++, Mg++, Al++ bileşikleri (fakat NaHCO3 değil) veya antianemik ilaç olarak alınan demir bileşikleri, alınan miktarlarının fazlalığı nedeniyle, aynı zamanda tetrasiklinler alınmışsa onların absorpsiyonunu önemli ölçüde azaltırlar. Bu nedenle tetrasiklinler sayılan ilaçlarla veya süt, yoğurt ve diğer mandıra ürünleri gibi Ca++’dan zengin besinlerle birlikte alınmamalıdırlar. Metal bileşikleri; parenteral verilen tetrasiklinlerin biyoyararlanımını da azaltırlar, bu olayın nedeni karaciğerden safra içine ıtrah edilip enterohepatik dolanıma girmesi beklenen ilacın geri alınmasının şelasyon sonucu engellenmesidir.

Şu endikasyonlarda tetrasiklinler, bazılarında tek başına olmak üzere en tercih edilen antibiyotiklerdir: 1-Kolera, granuloma inguinale (calymmato bacterium granulomatis infeksiyonu), boreliozis (rekurrent ateş) ve leptospirozis. 2-Riketsiya enfeksiyonlarında (tifus, Q ateşi ve diğerleri gibi) tetrasiklinler en fazla tercih edilen ilaçlardır, ancak bazı klinikler diğer bir güçlü antiriketsiyal ilaç olan kloramfenikolu tercih ederler. 3-Klamidya grubu mikroorganizmaların yaptığı psitakozis, trahom, inklüzyon konjonktiviti, keratokonjonktivit ve pelvis içi organların spesifik iltihapları (klamidyal salpenjit veya diğer adıyla pelvik inflamatuvar hastalık, non-gonokoksik uretrit, lenfogranuloma venereum, epididimit gibi) hastalıklarda en etkili ilaçlardır. 4-Şu enfeksiyonların tedavisinde diğer bir antibiyotik ile birlikte kullanılmak koşuluyla en tercih edilen antibiyotiklerdir; VEBA (streptomisin ile), brusellozis (SM ile), pse. pseudomallei infeksiyonu olan melioidozis (kloramfenikol ile).

Şu enfeksiyonlarda ise en etkili diğer bir ilacın alternatifi (ikinci ilaç) olarak kullanılırlar veya diğer birçok ilaç gibi bu endikasyonlarda etkilidirler: 1-Mycoplasma pneumoniaeye bağlı atipik pnömoni, pelvisteki organların myco. hominis ve diğer genital mikoplazmalara bağlı infeksiyonları ve ureaplasma urealyticum (mycoplaşma T)’ye bağlı idrar yolu enfeksiyonlarında eritromisinin alternatifidirler. 2-Sifiliz tedavisinde hasta penisilin G’ye alerji gösteriyorsa, alternatif ilaçlar tetrasiklinler ve eritromisindir. Ancak gebelerde, bebeklerde ve küçük çocuklarda tetrasiklinler kullanılmaz. 3-Aktinomikoz, antraks, tetanus ve vincent anjininde, penisilin G’nin alternatifidirler, diğer bir alternatif eritromisindir. 4-İnflamatuvar nitelikteki akne vulgaris olguların da (özellikle yaygın nodülokistik lezyonları olan ilerlemiş olgularda), tetrasiklinler ağızdan günde 1-2 gram dozunda aylarca uygulanırlar.

