Notlar 5

41-İn Vitro Çalışma Metotları

In vitro ilaç incelemeleri, vücut dışında fizyolojik koşullarda deney süresi boyunca yaşatılan izole organlarda yapılır. In vitro çalışmalarda imkânlar ölçüsünde köpek, tavşan, kobay, kedi, maymun ve domuz gibi deney hayvanlarından yararlanılır. Çalışılacak doku özenle çıkarılır (tavşan torasik aortası, köpek safen veni, kobay trakeası, dana koroner arteri ya da insan umbilikal arteri gibi) ve çevre dokulardan temizlenir. Doku, spiral kesi ile 2-3 mm genişliğinde ve 10-15 mm boyunda şerit haline getirilebildiği gibi, şayet damar preparatı ise 2-3 mm kalınlığında ring (halka) şeklinde de hazırlanabilir. Hazırlanan preparatlar, 37 ºC ’ de ısıtılan ve normal Krebs Henseleit (besleyici bir solüsyon; vücut sıvılarına eşdeğer miktarda iyon içerir) solüsyonu içeren 25 ml ’lik organ banyolarına alınır (Şekil 1); banyo ortamı % 95 O2– % 5 CO2 karışımıyla sürekli olarak gazlandırılır. Deneylerde kullanılan Krebs-Henseleit Solüsyonunun içeriği (mM) olarak şöyledir: NaCl 119; KCl 4.7; MgSO4 1.5; KH2PO4 1.2; CaCl2 2.5; NaHCO3 25; ve glukoz 11.

Preparatlara 1-2 g kadar gerilim uygulanır. Çalışmaya başlamadan önce dokular 15 dk ara ile besleyici solüsyonla yıkanarak 1 saat süreyle dinlenmeye bırakılır. Bu sürenin sonunda ilaçlara verilen cevaplar kaydedilir. Çalışılacak ilaç etken maddeleri tek doz = bolus kullanıldığı gibi kümülatif yani biriken dozlarda da uygulanabilir. Kümülatif konsantrasyoda ilaç uygulanmasına en küçük konsantrasyondan başlanır (10-9 M gibi) ve sırasıyla çalışma için düşünülen en yüksek konsantrasyona kadar çıkılır. Kümülatif ilaç uygulaması; 10-9, 10-8, 10-7, 10-6, 3×10-6, 10-5, 3×10-5, 10-4, 3x 10-4 şeklinde olabilir. Organ maksimum cevabı verene kadar dozlamaya devam edilir. Örneğin, 3×10-4 M konsantrasyonda noradrenalin ile doku kasılsın; 5×10-4 M konsantrasyonda kasılma oluşmuyorsa 3×10-4 M maksimum cevabı oluşturan noradrenalin dozudur.

İn vitro çalışmalarda saptanan çeşitli parametreler vardır. Bunlar; Emax, EC50 (ED50), pD2 (potens), IC50, intrinsik aktivite ve pA2 değeridir.

Emax ve EC50 değeri: Emax, ilacın oluşturduğu maksimum etkiyi, EC50 ise maksimum etkinin % 50’sine eşit bir etki oluşturan molar agonist ilaç konsantrasyonunu ifade eder. Agonist ilaç için kullanılır.

PD2: Potens, efikasite anlamındadır. PD2 = -log EC50 şeklinde hesaplanır. EC50 değeri düşük olan ilaç, bu değeri yüksek olan ilaca göre daha güçlüdür.

Karşılaştırma; doz-etki ilişkilerine bakılarak, aynı reseptöre etki yapan ilaçlar arasında yapılır. Örneğin; A ilacı EC50 = 3×10-6 M, B ilacı ise EC50 = 5×10-6 M ise A ilacı, daha düşük konsantrasyonda EC50 verdiğinden, daha potenttir.

İntrinsik aktivite: Dokuda agonistlerin oluşturduğu maksimum cevapların mukayesesidir. Maksimum cevabı diğerinden fazla olanın intrinsik aktivitesi 1 kabul edilir. IC50: maksimum inhibisyonun %50’sine eşit bir inhibisyon yapan antagonist ilaç konsantrasyonudur.

X doz oranı = Ortamda antagonist varken EC50 / Kontrol EC50 = x2/ x1.

Örneğin, fenilefrine ait kümülatif konsantrasyon-cevap eğrisinin kontrol EC50 = 8×10-9 M olsun, ortamda 10-6 M prazosin varken EC50= 4×10-7 M bulunmuş ise; X = 4×10-7 / 8×10-9 = 50’dir.

pA2: pA2, agoniste ait kümülatif konsantrasyon-cevap eğrisini 2 doz oranı kadar sağa kaydıran antagonist konsantrasyonudur.

pA2 değeri çeşitli dokularda belirli bir agoniste ait reseptörlerin aynı tipte olup olmadıklarını saptamaya yarar. Örneğin, kobay ileumu, sıçan ileumu ve kurbağa kalbi gibi yapılarda agonist olarak ACh ve onun kompetitif antagonisti olarak atropin kullanılarak pA2 değeri her üç yerde de 8.8 olarak bulunmuş ise sayılan üç yerdeki ACh etkisinin aynı tip reseptörler aracılığı ile oluştuğu söylenebilir.

pA2 değeri ayrıca çeşitli agonistlerin belirli bir dokuda aynı tip reseptörlere etki yapıp yapmadığını saptamaya yardım eder.

pA2 = – log [B] + log (x-1). B; antagonist konsantrasyonu. X; doz oranı.

pA2 = -log (10-8 ) + log (50 – 1) = 8 + 1.69 = 9.69.

İn Vitro Çalışma Dizaynlarına Örnekler:

1-Antagonizma tipi tayini: Kümülatif konsantrasyonda agonist uygulanarak doku kasılır. Maksimum kasılma elde edildikten sonra dokular çalışılan solüsyonla yıkanarak dinlenmeye bırakılır. Ortama antagonistin sırasıyla en az iki farklı konsantrasyonu konularak tekrar agoniste ait konsantrasyon – cevap eğrisi alınır.

2-Antagonistlerin potens tayini: Doku tek doz (bolus) agonist ilavesiyle kasılır. Max kasılmayı takiben ortama kümülatif konsantrasyonda antagonist ilave edilir. IC50 değerlerine bakılarak potens sıralaması yapılır.

3-Kasılma ve gevşeme cevaplarına iyonların ya da iyon kanallarının etkisi: Şayet K+ iyonunun rolü araştırılacaksa; K+ kanal blokörleri (amilorid, TEA, BaCl2) ve/veya K+ kanal açıcıları (örneğin, diazoksid, pinacidil) varlığında çalışma solüsyonundan K+ iyonu çıkarılarak (K+ ‘suz solüsyon) ya da konsantrasyonu yarıya indirilerek çalışılan ajanlara cevaplar alınır ve kontrolle kıyaslanır. Benzer şekilde Na+ ve Ca++ iyonlarının rolleri de araştırılabilir.

4-Damar endotelinden salıverilen maddelerin etkileri araştırılabilir: Damar endotelinden salıverilen EDRF (Endothelium derived relaxing factor; endotele bağlı gevşetici faktör) = NO’nun etkileri araştırılabilir. NO, vücutta pek çok fizyolojik olayda anahtar molekül olarak iş görmektedir. NO’nun keşfine yol açan araştırma, 1979 yılında ABD’li araştırmacılar Furchgott ve Zawadzki’nin ilginç bir gözlemi ile başlamıştır. Araştırmacılar, tavşan torasik aortasından hazırladıkları şeritleri, fizyolojik çözeltiyle doldurulmuş izole organ banyolarına uygun bir gerimle yerleştirmişler ve α-adrenerjik agonist noradrenalinle kastırmışlardır. Kasılma düzgün bir plato yaptıktan sonra uygulanan asetilkolin, doza bağımlı gevşeme oluşturmuştur. O güne kadar bilinen şey, önceden kasılmamış damar preparatlarında asetilkolinin kasılmaya neden olduğuydu. Önceden kasılmış damar preparatlarında asetilkolinin yeni farkedilen bu gevşetici etkisi endotel hücrelerinin varlığını gerektiriyordu. Çünkü endotel hücreleri mekanik olarak kazındığında bu gevşetici etki kayboluyordu. Bu şekilde endotel hücreleri mekanik olarak ya da kimyasal yöntemlerle uzaklaştırılarak endotelsiz preparatlar oluşturulur. Ayrıca banyo ortamına NO sentez inhibitörleri (örneğin, L –nitro- L-arjinin metil ester; L-NAME) ilave edilerek dokular bir süre inkübe edilir, bu dokularda elde edilen agonist ve antagonist cevapları ile endotelli dokuda (kontrol) elde edilen cevaplar kıyaslanır.


42-İnsülin, Oral Antidiyabetik İlaçlar Ve Glukagon

1-İnsülin:

Pankreasın langerhans adacıklarındaki beta hücrelerinde sentez edilen polipeptid yapılı bir hormondur. Beta hücrelerinin doğal uyaranı, yenilen besinler olup, en duyarlı olduğu uyaran glukozdur. Glukoz ve metabolitleri, voltaja bağımlı kalsiyum kanallarını açarak hücre içine kalsiyum girişini artırırlar. Beta hücresi stimülasyonu ile insülin salıverilmesi arasındaki kenedi kalsiyum iyonu sağlar. İnsanda pankreasın total insülin içeriği 8 mg’dır. Bu miktar yaklaşık 200 Ü’ye karşılık gelmektedir. Günlük insülin salgılanması ise total pankreas içeriğinin %25’i kadardır (yaklaşık 50 Ü = 2 mg). İnsülin başta karaciğer, böbrek ve çizgili kaslar olmak üzere hedef yapılarda yıkılır. İnsülinin biyotransformasyonunu sağlayan enzimlerden tiyolmetaloproteinaz kas, böbrek ve beyinde, glutatyon-insülin transhidrojenaz ise karaciğerde bulunur.

İnsülin Salıverilmesinin Düzenlenmesi: Salıverilmeyi düzenleyen çok sayıda faktör vardır. 1-Besin ögeleri; bunlar yemek sırasında insülin salıverilmesini düzenlerler. Karbonhidratlar, aminoasidler ve yağ asidleri insülin salıverilmesini artırırlar. 2-Mide-barsak hormonları; gastrin, sekretin, kolesistokinin, VİP ve enteroglukagon glukozun stimülan etkisini artırmak suretiyle indirekt olarak insülin salgılanmasını artırırlar. 3-Glukagon; pankreas langerhans adacıklarındaki α (A) hücrelerinden salgılanan, karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesinde insülinle birlikte en önemli rol oynayan hormondur. İnsülin, glukagon salgılanmasını α hücreler üzerindeki direkt etkisiyle inhibe ettiği halde glukagon insülin salgılanmasını indirekt olarak; glisemiyi artırmak suretiyle stimüle eder. Aşırı insülin salgılanmasına veya insülin injeksiyonuna bağlı hipogliseminin normale döndürülmesine çalışan en etkin antiinsülinik faktör glukagondur.

İnsülin Salıverilmesinin Düzenlenmesi (devam): 4-Diğer hormonlar: Büyüme hormonu; glikojenolizi stimüle eder. Kortizol; protein katabolizmasını artırır, plazmada aminoasid düzeyini yükseltir, insülin salgılanması hızlanır. Estrojenler ve projesteron; beta hücrelerinden salgılanmayı indirekt olarak etkilerler, glukozla uyarılan insülin salgılanmasını artıran faktörlerdir. 5-Sinirsel düzenleme; sempatoadrenal hiperaktivite insülin salgılanmasını inhibe eder, vagus stimülasyonu ise salgılanmayı artırır. 6-Diğer etkenler: Somatostatin, dopamin ve 5-HT; insülin salgılanmasını azaltan endojen maddelerdir. Diazoksid, fenitoin, vinblastin ve kolşisin salgılanmayı azaltan ilaçlardır. Sulfonilüreler ise salgılanmayı artırırlar.

İnsülinin Etkileri: Glukoz metabolizmasına etkileri: insülinin kan glukoz derişimini düşürücü etkinliği karaciğerde glukoz üretimi (glikojenoliz ve glukoneojenez) üzerinde inhibisyon; çizgili kas ile yağ dokusunda ise glukoz metabolizması üzerinde stimülasyon yapması sonucudur. Yağ metabolizmasına etkileri: yağ dokusu hücrelerinde lipolizi inhibe eder. TG sentezini ise (lipojenezi) stimüle eder. Karaciğerde kolesterol sentezini artırır. Protein metabolizmasına etkileri: İnsülin, ribozomları etkileyerek, mRNA ve tRNA sentezini ve hücreye aminoasid transportunu artırmak suretiyle protein sentezini artırır (anabolizan etki). Protein yıkımını; proteolizi ise inhibe eder (anabolik ve antikatabolik etkili bir hormondur). Antiketojenik etki: glukagonun ketojenik etkisini antagonize ederek keton cisimlerinin (β-hidroksibutirik asid, asetoasetik asid, aseton) sentezini engeller; antiketojenik etkilidir.