Tetrasiklin Türleri: Tetrasiklin ve Oksitetrasiklin: kısa etki süreli ve en düşük fiyatlı tetrasiklinlerdir. Oral uygulamaya özgü draje, kapsül ve süspansiyon şeklinde müstahzarları vardır. Bazıları lidokain (lokal anestezik) ihtiva eden i.m zerke özgü ampul şeklinde müstahzarları vardır. Oral 4 x 250-500 mg/gün. Demetilklortetraksilin (demeklosiklin): orta etki sürelidir. Erişkinlerde oral 2×300 mg veya 4×150 mg/gün kullanılır. 8 yaşındaki çocuklarda günlük doz 6-12 mg/kg’dır. En fazla ışık duyarlılığı yapan tetrasiklindir. Doksisiklin: uzun etki sürelidir. Oral; erişkinlerde ve 8 yaşından yukarı ve vücut ağırlığı 45 kg veya daha fazla olan çocuklarda, ilk gün 12 saat ara ile 100 mg (2×100 mg) ve daha sonraki günlerde, günde 1×100 mg verilir. Minosiklin: güçlü bir tetrasiklin türevi olmasına rağmen, yüksek oranda (%70’e kadar) reversibl vestibüler yan tesir yaptığından tercih edilmez.

Yan Tesirleri:

1-Gastrointestinal Yan Tesirleri: Mide-barsak kanalının tahrişine bağlı olarak, bulantı, kusma, anoreksiya, ishal sık görülür. Birkaç günlük bir tedaviden sonra tetrasiklinler barsak florasını değiştirebilir. Barsakta bazı koliform basilleri ortadan kaldırırlar. Sonuçta: pseudomonas, proteus türleri, stafilokoklar, clostridium difficile ve candida grubu mantarlar egemen duruma geçerler. Bunların barsak ve diğer yerlerde aşırı gelişmesi sonucu enterokolit, stomatit (oral kandidiyazis), anal pruritis ve vulvo-vajinit gibi süperinfeksiyon durumları gelişebilir.

2-Dişlerde Ve Kemiklerde Diskolorasyon (Renk Bozukluğu): Tetrasiklinler, yeni oluşmakta olan diş ve kemiklerde Ca++’a şelasyon suretiyle kolayca bağlanırlar ve bu dokularda toplanırlar. Bu toplanma diş ve kemiklerin diskolorasyonuna (koyu kahverengi lekelere) ve ultraviyole ışığı altında fluoresansa neden olur. Gebelik sırasında uzun süre tetrasiklin verilmesi, fötusun kemiklerinde ve süt dişlerinde renklenmeye ek olarak gelişme bozukluklarına ve deformitelere de yol açabilir. Bebeklere ve küçük çocuklara verilmesi, kemiklerde ve kalıcı dişlerde gelişme bozukluğu ve renklenme yapabilir. Pediatri bakımından önemli bir yan tesiri; diskolorasyonlardan başka, dişlerin mine ve dentin tabakalarında hipoplazi yapmalarıdır. Adolesanlarda da kemiklerde diskolorasyona ve kemik gelişmesinde geçici inhibisyona neden olabilmektedirler. Tırnaklarda da diskolorasyon ve onikoliz yapabilirler.

3-Karaciğer Üzerinde Toksik Etkisi: Karaciğerde yağlı dejenerasyon yapabilirler. Bu nedenle karaciğer hastalığı olan kimselerde tetrasiklinleri yüksek dozda (günde 2 gramdan fazla) ve özellikle parenteral vermekten çekinmek gerekir.

4-Böbreklerle İlgili Yan Tesirleri: Böbrek fonksiyonu bozuk olan kimselerde yüksek dozda ve/veya uzun süren tetrasiklin tedavisi asidoz, azotemi, hiperfosfatemi ve ciddi elektrolit dengesi bozukluklarına neden olabilir.

5-Alerjik Belirtiler: Ürtiker, anjiyo ödem (anjiyonörotik ödem), eksfoliyatif dermatit ve idiyopatik non-trombositopenik purpura gibi alerjik cilt reaksiyonları.

6-Fotosansibilizasyon: Özellikle demetilklortetrasiklin ve doksisiklin, güneş ve ultraviyole ışığına karşı duyarlılık oluşturmaları sonucu, sarışınlarda daha sık olmak üzere, aşırı esmerleşme, bazen ciddi dermatit ve onikoliz meydana getirebilirler.

7-İntravenöz verilişte: Tromboflebite ve i.m. verilişte enjeksiyon yerinde ağrı ve infiltrasyona neden olabilirler.