Tedavide Kullanımı: İnsülin Tip I diyabetik hastaların tümü ve tip II diyabetik hastaların da birçoğunda diyabet tedavisinin temelini oluşturur. İnsülin, oral veridiğinde, GİK’daki proteazlar tarafından yıkıldığından preparatlarının tümü parenteral uygulamaya özgüdür. İnsülin solüsyonları acil durumlar dışında ve insülin süspansiyonları her zaman ciltaltına injekte edilirler. Önceleri domuz ve sığır insülinleri kullanılmış günümüzde ise rekombinant DNA teknolojisiyle (biyosentetik) elde edilen insan insülini kullanılmaktadır. İnsülinin regüler insülin, İzofan insülin, Lente ve ultralente insülin şeklinde müstahzarları vardır. Regüler yani modifiye edilmemiş insülin, nötral pH’da hazırlanan berrak görünümlü bir çözeltidir. En hızlı etki gösteren ama etki süresi de en kısa olan insülin preparatıdır. Gerektiğinde iv kullanıma olanak sağlayan tek insülin preparatıdır. Bunun dışında kalan insülin preparatları süspansiyon şeklinde olduklarından asla iv injeksiyonla uygulanmamalıdırlar. Modifiye insülinlerde insülin molekülüne çinko gibi bazı maddeler ilave edilerek (yavaş absorbe edilirler) etki süresi uzatılmıştır. Bunlar; protamin çinko insülin (PÇİ) ve lente insülinlerdir. İzofan insülin (NPH; nötral protamin hepedorn insülin), protamin çinko insülinin özel bir şeklidir.

Lente insülinlerin etki sürelerine göre ultralente (etki süresi 25-36 saat), karmalente (18-24 saat) ve semilente (12-16 saat) şekilleri vardır. Etki süresinin 24 saatin üzerinde olması pratikte sakıncalıdır, fazla kullanılmaz. İnsülin preparatlarının hepsinde ml’de 100 Ü insülin vardır. Günlük insülin dozunun saptanması ve ayarlanması kan glukozuna bakarak yapılır. Bu yöntemde 70 kg ağırlığında ve günde 6 öğüne bölünmüş olarak 2200 kilokalorilik diyet alan standart bir hastaya sabahleyin kahvaltıdan önce, 10’ar Ü regüler ve NPH = izofan insülin karışımı injekte edilir. Akşam yemekten önce, 8’er Ü’lik karışım uygulanır. Sabahleyin, öğleyin, saat 17’de ve 21’de kan alınarak glisemi ölçülür. Sabah kanı, önceki akşam verilen NPH insülinin (18-24 saat) ve saat 17’deki kan sabah verilen NPH insülinin ve 21’deki kan ise akşam verilen regüler insülinin dozunun yeterli olup olmadığını gösterir. Tip II diyabetlilerde insülin tedavisi, orta etki süreli bir insülin preparatının (NPH gibi) günde sadece bir kez ve nisbeten ufak dozda verilmesi suretiyle yapılabilir. Tip I olgularda ise insülin bölünmüş dozlar halinde ve günde en az 2 kez verilir.

İnsülin Tedavisinin Yan Etkileri: 1-Hipoglisemi: insülinin en çok korkulan ve oldukça sık gözlenen yan etkisi hipoglisemidir (kan glukoz düzeyinin 50-60 mg/100 ml’nin altına inmesi). Hipoglisemi, yanlışlıkla fazla doz insülin verilmesi, besin alımının azaltılması ya da geciktirilmesi ve olağandan fazla ekzersiz yapılması sonucu ortaya çıkabilir. Belirtiler kan glukoz düzeyinin düşme hızına göre değişir. Hipoglisemi çok hızlı gelişirse, hepatik glukoz üretiminin artmasını sağlamaya yönelik bir dengeleyici mekanizma aracılığıyla adrenalin salgılanması artar. Bu da taşikardi, baş ağrısı, soğuk terleme, güçsüzlük ve titremeye neden olur. SSS disfonksiyonu ise bulanık görme, konuşma düzeninde bozulma ve mental konfüzyonla sonuçlanır. Bilinci yerindeyse hastaya hemen glukoz tableti, şeker, meyve suyu vb verilmelidir, bilinci kaybolmuş ise glukoz iv uygulanır (iv inj la 25-50 ml %50’lik glukoz). Bir diğer yöntem 1 mg sc veya im glukagon injeksiyonudur. 2-Alerjik reaksiyon: enjeksiyon yerinde lokal gecikmiş reaksiyon yapabilir (tip IV reaksiyon) İnsülin tedavisine başlandıktan sonra 10 gün içinde kaşıntılı, batıcı, kızarık ve sert bir kabarık şeklinde ortaya çıkar. 3-Lipodistrofi: belirli bir yere sürekli enjeksiyon yapıldığında cilt altı yağ dokusu atrofiye uğrar ve çukurluk meydana gelir. Enjeksiyon yerinin aralıklı olarak değiştirilmesi gerekir. 4-Kilo alma: anabolik etkisi nedeniyle. 5-Görme bozukluğu: uzun süre tedavi görmemiş glisemisi çok yüksek hastalarda insülin tedavisi ile glisemi düşürüldüğünde gözde ozmotik denge bozulur, lenste bozukluk olur, kırıcılığı değişir. Birkaç haftada kendiliğinden geçer. 6-Yüzde ve ayakta ödem.

İnsülin Rezistansı: İnsülin rezistansı, doğal olarak veya uzun süren tedavi sırasında bu maddeye karşı oluşan antikorların insülini bağlaması nedeniyle oluşur. Hastanın günlük insülin gereksinimi 200 Ü’nin üzerine çıkmışsa insülin rezistansından söz edilir. Rezistans glukokortikoid bir ilaçla tedavi edilebilir (örneğin, prednizon 40-60 mg/gün).

2-Oral Antidiyabetik İlaçlar:

İnsülin yalnızca injeksiyonla uygulanabilme gibi bir dezavantaj taşımasına karşın tip I diyabet tedavisinde kullanılabilecek tek ilaçtır. Tip II diyabet tedavisinde ise hastanın durumuna göre insülin ya da oral antidiyabetik ilaçlar kullanılır.

2.1. Sulfonilüreler:

Oral antidiyabetik ilaçlar içerisinde en yaygın kullanılanlardır. Yapıca antibakteriyel etkili sulfonamidlere benzerler ancak antibakteriyel etki göstermezler. Pankreasın β-hücrelerindeki veziküllerde depo edilmiş insülinin salıverilmesini artırarak antidiyabetik etki gösterirler. I. ve II. Kuşak şeklinde gruplandırılırlar. I. Kuşakta; tolbutamid, tolazamid, asetohekzamid, klorpropamid bulunur. II. Kuşakta; gliburid (glibenklamid), glipizid, gliklazid, glimepirid bulunur.

Tolbutamid, tolazamid ve asetohekzamidin yarı ömürleri 4-7 saat arasındadır, bunları bölünmüş günlük dozlar şeklinde vermek gerekir. Klorpropamid ise yarı ömrü 24-48 saat arasındadır, yarı ömrü en uzun sulfonilüredir. Etki süresi uzundur, vücutta birikir, diğerlerinden daha sık hipoglisemi nöbeti yapar. Günlük dozu bir defada ve kahvaltıdan önce verilir. Çok yaşlı hastalarda, yemek zamanı düzensiz olanlarda, karaciğer ya da böbrek yetmezliği olanlarda kullanılmamalıdır.

1. Kuşak ilaçlar, I. kuşağa göre çok daha güçlü etkilidirler. Yarı ömürleri 1.5-5 saat arasındadır. Ancak hipoglisemik etkileri 12-24 saat içinde belirginleşir. Yarı ömürleri ve etki süreleri arasındaki uyumsuzluğun nedeni anlaşılamamıştır. Sülfonilüreler karaciğerde metabolize olur ve metabolitler böbrekler aracılığı ile atılır. Plasentayı geçerek fetus pankreasından da insülin salgılanmasına yol açarlar. Tip II diyabetik anne adaylarının insülinle tedavi edilmeleri gerekir. Özellikle klorpropamid alkolle alındığında disulfiram benzeri reaksiyona yol açabilir (aldehid dehidrojenazı inhibe edip, asetaldehid birikimine neden olabilir).

2.2. Biguanidler:

Beta hücreleri etkilemeden dokularda glikolizi hızlandırmak, barsaktan glukoz absorpsiyonunu azaltmak ve glukoneojenezi engellemek suretiyle antihiperglisemik etki yaparlar; hipoglisemi yapmazlar. Bunlar; metformin, fenformin, buformin. Ağız yolundan alındıklarında çabuk absorbe edilirler. Etki süreleri kısadır. Genellikle sulfonilürelerle kombine kullanılırlar. Metformin, iştah kesici özelliğe de sahiptir. Obez tip II diyabetiklerde tercih edilir. Biguanidler, laktik asidoz yapabilirler. Fenformin, ciddi laktik asidoz yaptığından kullanılmaz. Karaciğer hastalığı, kalp yetmezliği, kronik obstrüktik akciğer hastalığı, geçmişte laktik asidoz öyküsü, uzun sürecek açlık veya çok düşük kalorili diyet, alkolizm, sepsis ve şok gibi laktik asidoz eğilimi yaratan durumlarda, gebelerde ve emzirenlerde kontrendikedirler.

3-Diğer Antidiyabetik İlaçlar:

Daha yeni ilaçlardır.

3.1. İnsüline duyarlığı artırıcılar:

Tiazolidinedionlar; I. Kuşak (troglitazon) ve II. Kuşak (pioglitazon, rosiglitazon, siglitazon) bulunur.

Hedef hücrelerde insülin duyarlılığını artırırlar. İnsülin salgılanmasını artırmazlar ve hipoglisemi yapmazlar. Troglitazon, piyasaya çıkarılmış ilk ilaç oral yolla kullanılmış ancak bazı hastalarda ciddi hepatik toksisite yaptığından piyasadan çekilmiştir. Klinik tecrübeler henüz yetersiz olsa da diğerlerinde bu yan etkiye rastlanmamıştır.

3.2. Αlfa-Glukosidaz İnhibitörleri:

Akarboz, miglitol ve vogliboz bu grupta bulunur. Barsaktaki alfa-glukozidazı inhibe ederek oradan glukoz ve diğer karbonhidratların absorpsiyonunu inhibe etmek suretiyle glisemiyi düşürürler ve kilo kaybına yardım ederler.

Akarboz: Tek başına veya oral antidiyabetiklerle birlikte hafif Tip II diyabetlilerde kullanılır. İnflamatuvar barsak hastalığı ve kolon ülseri olanlarda kullanılmamalıdır (barsakta çok fazla gaz oluşturur).

Miglitol ve Vogliboz da benzer etkilidirler.

3.3. Aldoz Redüktaz İnhibitörleri:

Bu grupta bulunanlar; sorbinil, statil, tolrestat, epalrestat, ponalrestat, zopolrestat.

Glukozun sorbitole dönüşümünü sağlayan aldoz redüktaz enziminin diyabetin neden olduğu bazal membran kalınlaşmasından sorumlu olduğu düşünülmüş. Teorik olarak bu ilaçlar komplikasyonları azaltır gibi görünse de klinik etkinliklerinin azlığı ve karaciğer üzerine yan etkileri nedeniyle klinik kullanıma girmemişlerdir.

3.4. Amilin Analogları:

Pramlintid: İnsan amilin analoğudur. Amilin, pankreas beta hücrelerinden insülin ile salınan peptid yapılı bir hormondur. Pramlintid, mide boşalmasını yavaşlatarak postprandiyal glukoz düzeylerini düşürür. Klinik çalışmaları sürmektedir.

4-Glukagon:

Pankreasın langerhans adacıklarının alfa hücrelerinde sentezlenip salgılanan peptid yapılı bir hormondur. İnsülinin fizyolojik antagonisti yani diyabetojenik bir hormondur. En önemli ketojenik hormondur. Etkisi insülin için sayılanların tersidir. Kalpte (+) inotrop ve kronotrop etki yapar. Beta adrenerjik blokör zehirlenmelerinin antidotudur (50-150 µg/kg iv). Hipoglisemi komasının tedavisinde kullanılır (im veya sc 0.5-1 mg). İlaç şekli kasaplık hayvanların pankreasından hazırlanır. Radyopak maddelerle verildiğinde Gİ düz kasları gevşeterek patolojik durumların daha iyi görüntülenmesini sağlar. Hem bu amaçla hem de akut pankreatit tedavisinde kullanılır. Bulantı, kusma, abdominal ağrı ve alerjik reaksiyon yapabilir.


43-Kalsiyotropik İlaçlar

Paratiroid Hormon (PTH):

Paratiroid bezinden salgılanır. 84 aminoasitten oluşur.