8-Beyin psödotümörü: Tetrasiklin tedavisi yapılan yeni doğanda ve bebeklerde fontanellerde şişme ve papilla ödemi ile kendini gösteren, beyin tümörünü taklit eden reversibl bir sendrom gelişebilir (pseudo tumor cerebri). Kafa-içi basıncın artmasına bağlıdır.

9-Hematolojik bozukluklar: Kanın pıhtılaşmasını bozarlar ve oral antikoagülanların etkinliğini artırırlar. Bunun başlıca nedenleri barsak mikroflorasını bozarak oradaki K+ vitamini sentezini azaltmaları ve Ca++ ile şelasyon yapmalarıdır.

10-SSS ile ilgili yan tesirler.

11-Gebelerde: Fötus ile ilgili toksik tesirlerden başka katabolik asidoz da yaparlar.


70-Tiroid Hormonları Ve Antitiroid İlaçlar

Tiroid hormonları; triiyodotironin (T3) ve tetraiyodotironindir (T4) (tiroksin). T3 ve T4 , tiroid bezi folikül hücrelerinde, tirozin aminoasidinden 3 basamakta sentezlenir. 1. Basamakta; plazmadan aktif transportla iyodür uptake’i oluşur. 2. Basamakta; iyodürün, iyodür peroksidazla iyoda oksidlenmesi ve iyodotirozinlerin; monoiyodotirozin (MİT) ve diiyodotirozin (DİT) oluşumu gerçekleşir. 3. Basamakta; iyodotirozinlerin kenetlenmesi gerçekleşir. 2 molekül DİT’in birleşmesiyle T4, 1 molekül MİT ve 1 molekül DİT birleşmesiyle T3 oluşur.

Tiroid hormonlarının salgılanması TSH (tirotropin) tarafından kontrol edilir. TRH (hipotalamus) > TSH (ön hipofiz) > T3 , T4 (tiroid)

Ön hipofizin tirotrof hücreleri tarafından pulsatil bir şekilde salgılanan TSH hormonu, tiroidde kendine özgü reseptörler aracılığı ile adenilil siklazı stimüle ederek hormon biyosentezini ve salgılanmasını artırır. Fazla miktarda tiroid hormonu salgılanırsa ön hipofizden TSH salgılanması bir negatif feed back mekanizma ile frenlenir. Ön hipofizden TSH salgılanması, TRH tarafından da kontrol edilir.

Günde 75 µg T4 ve 25 µg T3 oluşur. T3’ün gravimetrik etki gücü daha fazladır. T4’ün yarı ömrü daha uzundur (1 hafta). Bu hormonlar plazmada büyük ölçüde tiroksin bağlayıcı globüline, daha az oranlarda tiroksin bağlayıcı prealbümin ve albümine bağlı olarak taşınırlar. T3, daha fazla serbest durumda bulunur. Daha fazla etki gösterir ancak çabuk parçalanır.

Tiroid Hormonlarının Metabolizmaları: T4, 5’-deiyodinaz sayesinde bir iyodunu kaybederek T3’e ve rT3’e (revers, inaktif) dönüşür. Ayrıca oksidatif deaminasyon sonucu T4’den tetraiyodoasetik asid ve T3’den triiyodoasetik asid oluşur.

Tiroid Hormonlarının Reseptörleri: Tiroid hormonlarının reseptörleri; hücre membranında, nukleusta ve mitokondri iç membranında bulunmaktadır. Reseptörlerin TRα1, TRβ1 ve TRβ2 şeklinde 3 alt tipi belirlenmiştir.