Sentez ve salgılanmanın düzenlenmesi: Kan iyonize kalsiyum düzeyinin düşmesi PTH salgılanmasını artırır (adenilil siklaz cAMP sistemi). Paratiroid hücrelerindeki 1,25-(OH)2D3 reseptörlerinin aktivasyonu PTH salgılanmasını azaltır. Plazma fosfat düzeyindeki artış ve arteriyel kan pH’sindeki değişmeler de etki eder.

Eliminasyonu: Böbrek ve karaciğerde metabolize edilir. Az miktarda hormon değişmeden idrarla itrah edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü: 2-5 dakika.

Etki Mekanizması: Böbrek tübül hücreleri ve kemik hücrelerinde sitoplazma membranı üzerinde PTH reseptörleri vardır. Bu reseptörler adenilil siklaz-cAMP sistemi ile kenetlenmiştir.

Fizyolojik ve farmakolojik etkileri: Kan kalsiyum düzeyini yükseltir. Kemiklerde kalsiyum mobilizasyonu yapar. İnce barsakta kalsiyum ve fosfat absorbsiyonunu artırır. Böbrek tubuluslarında; kalsiyum reabsorbsiyonunu artırır, fosfat reabsorbsiyonunu azaltır, 1-α hidroksilaz enzimini stimüle eder.

Tedavide Kullanımı: Akut tetaninin acil tedavisi ve psödohipoparatiroidizmin teşhisinde kullanılır.

43-kalsiyotropik-ilaclar-1

Farmakokinetik Özellikleri: İnce barsaktan absorbe edilirler (safra asidlerinin varlığı gerekir). Kanda D vitaminini bağlayan proteine bağlanarak taşınırlar. Karaciğerde inaktive edilirler. Önemli oranda safra içine atılırlar ve enterohepatik dolanıma girerler.

Etki Mekanizması: Böbrek tübül hücreleri, kemik hücreleri ve barsak epitel hücrelerinin sitoplazması içinde D vit. reseptörleri vardır. Aktif metabolit-reseptör kompleksi çekirdeğe girer ve m RNA’ların sentezini artırır.

Fizyolojik ve farmakolojik etkileri: Kemik dokusunda kalsiyum birikmesini artırır. Daha önce oluşmuş kemik dokusundan kalsiyum mobilizasyonu yapar. Böbreklerde kalsiyum ve fosfatın reabsorpsiyonunu artırır. Barsak epitel hücrelerinde kalsiyum ve fosfat absorpsiyonunu artırır.

D Vitamini Preparatları: 1-Kalsitriol (1,25-dihidroksikolekalsiferol); etki gücü en yüksek olan türevdir. Doz ayarlaması dikkatle yapılmalı ve izlenmelidir. Renal osteodistrofi, hipoparatiroidizm, postmenopozal osteoporoz ve psödohipoparatiroidizm tedavisinde kullanılır. Doz; 0.25-1 mikrog/gün. Yan etkisi; uzun süreli kullanımda metastatik kalsifikasyon ve böbrek fonksiyonunda azalma yapabilir. 2-Alfakalsidol (1α-hidroksikolekalsiferol); renal osteodistrofi tedavisinde kullanılır. Doz; 0.25-2 mikrog/gün. 3-Kalsifediol (25-hidroksikolekalsiferol); malabsorpsiyon sendromu, kronik hepatobiliyer hastalıklar sırasında gelişen D vitamini eksikliğine bağlı osteomalasinin tedavisinde kullanılır. 4-Kalsipotriol; D vitamininin trihidroksilli türevidir. Psöriyaziste cilt lezyonları üzerine lokal uygulanır. 5-Dihidrotaşisterol; kalsiyum ve fosfat metabolizması üzerine etkileri D vitaminlerine benzer. Hipoparatiroidizmin kronik veya acil tedavisinde kullanılır. Doz; oral 1-2 mg/gün.

D vitamini ve aktif metabolitlerinin endikasyonları: Diyette D vitamini eksikliğine bağlı raşitizm, refrakter raşitizm, osteomalasi, renal osteodistrofi, hipoparatiroidizm durumlarında kullanılır.

Kalsitonin:

Tiroid bezinin parafoliküler hücrelerinden salgılanan polipeptid yapılı hormondur.

Farmakokinetik Özellikleri: Salgılanması kan kalsiyum düzeyi ve barsak hormonları (gastrin vd.) tarafından kontrol edilir. Hidroliz suretiyle inaktive edilir, kendisi ve metabolitleri böbreklerden ıtrah edilir.

Etki Mekanizması: Kemik hücreleri ve böbrek tübül hücrelerinde kalsitonine özgü reseptörler vardır (adenilil siklaz cAMP).

Fizyolojik ve farmakolojik etkileri: Kemiklerde kalsiyum mobilizasyonunu azaltır. Böbreklerde kalsiyum ve fosfat reabsorpsiyonunu azaltır.

Yan Etkileri: Parenteral bulantı, allerjik döküntü, anjiyoödem, intranazal rinit, rinore, hapşırma, kuruluk, konjestiyon.

Tedavide kullanımı ve preparatları: Hiperkalsemi tedavisinde; 12 saatte bir 4 ü/kg s.k. veya i.m kullanılır. Postmenopozal osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde (parenteral veya intranazal sprey) kullanılır. Paget hastalığında kullanılır. Müstahzarları sentetik insan ve somon kalsitonininden hazırlanır (50 veya 100 MRC Ü hormon içeren ampul veya viyal).

Bifosfonatlar:

İlaçlar; etidronat, alendronat, klodronat, pamidronat, tiludronat.

Etki Mekanizması: Kemik dokusunda hidroksiapatite bağlanırlar ve uzun süre kalabilirler. Osteoklastik etkinliği azaltırlar. Oral yolla veya i.v. infüzyonla kullanılırlar.

Tedavide Kullanımları: Osteoporoz, paget hastalığı, tümörle ilişkili osteolitik kemik hastalığı, tümörle ilişkili olmayan hiperkalsemiler.

Etidronat: Osteoporozda; oral 3 ayda bir 15 gün süre ile 400 mg/gün kullanılır.

Alendronat: Osteoporozda; oral 10 mg/gün, paget hastalığında oral 40mg/gün kullanılır.

Pamidronat: Paget hastalığında; 6 hafta süreyle haftada bir 30 mg i.v. infüzyon olarak kullanılır. Yan etkileri; oral dispepsi, bulantı, kusma, mide ağrısı, diyare, ülserasyon.

Parenteral: Hipokalsemide yüksek dozda kullanılır.

————————————————-

Plikamisin (Mitramisin): Sitotoksik bir antibiyotiktir. Kemik rezopsiyonunu inhibe eder. Paget hastalığı ve hiperkalsemi tedavisinde kullanılır.

Sodyum Florür: Osteoblast sayısını artırır. Trabeküler kemik oluşumunu stimüle eder. Bebek ve çocuklarda diş çürüklerini önlemek amacıyla kullanılabilir.

Glukokortikoidler: Suprafizyolojik dozlarda kemik rezorpsiyonunu artırırlar. Böbreklerden kalsiyum reabsorpsiyonunu azaltırlar. Hiperkalsemi tedavisinde kullanılabilirler.

Estrojenler: Postmenopozal kadınlarda hızlanmış kemik yıkımını yavaşlatırlar. PTH’nin rezorpsiyon yapıcı etkisini antagonize ederler. Postmenopozal osteoporozda kullanılabilirler.


44-Kemoterapötik İlaçlara Giriş

Kemoterapi; hastalık etkeni mikroorganizmaların kimyasal maddeler kullanılarak öldürülmesi demektir. Birçok hastalık etkeni (bakteri, virus, fungus, protozoa, helmint v.b.) bulunduğuna göre, kemoterapide kullanılan ilaçların sayısı da oldukça fazladır. Kemoterapi, modern anlamda, 1932 yılında sülfanilamidin ve 1939 yılında da penisilin G’nin tedaviye girmesiyle başlamıştır. Antibiyotikler, kemoterapötik ilaçlar içerisinde önemli bir yer tutarlar. Eskiden sadece bakteri, fungus gibi canlı mikroorganizmalardan elde edildikleri halde, günümüzde sentez suretiyle de elde edilmektedirler. Antibiyotiklere aynı zamanda, antibakteriyel etkili kemoterapötikler adı da verilir.

Kemoterapide Ana İlke: Kemoterapötikler hastalık etkeni üzerinde maksimum toksik etki, daha uygunu letal etki oluşturmalı, memeli hücresinde ise toksik etki oluşturmamalı veya bu etkisi minimum düzeyde kalmalıdır. Bir başka ifadeyle; selektif etki (bakteri hücresi ile memeli hücresini ayırt edebilmelidirler) oluşturmalıdırlar. En selektif olanlar; beta-laktam (penisilinler ve sefalosporinler) antibiyotiklerdir. Bunlar, bakteride peptidoglikan zincirlerinden oluşan hücre duvarının sentezini engellerler. Bu zincirlerin yan dallarla bağlanmasını katalize eden transpeptidaz enzimini inhibe ederler. Sonuçta bakterisid etki oluştururlar. Bu duvar memeli hücresinde yoktur. Dolayısıyla etkileri selektiftir.

Kemoterapötikler etki derecelerine göre iki gruba ayrılırlar: 1-Bakteriyostatik; Bakterinin gelişme ve üremesini engellerler. Vücudun savunma mekanizmaları ile kolay bir şekilde yok olmalarını sağlarlar. bunlar; sulfonamidler, tetrasiklinler, kloramfenikol. 2-Bakterisid; doğrudan bakteriyi öldürürler. Vücudun savunma mekanizmaları yetersiz ise (örneğin, agranulositoz) daha etkin olurlar. Bunlar; penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozid antibiyotikler (AA).

Antimikrobik Spektrum: Bir kemoterapötik ilaca duyarlı olan mikroorganizmaların tümüne, o ilacın antimikrobik (antibakteriyel) spektrumu adı verilir. Kemoterapötik ilaçlar spektrumlarına göre dar spektrumlular ve geniş spektrumlular olarak sınıflandırılırlar. Dar Spektrumlular: az sayıda mikroorganizmaya etkirler. İzoniazid; sadece mikobakterilere (M. tuberculosis, M. leprae) etkir. Nistatin; sadece maya mantarlarına etkir. Penisilin G; az sayıda gram (+) ve (-) koklar, bazı gram (+) basiller ve spiroketlere etkir. Geniş Spektrumlular: çok fazla sayıda patojene etki ederler. Bunlar; tetrasiklinler, kloramfenikol. Duyarlık testlerinin yapılamadığı yerlerde tercih edilirler. Sakıncaları; rezistans gelişimini artırabilirler, süperenfeksiyonlara (cilt ve GİS’te candida ve bazı stafilokokların üremesine neden olabilirler) neden olabilirler.

Antimikrobik spektrum, normal tedavi dozları ile plazmada elde edilen konsantrasyonlarda etkilenen mikroorganizmaların türlerine göre belirlenir. Ancak, bazı kemoterapötikler fazla metabolize edilmezler, idrarda yüksek konsantrasyonlara (plazma ve diğer sıvılara kıyasla) ulaşırlar, sistemik infeksiyonlarda etkisiz oldukları halde, üriner sistem infeksiyonlarında etkili olabilirler. Örneüin, sulfonamidler gibi.

Antibakteriyel etkili kemoterapötiklerin etki mekanizmalarını 5 grup altında incelemek mümkündür.

1-Hücre Duvarı Sentezinin İnhibisyonu: Bakteri hücresi, memeli hücresinden farklı olarak, sitoplazma membranının dış yüzünde hücre duvarı adı verilen, bakterinin bütünlüğünü sağlayan oldukça sağlam bir yapıya sahiptir. Bu yapı gram (+) bakterilerde kalın ancak gram (-) bakterilerde incedir. Ancak gram (-) bakterilerde 2. bir dış duvar daha bulunur. MÜREİN; hücre duvarının ana yapısıdır. N-asetilmuramik asid) (NAM) ve N-asetilglukozamin (NAG) moleküllerinden oluşmuştur. Bu moleküllerin oluşturduğu zincirlerin peptid bağları ile bağlanmaları transpeptidaz enzimi ile katalize edilir. Hücre duvarının sentezini bozan ilaçlar bu enzimi inhibe ederek duvarın yapımını engellerler. Örneğin; beta-laktam antibiyotikler, aztreonam, imipenem – meropenem, vankomisin.

2-Bakteride Sitoplazma Membranının Geçirgenliğinin Artırılması: Örnekler; polimiksinler, nistatin, amfoterisin-B, ketokonazol. Membranda geçirgenliğin artması ufak moleküllerin (aminoasidler, K iyonu, nükleotidler gibi) dışarı sızmasına neden olur. Bakterinin metabolizması bozulur. Beta-laktamlardan farklı olarak gelişmesini tamamlamış bakterilerde de bakterisid etki oluştururlar.