Tiroid Hormonlarının Etkileri: Somatik ve mental gelişmenin olabilmesi için gereklidirler. Kalorijenik etkilidirler, bazal metabolizma ve oksijen tüketimini artırırlar, bu etki hücre membranında Na+ ve K+ değiştokuşundan sorumlu Na+/ K+ – ATPaz pompasının indüksiyonu (sentezinin artırılması) ile ilişkilidir. Bu durum hücrede ATP kullanımını artırır. Fizyolojik düzeyde insülinin etkisini potansiyalize ederler, hücrelere glukoz girişini ve karaciğerde glikojen sentezini artırırlar. Yüksek dozlarda ise, katekolaminlere ve glukagona duyarlılığı artırarak glikojenolizi ve glukoneojenezi stimüle eder ve hiperglisemiye neden olurlar. Fizyolojik düzeyde protein sentezini artırırlar, hipertiroidide ise protein yıkımını artırırlar. Yüksek dozlarda ve hipertiroidizm halinde lipolizi stimüle ederler, hipotiroidizm de ise lipoliz inhibe edilir. Kalpte β- adrenerjik reseptör sentezini ve sıklığını artırırlar böylece kalpte sempatoadrenal etkinlik artar. Periferde androjenin östrojene dönüşümünü artırırlar, hipertiroidide erkeklerde jinekomasti gelişebilir.

T3 ve T4 ’ün eksikliği kretinizm (küçük çocuklarda) ve miksödem (erişkinlerde) oluşturur.

Tiroid Hormon Preparatları: 1-Levotiroksin: T4 preparatıdır. Hipotroidizm için standart tedavidir. Etkisinin uzunluğu ve plazma düzeyinin kararlılığı nedeniyle liyotronine tercih edilir. 2-Liyotronin: T3 preparatıdır. Etkisi çabuk başlar ve çabuk sonlanır (metabolizması hızlıdır). Miksödem komasında tedavinin başlangıç aşamasında kullanılır. 3-Liyotriks: levotiroksin ve liyotronin karışımıdır. Liyotronin nedeniyle etkisi çabuk başlar, tiroksin nedeniyle de uzun sürer.

Yan Etkileri: Tiroid yetmezliğinin tedavisinde yüksek dozda ilaç kullanıp hastalık belirtileri çabuk giderilirse taşikardi, tremorlar, sıcak intoleransı, diyare, halsizlik gibi hipertroidizm halinde görülen klinik belirtiler ortaya çıkabilir.

Antitiroid İlaçlar:

Hipertiroidizm tedavisinde kullanılırlar. T3 ve T4’ün fazla salgılanması tirotoksikoz oluşturur; basit toksik guatr da denir (Graves Basedow). Şiddetlenmiş hali tiroid krizi ya da fırtınası adını alır.

Antitiroid İlaçlar: 1-Tiyoüre türevleri. 2-İyodür. 3-Radyoaktif iyod. 4-İyodür uptake blokörleri; perklorat, nitrat, tiyosiyanat (toksisiteleri nedeniyle kullanılmazlar, irreversibl aplastik anemi yapabilirler).

1-Tiyoüre Türevleri: Tiroid hormonlarının sentezini inhibe ederler; A) İyodürün iyoda dönüşümünü (sentezde 2. basamak) inhibe ederler, B) MİT ve DİT rezidülerinin kenetlenmesini (sentezde 3. basamak) inhibe ederler, C) T4’ün daha etkin olan T3’e dönüşümünü (folikülde ve periferde) inhibe ederler. Etkinlikleri hastada var olan tiroid hormonu rezervlerinden dolayı bir latent peryoddan sonra ortaya çıkar. Bu ilaçlar, T3 ve T4 sentezini inhibe ettikleri için TSH salgılanması üzerindeki frenleyici etkiyi azaltarak guatrojen etki oluşturabilirler (artan TSH, tiroid bezinin vaskülaritesini ve içinden geçen kan akımını çoğaltır). İlaçlar; propiltiyourasil, metimazol ve karbimazol. Propiltiyourasil: T4’ ün daha etkin olan T3’ e dönüşümünü inhibe ederek etkisini gösterir. Etkisi daha çabuk başlar. Yaşlı hastalarda, kalp hastalıklarında ve tirotoksikoz krizinde (tiroid fırtınası) metimazole tercih edilir. Plasentayı daha az geçer, gebelerde gerekirse kullanılabilir. Metimazol: hormon sentezini 1. ve 2. mekanizma ile inhibe eder ve bu etkiler geç başlar (2 hafta). İyodürün iyoda dönüşümünün (sentezde 2. basamak) inhibe edilmesi ve MİT ve DİT rezidülerinin kenetlenmesinin (sentezde 3. basamak) inhibisyonunda etki eder. Karbimazol: bir ön-ilaçtır. Vücutta hidrolizle metimazola dönüşmek suretiyle etkinlik kazanır. Yan Etkileri: cilt döküntüsü, ilaç ateşi ve agranülositoz yapabilirler. Agranülositoz; en tehlikelisi olup anjin ve ateş yükselmesi ile başlar. İlaç hemen kesilir, glukokortikoid ve antibiyotik tedavisine başlanır. Metimazolün agranülositoz yapma potansiyeli daha düşüktür.