3-Bakteri Ribozomlarında Protein Sentezinin İnhibisyonu: Bu şekilde etki eden ilaçlardan; aminoglikozid antibiyotikler (AA) hariç, diğerleri bakteriyostatik etki gösterirler. Geniş spektrumludurlar. Günümüzde kullanılan antibakteriyel etkili kemoterapötik ilaçların çoğu bakteride protein sentezini inhibe ederek etkir. Bakteri ribozomunun 30S birimine etki edenler; AA, tetrasiklinler. Bakteri ribozomunun 50S birimine etki edenler; eritromisin, linkozamidler (linkomisin, klindamisin), kloramfenikol. Memeli ribozomları ise, özellikleri bakımından bakteri ribozomlarından farklıdır; 55S (bu tip, belirtilen ilaçlara daha duyarlıdır), 70S ve 80S tipindedirler.

4-Bakteride DNA ve mRNA Sentezinin Bozulması: Bu şekilde etkileyen kemoterapötiklerin selektiviteleri düşüktür. Memeli hücresinde de genetik materyali etkilerler. Örneğin, antineoplastik ilaçlar. Genetik yapıyı etkileyen ilaçlardan bazıları da antibakteriyel ilaç olarak kullanılır; rifampin (antistafilokokkal, tüberkülisid), florokinolonlar (ofloksasin, siprofloksasin, levofloksasin, norfloksasin).

5-Bakteride İntermediyer Metabolizmanın Bozulması: Bu ilaçlar; sulfonamidler, trimetoprim, sulfonlar, pas (p-aminosalisilik asid), izoniazid – etambutol. Bu ilaçlar, bakterinin metabolizması için gerekli olan maddeleri sentezlemesini önlerler.

Bakteriyel Rezistans: 1-Doğal rezistans, 2-Kazanılmış rezistans. Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde önemli bir sorundur; tedavide başarısızlığa, mortalitede artmaya, tedavi maliyetinde yükselmeye (daha yeni ve pahalı ilaçların devreye sokulmasına) neden olur.

1-Doğal Rezistans: Bazı bakteriler bazı ilaçlara doğal olarak direnç gösterirler. Öreğin, proteus ve pseudomonaslar; penisilin G, sulfonamidler, tetrasiklinler, streptomisin ve kloramfenikol gibi sık kullanılan antibiyotiklerden etkilenmezler.

2-Kazanılmış Rezistans: Bakteri başlangıçta kullanılmakta olan antibiyotiğe duyarlıdır. Ancak belirli bir süre sonra direnç durumu ortaya çıkar. Kazanılmış rezistans 2 şekilde oluşur; A) Mutasyon [bir aşamalı (streptomisin tipi, kısa sürede görülür), çok aşamalı (penisilin tipi)], B) Transfer. Mutasyon: bakteride genetik materyalde değişim oluşmasıdır. İlaçla temas sonucu gelişebildiği gibi, spontan olarak da gelişir. Transfer: R-faktörlerinin (rezistans faktörleri; ilaca dirençli bakteride kromozom dışında kalan ufak DNA – parçacıkları, plazmid v.b.) duyarsız bakteriden duyarlı bakterilere nakledilmesidir (duyarlının duyarsız hale getirilmesi). 1-Transdüksiyon; bakteriyofajların R-faktörlerini nakletmeleri ile gerçekleşir. 2-Konjugasyon; sitoplazma köprücükleri ile R-faktörlerinin naklidir. 3-Transformasyon; duyarsız bakterilerin lizisi ile ortama dağılan R-faktörlerinin duyarlı bakteriler tarafından alınmasıdır.

İlaca duyarlı olan bakteriye R-faktörlerinin nakli sonucu duyarlı bakteride aşağıda belirtilen durumlar gözlenir; bakteride ilacı parçalayan enzimlerin sentezi artar (β-laktamaz, kloramfenikol – asetiltransferaz, v.b.), ilacın bakterde etki yerlerine bağlanması azalır, ilaca permeabilite azalır. Çapraz rezistans; direnç kazanmış bakteri kimyasal yapıları veya etki mekanizmaları benzer olan ilaçların tümüne direnç gösterebilir. Yapı benzerliği; tetrasiklin > oksitetrasiklin. Etki mekanizması benzerliği; tetrasiklin > kloramfenikol. Her ikisi de bakteride protein sentezini inhibe eder.

Rezistansla ilgili bazı özellikler: Kullanım sıklığı; hastanelerde yoğun şekilde antibiyotik kullanılır. Bu nedenle, hastanelerde rezistans suş görülme ihtimali yüksektir. Ulaşımın artması; rezistan suşların yayılmasındaki etkenlerden birisidir. İnsanlarla kıtalararası taşınması dahi mümkündür. Antibiyotik kombinasyonu; rezistansı azaltır, geciktirir. Örneğin, Tbc tedavisinde; izoniazid + rifampin + morfazinamid + etambutol kombinasyonu.

Rezistansı Azaltmak: Viral enfeksiyonlarda antibiyotik verilmemelidir. Özellikle hastanelerde, mutlaka duyarlık testi yapılmalıdır, rezistans sorunu nedeniyle. Zoonozlar (salmonella, Şigella v.b. ) nedeniyle hayvanlarda da antibiyotik kullanımı kontrol altına alınmalıdır. Hayvanlarda büyüme-verimi artırmak amacıyla antibiyotik kullanılması sınırlandırılmalıdır.

İlaç Seçimi: En uygun yol antibiyogram yapılmasıdır (alınan örneklerden, kültür ortamında bakteri üretilmesi ve çeşitli antibiyotiklere duyarlığın saptanması işlemi). Bu imkanın bulunmadığı yerlerde ise, klinik teşhise göre, ampirik olarak (gözlem ve tecrübeye dayalı), ilaç seçimi yapılır. Örneğin; febril nötropenili hastalarda gram (-) sepsis (etken daha ziyade P. aeruginosa) daha sık görülür. Bu durum daha çok antineoplastik ilaç alan hastalarda ortaya çıkar. Bu durumda, ampirik olarak, antipsödomonal penisilin + aminoglikozid antibiyotik kombinasyonu ile tedaviye hemen başlanır.

Etken izole edildikten sonra, bazı durumlarda antibiyogram sonucu beklenmeden, hemen ilaç tedavisine başlanabilir. Pnömokok ve β- hemolitik streptokok enfeksiyonlarında; penisilin G verilir. Brusellozda; tetrasiklin + streptomisin veya doksisiklin + streptomisin verilir. Tifoda; kloramfenikol (ancak rezistans problemi var) verilir. Kolerada; tetrasiklin verilir.

Proteus, Strp. viridans, psödomonas, Staph. aureus ve E. coli bakterilerinden ileri gelen enfeksiyonlarda mutlaka antibiyogram yapılmalıdır.

Genel Kural: Ateş düştükten sonra tedaviye 3 gün daha devam edilir. İntraselüler yerleşim gösteren bakterilerden ileri gelen ve nüks edebilen enfeksiyonlarda (tifo, Tbc., bruselloz, endokardit) tedavi daha uzun süre devam etmelidir. Örneğin, Tbc’da 6-9-12 aylık tedavi programları uygulanır.

Kemoterapötiklerin Yan Tesirleri: Tip-1 alerjik reaksiyon: cilt döküntüsünden anafilaktik şoka kadar allerji durumları görülebilir. Buna neden olanlar; penisilinler, sülfonamidler (sulfametoksazol + trimetoprim kombinasyonu olan Ko-trimoksazol dahil). Nörolojik Bozukluklar: İzoniazid; periferik nörit. Etambutol; görme bozukluğu. AA; NMBE etki yaparlar. Myastenia gravis ve parkinson hastalığında belirtileri artırırlar. GİS Bozuklukları: kemoterapötiklerin birçoğu için söz konusudur. Özellikle; linkozamidler (linkomisin, klindamisin) psödomembranöz kolit yapabilirler. AA; Nefrotoksisite ve ototoksisite yapar. İzoniazid, rifampin, pirazinamid vem orfazinamid; karaciğer zedelenmesi yapar. Bu ilaçlar Tbc tedavisinde kullanılırlar. Kemik İliği Depresyonu: kloramfenikol (diğer ilaçlarla nadiren görülür).

Hemolitik Anemi: alyuvarlarında glukoz-6-fosfat dehidrojenaz enzim eksikliği bulunanlarda izoniazid, kloramfenikol, PAS ve ko-trimoksazol akut hemoliz yapabilir. İlaç Ateşi: beta laktam antibiyotiklerle tedavide görülebilir. Teratojenik Etki: penisilinler, sefalosporinler ve metronidazol gebelerde güvenlidirler. Buna karşın; tetrasiklinler diş ve kemiklerde renk bozukluğu yapabilirler.

Böbrek Yetmezliği Durumlarında Antibiyotik Kullanımı: İlaçların önemli bir bölümü böbrekler yoluyla atılır. Böbrek yetmezliği durumlarında dozlarının mutlaka ayarlanması gerekir. Ancak, eliminasyonları esasen karaciğerden olan ilaçlarda ise doz ayarlamasına gerek yoktur. Örnekler; kloramfenikol, doksisiklin – minosiklin (tetrasiklinler), linkomisin – klindamisin, sefoperazon (sefalosporin), izoniazid – rifampin. Böbreklerden atılan, ancak nefrotoksik etkisi bulunmayan ilaçların ağır böbrek yetmezliklerinde dozları azaltılır veya doz intervalleri uzatılır. Pen G, ampisilin ve amoksisilin; penisilinlerdir. Normal interval 6-8 saat, yetmezlikte 12 saat. Ofloksasin (florokinolon), linkomisin, ko-trimoksazol (sulfonamid) ilaçlarının doz intervalleri ayarlanır. Böbreklerden atılan nefrotoksik ilaçlar böbrek yetmezliklerinde kullanılmamalıdırlar. Örneğin; AA ve tetrasiklinler (doksisiklin, minosiklin hariç) kullanılmamalıdır. Tetrasiklinin normal intervali 6 saattir. Tetrasiklinin mutlaka kullanılması gerekirse yetmezlikteki intervali; hafif yetmezlikte 12, orta yetmezlikte 24, ağır yetmezlikte 72 saattir.

Böbrek yetmezliğinin derecesi kreatinin klerensine (bir dakikada içerisinde kreatininden temizlenen sanal plazma hacmi, ml/dakika) göre belirlenir. Pratik olarak, yaş (yıl), vücut ağırlığı (kg) ve plazma kreatinin düzeyine (mg/dl) dayanarak hesaplamaya imkan veren birçok formül vardır.

Kreatinin klerensi = [(140-yaş) x (ağırlık)]/[(72) x (plazma kreatinin düzeyi)]. Eğer kadın ise 0.85 ile çarpılır.

Kreatinin klerensine göre yetmezlik düzeyleri; normal >80 ml/dakika, hafif yetmezlikte 51-80, orta yetmezlikte 10 -50, ağır yetmezlikte <10. Böbrek yetmezliklerinde doz intervallerini uzatmak yerine, klerens değerine göre normal dozun %’si şeklinde hesaplama yapılarak doz azaltılır ve normal interval seçilebilir. Örneğin, klerens 40 ise normal dozun %40’ı pratik olarak verilebilir (klerens 60 ise normal dozun %60’ı gibi). Son dönem böbrek yetmezliklerinde (anefrik hastalarda) antibiyotikler her hemodiyaliz işleminden sonra normal dozda verilebilirler.


45-Konjestif Kalp Yetmezliğinde Kullanılan İlaçlar

Konjestif kalp yetmezliği (KKY), kalbin dokulara oksijen ve diğer maddeleri taşıyan kanı yeterince pompalayamaması ile oluşan klinik bir sendromdur. Tipleri; sistolik yetmezliğe bağlı KKY, diastolik yetmezliğe bağlı KKY, özel nedenlere bağlı yetmezlik.

KKY tedavisinde kullanılan ilaçlar: 1-Pozitif inotrop etkili ilaçlar; kardiyotonik (digital) glikozidler, fosfodiesteraz inhibitörleri, beta-reseptör uyarıcılar, kalsiyum duyarlaştırıcılar. 2-Diğer ilaçlar; diüretikler, ADE inhibitörleri, vazodilatörler.

Kalp Glikozidleri (Digitaller): Kimyasal yapılarında iki farklı kısım vardır. 1-Aglikon (genin): steroid (siklopentanoperhidrofenantren) halkası ve ona bağlı bir lakton halkasından oluşur. 2-Karbonhidrat kısmı: aglikon C3’e bağlı sayıları 1-4 arasında değişen şeker moleküllerinden oluşur.