2-İyodürler: Doymuş potasyum iyodür KI, 1 g/ml ve Lugol solüsyonu; %5 I ve % 10 KI. İyot, T3 ve T4 moleküllerinin esansiyel kısmıdır ve basit non-toksik guatrı önler. Farmakolojik dozlarda iyot alınımı (günde 6 mg’dan fazla) başlangıçta organikleşen iyodür miktarını ve hormon sentezini artırdığı halde, belirli bir süre sonra, tiroglobulinin hidrolizini inhibe ederek (tiroid bezinde iyot, tiroglobulin; organik iyot şeklinde bulunur), organikleşme ve hormon sentezi azalır (Wolf-Choikoff bloku). İyodür tedavisi, tirotoksikozun acil tedavisinde ve tiroidin vaskülaritesini azalttığı için ameliyat sırasında tercih edilir. Kronik zehirlenmesi; iyodizm (ciltte döküntüler, tükrük bezlerinde şişme ve salgı artması) oluşturur. İyodürler, gebelerde kontrendikedirler; fötal tiroidin gelişmesini bozarlar.

3-Radyoaktif İyod (131I): Hipertroidizmin tedavisinde, tiroid bezini kısmen tahrip ederek aşırı hormon salgılanmasını azaltmak amacıyla 131I kullanılır ve potasyum iyodür şeklinde genellikle ağızdan verilir; bunun yarılanma süresi 2 gündür. Toksik nodüler guatrda ve tiroid kanserinde de uygulanır (daha yüksek dozda).

β-Adrenerjik Blokörlerin Hipertiroidide Kullanımı: Bunlar, tirotoksikozda, tremor ve taşikardinin kontrolünde faydalıdırlar. Özellikle propranolol, T4’ün T3’e dönüşümünü de inhibe eder.


71-Zenobiyotikler (Ksenobiyotikler)

Tedavide kullanılan ilaçlar, tarım ilaçları, gıda katkı maddeleri ve diğer kirlilik etkenleri biyolojik sistemleri işgal etmiştir. Endüstriyel olarak üretilmiş bu tür molekül sayısı iki yüz binin üzerindedir. Vücuda giren zenobiyotiklerin çoğu metabolize edilerek, az bir kısmı ise değişikliğe uğratılmadan atılabilir. Metabolizmanın amacı; molekülün polaritesini değiştirip çözünürlüğünü artırmak ve atılımını sağlamaktır. Metabolize esnasında genellikle molekülün aktivitesi de kaybolur. Zenobiyotikler polarize edilemezlerse, yağ depolarında uzun ömürlü olarak depolanabilirler.

Zenobiyotiklerden bazıları düşük dozlarda bile akut toksisite gösterirken, bir kısmı ise yüksek dozlarda tolere edilebilir. Zenobiyotik metabolizmasına genel olarak detoksifikasyon adı verilir. Ancak, metabolizma sonucu az da olsa bazılarının aktivitesinde artma şekillenebilir. Bu nedenle detoksifikasyon terimi bütün sonuçları kapsamaz. Metabolizma sonucu aktifleşenlerden bazıları sitotoksik etkiyle hücre ölümüne yol açabilir.