Kalp Glikozidleri (Digitaller) – Farmakolojik Etkileri: Miyokard hücre membranında Na+, K+’a bağımlı ATPaz enzimini inhibe ederler ve intraselüler serbest Ca++ düzeyini artırırlar. Pozitif inotrop etki oluştururlar. Kalp atış sayısını azaltırlar (negatif kronotrop etki). AV düğümde iletim hızını yavaşlatırlar (negatif dromotrop etki). Düşük dozda kalbin eksitabilitesini artırırlar, yüksek dozda ise azaltırlar. Doza bağlı olarak artan şekilde purkinje liflerinde otomatizmayı artırırlar. Yüksek dozlarda ektopik odaklar etkinlik kazanır. Ventriküler ekstrasistoller meydana gelir. Bu ilaçlara bağlı tipik bir ekstrasistol şekli bigeminidir. EKG’yi doza bağımlı şekilde etkilerler. T dalgasında düzleşme veya tersine dönerek çanaklaşma, S-T segmentinde depresyon, P-R intervalinde uzama, Q-T intervalinde kısalma yaparlar. Otonom sinir sistemi üzerindeki etkileri nedeniyle kalbi dolaylı şekilde de etkilerler. Küçük dozlarda kalpte parasempatik tonusu artırırlar. Doz yükseldiğinde ve özellikle toksik doz sınırına çıkıldığında ayrıca sempatik tonusu ve adrenal medulladan katekolamin salıverilmesini artırırlar. Böbrek proksimal tübüllerinde Na+, K+- ATPaz’ı inhibe ederler, özellikle yüksek dozlarda direkt diüretik etki yaparlar. Düz kaslar ve SSS dahil tüm uyarılabilir hücrelerde Na+,K+- ATPaz inhibisyonuna bağlı depolarizasyon ve hücre içi Ca++ artışına bağlı olarak hücrelerin spontan aktivitesini artırırlar.

Digitoksin: Digitalis purpurea ve D. lanatadan elde edilen lipofilik ve en uzun etkili glikoziddir. Mide barsak kanalından %90-100 oranında absorbe edilir. Plazma albuminine yüksek oranda (~%90) bağlanır. Eliminasyon yarılanma ömrü 7 gün. Büyük oranda karaciğerde mikrozomal enzimler ile metabolize edilir, bir kısmı enterohepatik dolanıma girer.

Digoksin: D. lanatadan elde edilir. Mide barsak kanalından %60-80 oranında absorbe edilir. Plazma proteinlerine fazla (~%30) bağlanmaz. %80’den fazlası böbreklerden değişmeden itrah edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü 36 saat.

Uvabain: Strophantus gratus ve Acocanthera ouabaia’dan elde edilir. Gastrointestinal kanaldan absorbe edilmez. Metabolize olmaz, böbreklerden elimine edilir.

Kalp glikozidleri kalp ve çizgili kaslarda fazla birikir. Tedavi indeksleri düşük olduğu için (1.5-2) doz ayarlamasının dikkatli yapılması gerekir. Tedavinin başlangıcında etkin plazma derişimine çabuk ulaşmak için yükleme dozunda (digitalizasyon) verilirler. Daha sonra her gün elimine olana eşdeğer bir miktar verilerek tedavi sürdürülür.

Dozlar
Digitoksin Digoksin Ovabain
Digitalizasyon dozu 1.2 mg (oral, iv) 1.25 mg (oral, iv) 0.7 mg (iv)
Sürdürme dozu (oral) 0.1 mg/gün 0.25-0.375 mg/gün Kullanılmaz
Oral yavaş digitalizasyon 0.1 mg/gün (~28 günde) 0.375mg/gün (~5-7 günde)

.

Tedavide Kullanımları: Şu durumlarda kullanılır; kalp debisinde azalma yapan sistolik ventrikül disfonksiyonuna bağlı KKY’nin kronik tedavisi, aorta kapakçık darlığına bağlı yetmezlik, akut sol ventrikül yetmezliği, atriyum fibrilasyonu ile kombine kalp yetmezliği, atriyum flater ve atriyum fibrilasyonunun tedavisi.

Yan Etkileri: Ventriküler ekstrasistoller, ventriküler taşikardi ve fibrilasyon, her dereceden AV blok, bulantı, kusma, iştahsızlık, karın ağrısı, görme netliğinde azalma ve renk görmede bozulma, deliryum, konfüzyon, halüsinasyonlar, yorgunluk, bitkinlik nadiren konvülsiyonlar, baş ağrısı, baş dönmesi yapabilir.

Kontrendikasyonları: Kalp blokları, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatiler, Wolf-Parkinson-White sendromu, akut myokardit ve hipoksinin eşlik ettiği kronik akciğer hastalıkları, diastolik disfonksiyona bağlı yetmezlikler.

Etkileşmeler: Hipokalemi oluşturabilen ilaçlar (tiazid türevleri, furosemid, bumetanid vd) digitale duyarlılığı artırır. Kinidin digoksini bağlanma yerinden ayırır, böbreklerden itrahını azaltır. Hipomagnezemi digital toksisitesini artırır. Hiperkalsemi digitale myokardın duyarlılığını artırır.

Akut Digital Zehirlenmesi: İlaç kesilir. Serum potasyum düzeyine göre ağızdan veya iv potasyum klorür verilir. Antiaritmik olarak iv lidokain veya fenitoin verilir. Digitoksin enterohepatik siklusa girdiği için oral kolestiramin veya aktif kömür bulamacı verilir. Antidigoksin antikorları kullanılır.

Fosfodiesteraz İnhibitörleri: Amrinon, milrinon; fosfodiesteraz izoform III’ü inhibe ederler. Kalpte oksijen kullanımını fazla artırmadan pozitif inotrop etki ve damarlarda vazodilatasyon yaparlar. Digital, diüretikler ve vazodilatörlere refrakter akut konjestif kalp yetmezliklerinde kullanılırlar. Amrinon, aritmojenik ve hepatotoksik etki potansiyeli vardır. Milrinon aritmi yapabilir, hepatotoksik etkisi daha azdır.

Beta-Reseptör Uyarıcılar: Dobutamin: kalpte β1 ve α1-adrenerjik reseptörleri uyarır. Akut KKY ve ağır kronik yetmezliklerin tedavisinde iv infüzyonla kullanılır. Ksamoterol: adrenerjik β1-selektif parsiyel agonist ilaçtır. Ağızdan günde iki kez 200 mg dozunda verilir.

Kalsiyum Duyarlaştırıcılar: Levosimendan; troponin C’ye bağlanarak miyofibrilleri kalsiyuma duyarlı hale getirir. ATP’ye bağlı K kanallarını açar vazodilatör etki oluşturur. Yüksek dozlarda fosfodiesteraz III inhibisyonu yapar. Akut ve kronik dekompanse kalp yetmezliğinde ve bypass sonrası inotropik destek gereken durumlarda iv infüzyon şeklinde kullanılır.

Yeni İnotropik Ajanlar: Vesnarinon, nesiritid, apelin.

Diğer İlaçlar: Diüretikler: böbreklerden su ve tuz kaybını artırırlar. KKY’de su ve tuz birikmesini ve buna bağlı hipervolemiyi azaltırlar, kalbin ön-yükünü düşürürler. Tiazid veya tiazid-benzeri diüretikler (hidroklorotiazid, mefrusid, klortalidon vb), furosemid ve benzeri kıvrım diüretikleri vardır. ADE İnhibitörleri: kaptopril, enalapril, lizinopril, benazepril, silazapril, perindopril, ramipril, trandolapril bulunur. Anjiotensin II oluşumunu azaltırlar. Kalbin son-yükünü ve ön-yükünü azaltırlar. İndirekt diüretik ve natriüretik etki yaparlar. Vazodilatör İlaçlar: venodilatasyonla kalbin ön-yükünde azalma yaparlar. Arteriyolar dilatasyonla kalbin son-yükünde azalma yaparlar. Hidralazin, dihidropiridin türevi kalsiyum antagonistleri, nitrovazodilatörler, adrenoseptör antagonistleri bulunur.


46-Kortikosteroidler

ACTH (kortikotropin); insanda 39 aminoasidli bir peptiddir. Ön hipofizden salgılanır, adrenal korteksin endokrin fonksiyonunu düzenler. Pro-opiomelanokortinden proteoliz ile oluşur. ACTH salgılanmasının düzenlenmesi SSS’nin stimülan etkisi ve adrenal korteksten salınan kortizolun inhibitör etkisi arasındaki dengeye bağlıdır. ACTH, adrenal korteksten glukokortikoid, mineralokortikoid ve dehidroepiandrosteron salgılanmasını uyarır. ACTH, yüksek dozda (adrenal dışında) ketozis, lipolizis, insülin direnci gibi metabolik etkiler oluşturabilir. Adrenal korteks yetmezliğinin kontrolünde bir tanı aracı olarak kullanılır. Kortikosteroid ilaç kullanılması gereken durumlarda glukokortikoidler kortikotropine tercih edilir.

Yan Etkiler: Alerjik reaksiyonlar, hipertansiyon, ödem.

ACTH Preparatları: Tetrakozaktid: 24 aminoasidden oluşan sentetik kortikotropindir. İm veya iv yoldan verilir. Çinko kompleksi şeklinde hazırlanan preparatı uzun etki sürelidir ve im yoldan kullanılır. Kortikotropin çinko hidroksid süspansiyonu: doğal kortikotropin çinko iyonu ile kompleks halindedir. Uzun etki sürelidir. Sadece im yolla uygulanır. Kortikotropin injeksiyonluk solüsyonu: doğal kortikotropinin sudaki solüsyonudur. İm, iv, sc verilebilir.

Adrenal kortekste sentezlenen steroidler: 1-Kortikosteroidler; glukokortikoidler (kortizol vd), mineralokortikoidler (aldosteron vd). 2-Androjenler; dehidroepiandrosteron (DHEA), DHEA sülfat, androstenedion.

Sentez Ve Salgılanma: Glukokortikoidler ve androjenler adrenal korteksin zona fasciculata/reticularis tabakasında, mineralokortikoidler ise zona glomerulosa tabakasında kolesterolden sentez edilirler. ACTH, glukokortikoidler ve androjenlerin sentez ve salgılanmasını artırır. Mineralokortikoidlerin sentez ve salgılanması angiotensin, ekstraselüler K+ ve ACTH ile düzenlenir. ACTH’nın adrenal korteksteki etkisine adenilil siklaz siklik AMP sistemi aracılık eder.

Kortizolün sentez-salgılama hızı ve plazma düzeyi (CRH ve ACTH’nın bazal salgılanma hızının güniçi ritm göstermesine bağlı olarak) gün içi ritm gösterir. Normal uyku düzenindeki bir kişide sabah erken saatlerde kortizol salgılanma hızı ve plazma düzeyi maksimuma ulaşır (~ 180ng/ml). Salgılanma öğleye kadar hızlıdır, sonra yavaş bir şekilde düşer ve gece yarısından sonra minimum düzeye iner (~ 40ng/ml). Plazma aldosteron düzeyi ~10ng/dl’dir. Adrojenlerin sentez ve salgılaması da ACTH tarafından düzenlendiği için gün içi ritm gösterir.

Dağılım: Kortizol, plazmada %95’e yakın oranda kortikosteroid bağlayan globulin (KBG) veya transkortine bağlanır. Aldosteron yaklaşık %50 oranında plazma albuminine bağlanır.

Metabolizma: Kortikosteroidler esas olarak karaciğerde, az miktarda da diğer dokularda metabolize edilirler. Kortikosteroidler hedef hücrelerde çekirdek içinde bulunan glukokortikoid (GR) ve mineralokortikoid (MR) reseptörlerine bağlanarak etkilerini oluştururlar. Kortikosteroidlerin genomik etkileri (gen transkripsiyonunun modülasyonu sonucu hücre düzeyinde gelişen etki) 30 dak- birkaç saatlik gecikme ile ortaya çıkar. Hücre membranında bulunan GABA A, glisin ve NMDA reseptörleri üzerinde de kortikosteroid reseptörleri vardır. Bu reseptörlere bağlı olan non-genomik etkiler saniyeler, dakikalar içinde oluşabilir.

Sentetik glukokortikoidler; genellikle ağız yolundan kullanılırlar, mide barsak kanalından kolay absorbe edilirler, karaciğerde metabolize edilirler. Parenteral uygulanan steroidlerin vücutta hidrolizle aktif hale gelmesi ve absorpsiyonu yavaş olduğu için tek enjeksiyon sonrası etkileri günlerce haftalarca sürebilir.

Glukokortikoidlerin farmakolojik etkileri: Karaciğerde glukoneojenezi artırırlar. Glukoz ütilizasyonunu azaltırlar. Karaciğerde glikojen üretimini ve depolanmasını artırırlar. Karaciğer hariç diğer dokularda protein sentezini inhibe ederler, proteolizi artırırlar. Lipolitik hormonlara bağlı lipolizi fasilite ederler. Vücutta yağ dağılımını değiştirirler. Suprafizyolojik dozlarda antiinflamatuvar ve immünosupresif etki oluştururlar. Hemoglobin miktarını ve eritrosit sayısını artırırlar, lenfosit, eozinofil, monosit ve bazofil lökositlerin sayısını azaltırlar. Böbreklerde Na ve su reabsorbsiyonunu artırırlar, K ve H kaybını artırırlar. Ca itrahını artırırlar. Böbrekler üzerindeki etkiye bağlı olarak hipertansiyon gelişebilir. Damar düz kasının ve miyokardın adrenerjik uyarılara verdiği cevabı ve vazokonstriktör hormonlara karşı vasküler reaktiviteyi artırırlar.

Yüksek dozda D vitamini antagonisti etki gösterirler. Ca absorbsiyonunu azaltırlar, kalsiyüri ve fosfatüri yaparlar. Kemiklerde osteoblastik etkinliği azaltırlar, osteoklastik etkinliği artırırlar. Osteoporoz oluşturabilirler. Fizyolojik konsantrasyonlarda glukokortikoidler çizgili kasların normal fonksiyonunu sürdürmesi için gereklidir. Yüksek dozda kas fonksiyonunu bozarlar. Çocuk ve adolesanlarda uzun süre kullanılması epifizeal kıkırdağın metabolizmasını bozar ve büyümeyi yavaşlatır. Günaşırı uygulama büyüme üzerindeki inhibitör etkiyi azaltır.

Doğal Glukokortikoidler: Hidrokortizon (kortizol), hidrokortizon asetat, kortizon asetat. Kortizon asetat; Karaciğerde hidrokortizona dönüşerek etkinlik kazanır. Glukokortikoid etkinin yanısıra belirgin mineralokortikoid etkinlik gösterirler. Bu etki replasman tedavisi dışındaki indikasyonlarda sakınca oluşturur.

Sentetik Glukokortikoidler: Prednizon (karaciğerde prednizolona dönüşerek etkinlik kazanır), prednizolon, metilprednizolon, triamsinolon, deksametazon, betametazon, mometazon, beklometazon, flunisolid, budesonid, flutikazon propionat. Fludrokortizon asetat; güçlü antiinflamatuvar ve güçlü mineralokortikoid etkinlik gösterir.

Glukokortikoid Tedavisi: Adrenal fonksiyon bozukluklarında yerine koyma (replasman) tedavisinde kullanılır. Adrenal korteksin primer, sekonder veya tersiyer yetmezliği, konjenital adrenal hiperplazi sendromlarında kullanılır. Hidrokortizon ve kortizon tercih edilir.

Endokrin olmayan hastalıklarda kullanım: Antiinflamatuvar, antialerjik, immunosupresif ve hematopoietik sistem üzerine etkileri için kullanılırlar. Sentetik glukokortikoidler tercih edilir. Supresif nitelikte etki yaparlar. Artritler; günde 10 mg prednizon veya eşdeğeri ile tedaviye başlanır, alınan cevaba ve yan tesirlere göre doz artırılır. Vaskülitler; hastalık belirtileri düzelene kadar genellikle yüksek dozda(1mg/kg prednizon) kullanılırlar, sonra doz giderek azaltılır. Cilt hastalıkları; kronik dermatitlerde genellikle lokal uygulanırlar ve güçlü etkinlik gösterirler. Alerjik hastalıklar ve anafilaktik reaksiyonda kullanılır. Göz ve çevresindeki dokuların iltihaplı hastalıklarında kullanılır. Şok, beyin ödemi, beyin iskemisi ve omurilik zedelenmesi, bronşiyal astma, karaciğer hastalıkları, böbrek hastalıkları, Red reaksiyonunun önlenmesi, endokrin hastalıklarda teşhis aracı olarak kullanılır.

Kortikosteroid tedavisinde ilkeler: Doz; hasta ve hastalığa göre değişir. Hastalık belirtilerini tamamen kaldırmayan, hastanın tolere edebileceği en düşük doz saptanır. Tek doz; yüksek bile olsa zararsızdır (hayat kurtarabilir). Birkaç günlük doz; (bir haftaya kadar)özel kontrendikasyonlar yoksa zararsız kabul edilir. Uzun süreli tedavi; durumunda süre x doz = toksisite ilişkisi vardır. Tedavinin ani kesilmesi; sürrenal yetmezliği oluşturabilir.

Yan Etkileri: İyatrojenik cushing sendromu, psişik bozukluklar, peptik ülser ve kanama riski, enfeksiyon gelişiminin kolaylaşması, ciltte atrofi, diyabet oluşumu, steroid miyopatisi, büyümenin supresyonu, göz bozuklukları. Aldosteron, böbrekler ve dış salgı bezlerini etkileyerek su-tuz alımı veya kaybındaki değişmelere uygun olarak; su ve tuz tutulmasını, potasyum ve proton kaybını sağlar. Aldosteron, pahalı olması ve sadece mineralokortikoid etkinlik göstermesi nedeniyle adrenal korteks yetmezliğinde tercih edilmez. Fludrokortizon asetat; mineralokortikoid etkinlik gösterir. Adrenel korteks yetmezliğinin tedavisinde kullanılır.

Aldosteron Antagonistleri: Böbrek tubulus ve toplayıcı kanal hücrelerindeki aldosteron reseptörlerini bloke ederler. Spiranolakton; aldosteronun kompetitif antagonistidir. Diüretik olarak ve primer hiperaldosteronizm teşhis ve tedavisi için kullanılır. Adrenal kortekste steroid sentezini veya kortikosteroid etkinliğini azaltan ilaçlar; cushing sendromunun tedavisinde kullanılırlar. Bunlar; metirapon, aminoglutetimid, ketokonazol, mitotan, trilostan, siproheptadin.


47-Laksatif Ve Purgatif İlaçlar

Laksatifler (yumuşatıcılar); feçesi yumuşatarak defekasyon sırasında atılmasını kolaylaştıran ilaçlardır. Purgatifler (katartikler); feçesin sulu halde kalmasını sağlayan, istem-dışı olarak hızla atılmasına ve kalın barsağın boşalmasına neden olan ilaçlardır. Mukoza içinden iyonların ve suyun geçişini etkileyerek barsak boşluğunda sıvı birikmesine neden olurlar.

Etki Mekanizmaları: 1-Feçes üzerine fiziksel etki ile defekasyonun kolaylaştırılması (kitle oluşturanlar, sıvı vazelin). 2-Barsak epitel hücrelerinin bazolateral membranında bulunan Na+, K+’a bağımlı ATP’az’ın inhibisyonu (fenolftalein, bisakodil, dantron, emodinler). 3-Barsak epitel hücrelerinde bulunan adenilil siklazın aktivasyonu (bazı bakteriyel enterotoksinler, risinoleik asid). 4-Mukoza epitel hücrelerinin sitoplazma membranının zedelenmesi sonucu mukozanın absorpsiyon kapasitesinin düşürülmesi.

1-Yumuşatıcı Laksatifler:

Lubrikanlar (kaydırıcılar) ve nemlendiriciler olarak ikiye ayrılır.

Lubrikanlar: Dışkıyı ve kalın barsak mukozasını yağlamak suretiyle dışkılamayı kolaylaştırırlar. Etkileri 1-3 günde ortaya çıkar Diyare oluşturmadan sadece feçesi yumuşatırlar. Sıvı vazelin (mineral yağ, sıvı parafin): mide-barsak kanalında sindirilmez, absorbe edilmez. Ağız yolundan veya enema şeklinde rektal yoldan kullanılır. Yab etkileri; anal bölgede kaşıntı, avitaminöz, lipid pnömonisi. Diğer lubrikanlar: gliserin, zeytinyağı, pamuk yağı.

Nemlendiriciler: Dioktil sodyum sülfosüksinat (dokuzat Na) ve dioktil potasyum sülfosüksinat (dokuzat K). Etkileri 1-2 gün içinde belirgin duruma gelir. Ağız yolundan veya enema şeklinde rektuma uygulanırlar.

2-Kitle Oluşturan Laksatiler:

Laksatif etkileri tedavinin 2-3. günlerinde olur. Laksatif olarak sık kullanılan ilaçlardır. Ayrıca kronik sulu diyare olgularının tedavisinde de kullanılırlar.

Metilselüloz ve Na-karboksimetilselüloz: Selülozdan elde edilen yarı sentetik ilaçlardır.

Psylium tohumları ve saflaştırılmış kolloidi: Plantago ovata (karnıyarık otu) bitkisinin tohumları toz edilerek veya tohumdan elde edilen saflaştırılmış hidrofilik kolloidi şeklinde kullanılır. Toz veya granül şeklinde hazırlanan preparatlar bir bardak su içine karıştırılarak alınır.

Kalsiyum Polikarbofil: Lifli yapıda, sentetik poliakrilik asid/divinil glikol polimeridir. Midede polikarbofil aside dönüşür. Ağızdan günde 1-4 g alınır.

3-Osmotik Etkili Laksatif-Purgatifler:

Magnezyum sülfat ve sodyum sülfat: Ağız yolundan tek dozluk ilaç (15-20 g) bir bardak su ile alınır.

Sorbitol: Polihidroksilli alkoldür. Ağız yolundan günde 30-50 g dozunda laksatif olarak kullanılabilir.

Mannitol: Polihidroksilli alkoldür. %20’lik hiperozmotik solüsyonu 500 ml dozunda ağızdan verilebilir.

Laktilol Monohidrat: Günde 1 kez 20 g verilir. Hepatik ensefalopati tedavisinde 500-800 mg/kg/gün dozunda kullanılır.

4-Stimülan Etkili Laksatif-Purgatifler (Temas Laksatifleri):

Bisakodil: Barsak kaplamalı tabletleri ağız yolundan kullanılır ve etkisi 6 saat içinde başlar. Supozituvar veya enema şeklinde rektal yoldan uygulanabilir ve bu yolla etkisi 15 dak. içinde başlar. Kalın barsakta tahriş edici etkisi nedeniyle tenezm ve proktitis yapabilir.

Antrakinon türevi glikozidler: Bu glikozidlerin etkin kısmı antrakinon türevi olan aglikon kısımlarıdır (emodinler). Kalın barsak lümeninde oluşan aktif antrakinon metabolitleri kolonda peristaltik hareketleri stimüle eder, ayrıca epitel hücrelerinde Na+ K+ATPaz’ı inhibe ederek su ve elektrolit absorpsiyonunu engeller. Absorbe edilen antrakinon türevi emodinlerden oluşan krizofanik asid böbreklerden itrah edilir ve idrarı kahverengiye boyar.

Senozid A ve B: Senna (Sinameki) bitkisinin yaprak ve meyvelerinden elde edilirler. Laksatif veya purgatif etkisi 8-10 saat sonra ortaya çıkar. Laksatif olarak günde tek doz 12-15 mg. Purgatif olarak 1 mg/kg (maksimum 72 mg).

Senna ekstresi (senokot): Kısmen saflaştırılmış etkisi standardize edilmiş konsantre glikozid karışımıdır.Ağızdan veya rektal yoldan kullanılır.

Kazantranol: Kaskara sagrada’dan elde edilen saflaştırılmış glikozid karışımıdır.

Dantron: Sentetik antrakinon türevidir. Kemiriciler de kanserojen etkisi gösterilmiştir.

Hint Yağı: Ricinus communis bitkisinin tohumlarında elde edilir. İnce barsakta gliserol ve risinoleik aside ayrışır. Ağız yolundan kullanılır. Etkisi 2-3 saat içinde başlar.

Laktuloz: Sentetik disakkariddir. İnce barsaklarda disakkaridaz enziminden etkilenmez, değişmeden kalın barsağa gelir (osmotik etki). Kalın barsaktaki bakteriler tarafından asetik asid ve laktik aside dönüştürülür (uyarıcı etki). Ağız yolundan günde iki kez 15 ml (10 g) kullanılır. Hiperamonemiye bağlı hepatik ensefalopati tedavisinde kullanılır.

5-Su:

Tuzlu Su Lavajı: 10 dakika arayla 250 ml’lik izotonik tuzlu su veya dengeli tuz solüsyonu (toplam 1.5-3 litre) içirilir. 60-90 dakika içinde sulu ishal meydana gelir.

Boşaltma Lavmanı: 300-500 ml salin veya kaynatılıp ılıtılmış musluk suyu rektuma verilerek rektum ve sigmoid içeriği boşaltılabilir.

Konstipasyon oluşturabilen ilaçlar: Analjezikler, antikolinerjikler, kas gevşeticiler, bazı antiasidler, antiparkinson ilaçlar, trisiklik antidepresanlar, kalsiyum kanal blokörleri, demir preparatları.

Laksatif ilaçlar ile tedavi: 1. Seçenek; kitle oluşturan laksatifler. 2. Seçenek; yumuşatıcılar. Gerektiğinde; osmotik veya stimülan etkili laksatifler tercih edilebilir.

Tedavide Kullanımları: Kronik konstipasyon, gebelik ve doğum sonrası dönemde oluşan konstipasyon, ilaca bağlı konstipasyon, karın veya pelvis bölgesinde yapılacak radyolojik incelemeler veya cerrahi girişim için hastanın hazırlanması, ağrılı defekasyona neden olan durumlar, hastanın ıkınmasının sakıncalı olduğu durumlar, fekal impaksiyon, zehirlenme gibi mide-barsak içeriğinin hızla boşaltılması gereken durumlar.