71-zenobiyotikler-ksenobiyotikler-1

Sitotoksik Etki: 3 şekilde ortaya çıkar. 1-Hücre makromoleküllerine (DNA, RNA, enzim vs) kovalent olarak bağlanır, kısa veya uzun sürede ciddi hasar oluşur. 2-Hapten; kendi başına antijenik etkisi yoktur. Bir proteine bağlanarak antijenitesini değiştirir ve ona karşı salınan antikorlar ciddi hasara neden olur. 3-Mutasyon ve karsinojenik etki.

‘‘Zenobiyotiklerin ulaşmadığı hiç bir yer kalmamıştır’’ denilse abartılmış olmaz. “Zenobiyotiklerin etkilemediği canlı yok gibidir” denilse yine abartılmış olmaz.

Zenobiyotik metabolizmasını (detoksifikasyon) kontrol eden 30 civarında enzim vardır ve Sitokrom p450 bu enzimler arasında önemli yer tutar. Detoksifikasyon reaksiyonları 2 aşamalıdır. Birinci safha reaksiyonları moleküle değişik polarite kazandırır. İkinci safhada başka moleküllerle konjuge edilir ya da parçalanır. Bu metabolizma enzimleri yaş ve cinsiyete göre farklı aktivite gösterebilir, hatta bireyler ve türler arasında da farklılık bulunabilir. Bunlar genellikle genetik farklılıktan kaynaklanır.

Detoksifikasyon: Endojen (steroid, kolesterol) ve eksojen (ilaç, toksin) birçok molekülün vücuttan atılımı karaciğerde değişikliğe (modifikasyon) uğratılmasıyla başlar. Modifikasyonu (detoksifikasyon) takiben bu maddeler idrar ya da safra yoluyla atılırlar. Modifikasyonla bu maddeler her zaman inaktifleşmez, kimi zamanda aktifleşirler.

71-zenobiyotikler-ksenobiyotikler-2

Detoksifikasyonun genel mekanizmaları ve safhaları: 1. Safha; oksidasyon ve redüksiyon. 2. Safha; konjugasyon ve hidroliz.

Oksidasyon: Sitokrom p450 enzim sistemleri rol alır. Bunlar izozimdirler. Absorpsiyon maksimumlarındaki farkla ayırt edilirler. En önemlilerinden biri monooksijenaz grubudur. Aril hidrokarbon hidroksilaz (AHH) bunlardan birisidir ve aromatik hidro karbonların oksidasyonunda rol alır. Aril Hidrokarbon Hidroksilaz enziminin katalize ettiği reaksiyonda polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) “epoksit” ara madde üzerinden fenol ya da trans dihidrodiol’e dönüştürülür. Epoksit; stabil yapıda olmayan reaktif ara metobolitlerdir. Elektrofilik özelliklerinden dolayı nükleofilik (elektron verebilen) moleküllerle konjuge edilerek inaktif hale getirilirler. Sonuçta epoksit ya GSH ile ya da transdihidrodiol üzerinden glukronik asit veya sülfatla konjuge edilir ve atılmak üzere hazırlanmış olur.

71-zenobiyotikler-ksenobiyotikler-3

Sülfatla konjugasyon ürünleri idrarla, glukronatla konjuge edilenler ise safra ile atılır. Redüksiyon; oksidasyona oranla daha az şekillenir, aldehidlerin alkollere dönüşümü örnek olarak verilebilir.

Konjugasyon: Hidrolize göre daha sık şekillenir. Genellikle GSH, fosfat, glukuronat, aminoasitler kullanılır. Bunlara ilaveten N-Asetilasyon ile N ve O-metilasyon da konjugasyon reaksiyonları arasında sayılabilir.

Hidroliz (kopma reaksiyonları): Molekülün iki küçük parçaya ayrılması olarak özetlenebilir. Genellikle hidroliz, dekarboksilasyon ile “N” ve “O” demetilasyon reaksiyonları en fazla şekillenir.

Reklamlar