Yan Etkileri: Purgatiflerin uzun süre kullanılması; hipokalemi, hiponatremi, hiperaldosteronizm ypabilir. Akut apandisit, tifo, barsak travması ve ülseri gibi durumlarda purgatifler barsak delinmesi ve peritonit oluşturabilir. Laksatif bağımlılığı görülebilir. Birlikte alınan ilaçların absorpsiyonunda değişim yapılabilir.


48-Lokal Anestezik İlaçlar

Lokal anestizik (LA) ilaçlar sinir liflerinde impuls iletimini reverzibl olarak bloke ederler. Benzer etkiyi diğer eksitabl yapılarda (çizgili kas, düz kas, miyokard, vb) da gösterirler.

Temel Kullanım Amacı: Ağrılı uyaranların SSS’ne iletimini geçici olarak kesmektir. Sinir liflerinde impuls iletimini bloke etme hız ve dereceleri, genel olarak, lif gruplarının (A, B, C) çapı ile ilgilidir. Kalın lifler (iletim hızı yüksek) daha çabuk etkilenirler. Çeşitli duyu modaliteleri SSS’ne farklı duyusal liflerle iletilir. Bu nedenle, lokal anestezik ilaçla temasa gelen liflerde duyu modaliteleri belirli bir sıraya göre bloke edilir. Duyuların kayboluş sırası; ağrı, temperatür, dokunma ve derin basınç duyusu şeklindedir. Geriye dönme yukarıda belirtilen sıranın tersine olacak şekilde gerçekleşir.

LA İlaçların Etki Mekanizmaları: Sinir lifleri iki önemli fizyolojik özelliğe sahiptir: Yeterli şiddetteki uyarılarla depolarize edilebilir (aksiyon potansiyeli oluşur) ve oluşan depolarizasyonu da belirli bir hızda kendi boyunca iletir.

Sinir lifinde aksiyon potansiyelinin oluşması esnasında Na+ ve K+ iyonları intrasellüler ve ekstrasellüler konsantrasyon farkına bağlı olarak pasif şekilde (Na+ içeri, K+ dışarı) membranı geçerler. Membran potansiyeli ~+30 – +35mV değere kadar yükselir. LA ilaçlar Na+ kanallarının açılma mekanizmasını bozarlar. Na+ iyonuna karşı permeabilite artışını önlerler, nöron membranını stabilize ederler. Temel etkileri budur.

LA İlaç Grupları: Ester Yapılı Olanlar: kokain, prokain, tetrakain, v.b. Plazma ve karaciğer esterazları ile hızlı bir şekilde metabolize edilirler. Etki süreleri kısa. Alerjik reaksiyon daha sık. Amid Yapılı Olanlar: lidokain, prilokain, bupivakain, v.b. Karaciğer mikrozomal enzimleri ile daha yavaş bir şekilde metabolize edilirler. Etki süreleri uzun. Alerjik reaksiyon daha seyrek.

LA İlaç Solüsyonlarına Vazokonstriktör İlavesi: Sistemik toksisite azalır, uygulama yerinde kanama azalır, ilacın etki süresi uzar. Vazokonstriktör etkili ilaçlar; uygulama yerinde kan akımını azaltırlar, LA emilimini geciktirirler. İlaçlar; noradrenalin, adrenalin, fenilefrin, v.b. Sempatomimetik etkilidirler. Bunları içeren LA ilaç solüsyonları tirotoksikoz, hipertansiyon, diyabet, gebelik ve koroner kalp hastalığı bulunanlarda kullanılmaz.

Felipresin: Vazopresin türevidir. Oksitosik etkili (uterus kasıcı) olduğu için gebelerde kullanılmaz. Adrenalinin kontrindike olduğu durumlarda tercih edilebilir.

Parmaklar, kulak kepçesi, burun, vb uç organlarda gangren tehlikesi nedeniyle vazokonstriktör içeren LA solüsyonları kullanılmamalıdır.

Lokal anestezi şekilleri; 3 şekildedir; yüzeysel, infiltrasyon, sinir bloğu.

1-Yüzeysel Anestezi: Mukoza yüzeylerine (burun, boğaz, konjunktiva, vb) yapılan uygulamadır. Emilim oldukça iyidir. Merhem, krem, solüsyon, jel, sprey, vb farmasötik şekiller kullanılır. Yüzeysel anestezi için en çok tercih edilen ilaçlar; lidokain ve tetrakaindir. Lokal anestezikler intakt cilde iyi nüfuz edemezler. Bu nedenle ciltte yapılacak girişimlerde, gerekirse, cilde oldukça iyi nüfuz eden %2.5 lidokain + %2.5 prilokain karışımı tercih edilebilir. Girişimden yaklaşık bir saat kadar önce sürülür.

2-İnfiltrasyon Anestezisi: Solüsyonun cilt altına geniş bir sahaya enjekte edilimesidir. Hacim fazla olacağı için etkin olan en düşük konsantrasyonlu solüsyon kullanılmalıdır. Tekrarlanan uygulamada kullanılan miktar kaydedilmelidir (sistemik toksisite). Tercih; lidokain, bupivakain, levobupivakain. Yüzeysel anestezi ve infiltrasyon anestezisine müştereken topikal anestezi adı verilir.

3-Sinir Bloğu: Periferik blok ve santral blok (epidural, kodal ve spinal anestezi görülür) şeklinde 2 çeşittir. Lokal anestezik etki istenilen bölgeyi inerve eden sinir gövdesinin yanına yapılan uygulamadır. Aynı yerde, duyusal liflerle birlikte motor lifler de etkileneceğinden çizgili kas felci de meydana gelir. Periferik Blok: periferde büyük sinirlerin yanına yapılan uygulamadır. Lokal anestezik etki yaklaşık 10-15 dakika içerisinde başlar. Brakial pleksus bloğu; üst ekstremiteleri ilgilendiren durumlarda kullanılır. İnterkostal sinir bloğu; nöropatik ve somatik orijinli ağrılarda kullanılır. Pudendal sinir bloğu; daha çok obstetrik anestezide (doğumun 2. evresi, epizyotomi, vb) kullanılır. Maksiller-mandibular sinir bloğu; daha çok dişhekimliğinde kullanılır. Peribulbar blok (oftalmolojide); paraservikal blok (vagina-serviks kavşağına, doğum ağrısını azaltmada) kullanılır. Santral Blok: A) Epidural Anestezi: LA ilaç solüsyonu torasik veya lomber bölgede istenilen segmentte dura dışına enjekte edilir veya kateter takılarak işlem tekrarlanabilir. Başlangıç hacmi <20 ml olmalıdır. Etkiyi güçlendirmek ve ilaç miktarını azaltmak için fentanil veya benzeri bir opioid de ilave edilebilir. B) Kodal Anestezi: LA ilaç solüsyonu sakral hiatustan girilerek sakral kanala enjekte edilir (obstetrikte, pelvik girişimlerde). C) Spinal (İntratekal) Anestezi: L2 altında kalan seviyede BOS içerisine 3 ml’ yi geçmeyen hacimde LA solüsyon verilerek yapılan bir bölgesel anestezi şeklidir. Duyu kaybına ilaveten; çizgili kas gevşemesi (motor sinir felci) de görülür. Solüsyonun üst segmentlere yayılması sonucu; kan basıncında düşme (sempatik iletim blokajı), solunum felci (interkostal kaslar ve frenik sinirin etkilenmesi), solunum merkezi ve vazomotor merkezin deprese edilmesi (beyin sapına etki) gibi istenmeyen durumlar da görülebilir.

Bu nedenle, lokal anestezik etkinin istenilen segmentle sınırlı kalmasını sağlamak amacıyla, hastanın pozisyonu (15 dk kadar oturur durumda, veya baş yukarıda) ayarlanarak, hiperbarik solüsyon (yarı yarıya, %10’luk glukoz solüsyonu + LA ilaç solüsyonu) tercih edilir. Epidural ve spinal anestezide vazokonstriktör ilaç içermeyen LA solüsyonlar tercih edilir. Epidural ve spinal anestezide LA ilaç alternatifi olarak morfin veya fentanil de kullanılmaktadır.

LA İlaçların Yan Tesirleri Ve Toksisiteleri: LA ilaçlar bir nedene bağlı olarak sistemik dolaşıma ulaştıklarında SSS, kalp ve solunum sistemi gibi yaşamsal yapılar konsantrasyona bağımlı bir şekilde etkilenirler. Antiaritmik olarak lidokain verilen hastalarda toksik belirtilerin ilacın plazma konsantrasyonuna bağımlı şekilde geliştiği görülmüştür. Küçük düzeylerde; SSS’nin hafif düzeyde deprese edilmesine neden olur. Orta düzeydeki konsantrasyonlarda; SSS’nin yaygın olarak stimüle edilmesine uyan belirtiler (konvülsiyonlar vb) gözlenmiştir. Barbitüratlar ve benzodiazepinler; LA ilaçlara bağlı konvülsiyonları ortadan kaldırırlar. Yüksek konsantrasyonlarda ise; tekrar SSS depresyonu ve bunu takiben süratli bir şekilde koma hali gelişebilir. Toksisite durumunda %100 oksijen inhalasyonu hayati öneme sahiptir. Buna ilaveten, belirtilere göre, etkin bir semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Amid Yapılı LA İlaçlar:

Lidokain: Geniş kullanım alanı olan bir lokal anesteziktir. Doku içerisine yapılan uygulamalarda etkisi 3-5 dakika sonra başlar, 10-15 dakika içerisinde maksimuma ulaşır. Yaklaşık 2 saat sürer. En kısa etki süreli iki amid LA; lidokain ve mepivakaindir. Bütün bölgesel anestezi (periferik ve santral sinir blokları) şekillerinde kullanılabilir. Lokal anestezi şekline göre, kullanılacak solüsyonların yüzdelik lidokain içerikleri örnek olarak şöyledir: yüzeysel %2-4, infiltrasyon %0.5-1, periferik blok %0.5-2, Spinal-Epidural-Kodal %1-5. Bir defada maksimum doz; 500 mg (vazokonstriktörsüz 200 mg). Günlük doz bu değerlerin maksimum 2 katıdır.

Bupivakain: Etki süresi lidokaine göre 2-3 kez daha uzundur. En uzun etki süreli LA olarak kabul edilir. Diferansiyel blok (motor liflere oranla, duyusal liflerde daha güçlü etki) yapar. Bu nedenle obstetrikte epidural anestezide sık kullanılır.

Levobupivakain ve ropivakain yapı olarak bupivakaine benzeyen diğer iki LA ilaçtır.

Prilokain: Sık olarak methemoglobinemi yapması nedeniyle pek tercih edilmez.

Kartikain: Belirgin vazodilatör etki gösterdiğinden vazokonstriktör içeren preparatları kullanılır. Özellikle dişhekimliğinde tercih edilir.

Dibukain: Toksisitesi fazladır. Sadece yüzeysel anestezide (cilt, rektum) kullanılır.

Ester Yapılı LA İlaçlar:

Kokain Ve Prokain: Günümüzde önemleri kalmamıştır.

Tetrakain: Sadece yüzeysel anestezide, diğer ilaçlarla kombine edilen preparatlar halinde kullanılır.

——————————————————–

Lokal Anesteziklerin Sinir Lifi Gruplarına Etkileri: Lokal anestezik ilaçların sinir liflerinde impuls iletimini bloke etme hız ve dereceleri, genel olarak, lif gruplarının (A, B, C) çapı ile ilgilidir. Kalın lifler (iletim hızı artar) daha çabuk etkilenirler. Bu kural daha çok A grubu (kalın çaplı, miyelinli, motor ve duyusal lifler) lifler için geçerlidir. A α-liflerde iletim diğerlerine kıyasla daha çabuk ve güçlü bir şekilde bloke edilir.


49-Makrolid, Linkozamid Ve Streptogramin Antibiyotikler İle Linezolid

Makrolid, linkozamid ve streptogramin türevi antibiyotikler yapılarında makrosiklik lakton halkası içermeleri ve benzer antibakteriyel etkinliğe sahip olmaları nedeniyle MLS antibiyotik ailesini oluştururlar.

Makrolidler:

Makrolid antibiyotikler, birbirlerine yakın yapısal benzerlik gösteren ve çoğunlukla streptomycesler tarafından oluşturulan bir antibiyotik grubudur. Gram pozitif bakterilerin çoğuna karşı etkili olmaları, toksisitelerinin düşük olması ve önemli birtakım patojenler ile aralarında rezistans sorununun bulunmaması nedenleriyle klinik olarak oldukça yararlı bir antibiyotik grubudur. Eritromisin ve diğer makrolid antibiyotikler (roksitromisin, klaritromisin, azitromisin, spiramisin; eritromisin grubu antibiyotikler), ribozomların 50 S alt birimlerine reversibl bir şekilde bağlanarak bakterilerin protein sentezini inhibe ederler. Eritromisin, genellikle bakteriyostatik, streptokoklara karşı ise bakterisid etkilidir. Makrolidlerin bağlanma yerleri kloramfenikol ve linkozamidler ile çakıştığı için bu üç grup antibiyotik arasında bağlanma yerine karşı bir yarış vardır. Birlikte kullanılmamaları gerekir.

Antimikrobik Spektrumları: Eritromisinin antimikrobik spektrumu, gram pozitif mikroorganizmaların çoğuna güçlü etkinlik göstermesi ve bazı gram negatif bakterilere de etkili olması bakımından penisilin G’ninkine benzerlik gösterir. Ancak beta laktamaz üreten staphilokoklar gibi penisiline rezistan bakterilere ve ayrıca penisilinlerden farklı olarak mycoplasma ve chlamydia infeksiyonlarında da etkilidir. Strep. pneumoniae, strep. viridans, strep. faecalis, strep. pyogenes, staphylococcus epidermidis ve staphylococcus aureus eritromisine karşı duyarlı gram pozitif koklardır. Eritromisine karşı duyarlı olan gram pozitif basiller ise corynebacterium diphteriae, Cl. tetani, Cl. perfringens, bacillus antracis, listeria monocytogenes ve propionibacterium acnedir. Eritromisin, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, bordetella, brucella, legionella pneumophila ve campylobacter fetus gibi bazı gram negatif patojenlere karşı da etkilidir. Klaritromisin, azitromisin ve roksitromisin ’in antibakteriyel spektrumu nitelik bakımından eritromisininkine benzerdir.

Rezistans Oluşumu: Uzun süre ilaç kullanılmasını gerektiren durumlarda eritromisin, RNA metilaz enzimini indükleyerek, ribozomal RNA’da kendi bağlanma yerlerinin metillenmesine neden olur. Benzer mekanizmayla bakterilerde tüm diğer makrolidlere ve linkozamidlere karşı da rezistans oluşabilir. Eritromisin ve diğer makrolidlere karşı kazanılmış rezistans geliştiğinde genellikle linkozamidlere ve benzer etki mekanizmasına sahip streptogramin B’ye karşı çapraz rezistans gelişir. Buna MLS tipi rezistans denir.

Farmakokinetik Özellikleri: Baz eritromisin aside dayanıksız olduğu için midede bozunur; bunun için ağızdan ya barsak kaplamalı tabletler veya tuz (stearat tuzu) ya da esterleri şeklinde (etilsüksinat ya da estolat esteri gibi) verilir. Estolat esteri en yüksek oral biyoyararlanım gösterir ve absorpsiyonu besinlerle pek azaltılmaz. Eritromisin, SSS ve BOS dışında tüm vücut doku ve sıvılarına iyi bir dağılım gösterir. SSS ve BOS’a iltihap halinde bile yeterli derecede geçemez. Plazma proteinlerine % 70-80 oranında bağlanır. Plasentadan fötal dolaşıma geçebilir. Makrolidler, karaciğerde metabolize olurlar. Büyük oranda safra ile atılırlar. Böbrek yetmezliği olgularında dozun ayarlanması gerekmez. Makrolidler, karaciğerde CYP 3A4 adlı sitokrom P450 enzimini inhibe ederek siklosporin, varfarin, karbamazepin, fenitoin, terfenadin gibi ilaçlarla etkileşirler.

Tedavide Kullanımları: Makrolidler özellikle eritromisin, penisilinlere alerjik ve dirençli olanlarda alternatiftirler. En yaygın kullanılış alanı, cilt, yumuşak dokular, ağız ve solunum yollarında gram-pozitif bakterilerin yaptığı hafif veya orta derecedeki infeksiyonlardır. Streptococcus pyogenese bağlı farenjit, kızıl, selülit ve erisipelde ve strep. pneumoniaeye bağlı pnömoni ve bronşitte eritromisinler, penisilin G ve V’nin en etkin alternatifidirler. Bu streptokok türlerine bağlı akut otitis media ve sinüzitte, eritromisin, ampisilin ve amoksisilinin alternatifidir. Antraks (şarbon), clostridium infeksiyonları (gazlı gangren ve tetanus), aktinomikozis, listeria infeksiyonları, nocardia infeksiyonları (ampisilin ile birlikte), oral mikrofloraya bağlı diş kaynaklı orofasiyal infeksiyonlar ve sifilizde ise penisilin G’nin alternatifidirler. Bu enfeksiyonlarda eritromisin ve türevleri en tercih edilen ilaçlardır; lejyoner hastalığı, difteri (antitoksin enjeksiyonu ile birlikte), difteri portörlüğü, mycoplasma pneumonaaeye bağlı atipik pnömoni, boğmaca, bebeklerin klamidal pnömonisi, gebelikteki klamidal pelvik infeksiyon ve campylobacter enteriti.

Diğer Makrolidler:

Roksitromisin: Eritromisinin daha lipofilik bir türevidir. Mide asidine dayanıklıdır. Plazmada %90-95 oranında α1-asid glikoproteine bağlanır. Büyük kısmı karaciğerde metabolize edilmek ve az bir kısmı renal itrah suretiyle yavaş elimine edilir. Yemekte veya hemen sonra alınması biyoyararlanımını 1/4-1/2 oranında azaltır. Yemekten en az 30 dk önce alınması tavsiye edilir. Gastrointestinal ve hepatik yan tesirler, eritromisin ile olduğundan daha seyrek görülür.

Klaritromisin: Roksitromisin gibi aside dayanıklı ve uzun etkili bir eritromisin türevidir. Absorpsiyonu besinler tarafından azaltılmaz. Böbreklerden itrah edilmek suretiyle elimine edilir. Eritromisinin kullanıldığı klinik durumlardan başka, peptik ülserli hastalarda midenin helicobacter pylori enfeksiyonunda, AİDS’li hastaların mycobacterium avium kompleksi (MAC) infeksiyonlarında ve ayrıca lepra tedavisinde diğer ilaçlarla kombine kullanılır. Yan etki insidensi eritromisininkine göre daha düşüktür. Bu grup ilaçların sık görülen yan tesirleri olan gastrointestinal belirtileri eritromisine göre çok daha düşük oranda meydana getirir.

Azitromisin: Yarı-sentetik bir eritromisin türevidir. Oral biyoyararlanımı %40 kadardır; ancak besinler tarafından önemli ölçüde azaltılır. Yemeklerden en az bir saat önce alınır. Eritromisinin kullanıldığı enfeksiyonlarda ve ayrıca MAC enfeksiyonlarında ve toksoplazmoziste kullanılır.

Spiramisin: Eritromisine göre antibakteriyel etkinliği daha azdır. Gram pozitif kokuslar üzerine etkilidir. Vücut sıvılarına ve dokulara dağılımı iyidir. Diğer makrolidlere göre daha yavaş itrah edilir. Gebelerde gelişen toksoplazmozisin tedavisinde kullanılır. Göze iyi nüfuz eder; duyarlı bakterilere bağlı göz iltihaplarında % 1’lik merhem şeklinde lokal kullanılır.

Yan Etkileri: Eritromisin ve türevleri toksik doz/terapötik doz oranları yüksek ilaçlardır. Nadiren ciddi yan tesire neden olurlar. Eritromisinin en ciddi yan tesiri, nadiren oluşan kolestatik hepatittir. Daha çok estolat esteri ile görülür. Alerjik nitelikte bir hepatittir, ekseriya eozinofili ile birlikte olur. Eritromisin ve benzeri makrolidler, gastro-intestinal düz kaslarda motilin reseptörlerini aktive ederek motilinin gastro-intestinal motilite üzerindeki etkisini taklit ederler (eritromisinlerin neden olduğu gastro-intestinal yan tesirlerde bu olayın kısmen katkısı olabilir) ve mide boşalmasını hızlandırırlar. Diyabetik gastroparaziyi düzeltirler. Bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal dayanıksızlık reaksiyonları ve iştahsızlığa neden olabilirler. Makrolidlerin, gebelerde teratojenik etki gösterdikleri bildirilmemiştir.

İlaç Etkileşimleri: Eritromisin, teofilinin kan düzeyini yükseltebilir (hepatik mikrozomal enzim inhibisyonu sonucu). Eritromisin, glukokortikoidlerin, karbamazepin, siklosporin, terfenadin, astemizolün hepatik eliminasyonunu da yavaşlatır.

Linkozamidler:

Bu grupta linkomisin ve klindamisin bulunur. Linkomisin streptomyces lincolnensisten elde edilen doğal bir antibiyotiktir. Klindamisin ise linkomisin molekülünde bir OH grubu yerine bir Cl atomunun gelmesi ile oluşan yarı sentetik antibiyotiktir. Bakteri ribozomu 50 S ribozomal alt-birimine bağlanarak aynı yere tRNA molekülünün bağlanmasını ve peptid zincirinin uzamasını önlerler. Bakteri hücresinde protein sentezini engellerler. Dar spektrumlu antibiyotiklerdir. Esas olarak Gram pozitif bakteri türlerinin çoğuna ve Gram negatif anaerob patojen bakterilerin bazı türlerine karşı etkilidirler. Klindamisin, bacteroides türlerine karşı güçlü etkinlik gösterir. Klindamisinin oral biyoyararlanımı tama yakındır, linkomisininki düşüktür; besinlerle daha da düşürülür. Kemikler dâhil birçok dokuya dağılır fakat kan-beyin bariyerini geçemezler. Karaciğerde metabolize edilmek ve safraya itrah edilmek suretiyle elimine olurlar.

Rezistans Gelişimi: Bakteriler klindamisini inaktive eden enzimler geliştirebilirler veya ilacı bağlayıcı bölgelerde değişiklik oluşturabilirler.

Klinik Kullanımları: İki antibiyotiğin kullanılış yerleri aynıdır ancak klindamisin tercih edilir. En önemli kullanılış yeri bacteroides fragilisin genellikle aerobik gram negatif basillerle birlikte neden olduğu karın içi ve pelvis içi (jinekolojik) enfeksiyonlardır. Ancak, klindamisinin aerobik gram-negatif basillere karşı etkinliği bulunmadığından bu enfeksiyonlarda bir aminoglikozid antibiyotikle birlikte kullanılır. Anaerob bakterilere bağlı akciğer absesi, mastit ve diğer yumuşak doku infeksiyonları ve dekubitus ülserlerine karşı da kullanılır. Klindamisin, propionibacterium acneye karşı etkili olduğundan akne tedavisinde lokal olarak da kullanılabilir.

Yan Etkileri: Diyare, bulantı, kusma yapabilirler. En ciddi yan tesirleri clostridium difficilenin salgıladığı toksinler tarafından oluşturulan antibiyotiğe bağlı psödomembranöz kolittir (ABPK). Bu yan etki ampisilin, amoksisilin ve sefalosporinlerle de olabilir. Başlıca belirtileri, sulu ve bazen mukuslu ve kanlı diyare, kolik biçiminde karın ağrısı, ateş ve lökositozdur. Kaşıntı, döküntü ve ürtiker gibi hafif alerjik belirtiler yapabilirler. Linkozamidlerin gebelerde teratojenik etki gösterdikleri bildirilmemiştir.

Streptograminler:

1-Pristinamisin. 2-Virjiniamisin; oral ve lokal kullanılırlar. Pristinamisinden iki yarı sentetik türev elde edilmistir. Bunlar; 3-Kuinipristin (pristinamisin I A’dan elde edilen streptogramin B) ve 4-Dalfopristin (pristinamisin II A’dan elde edilen streptogramin A). Kuinipristin/Dalfopristin kombinasyonu bu iki ilacın 30:70 oranındaki karışımıdır. Ana bilesikten farkları suda çözünmeleri ve iv uygulanabilmeleridir. İki ilaç kombinasyon halinde sinerjistik etki gösterir. Bakteri ribozomu 50 S ribozomal alt birimine birbirlerine yakın yerlerden ve geri dönüşümsüz olarak bağlanarak bakteri hücresinde protein sentezini inhibe ederler. Dalfopristin sentezin erken basamağına, kinopristin ise geç basamağına etkilidir. Genel olarak bakteriyostatik etkilidirler. Kombinasyon bakterisid etki gösterir.

K/D’nin temel olarak etki spektrumu içinde Gram pozitif mikroorganizmalar yer almaktadır. Dar spektrumlu bir antibiyotik olmasına rağmen, direnç açısından sorun oluşturan mikroorganizmalara karşı etkinliği sayesinde, özellikle çoğul dirençli S. aureus, vankomisine dirençli enterococcus pneumoniae ve penisilin dirençli streptococcus pneumoniae infeksiyonlarının tedavisinde önemli bir seçenektir. Rezistans, hedef ribozomdaki mutasyona bağlı ortaya çıkan değişiklikler, inaktive edici dalfopristin asetil transferaz ve kuinipristini hidroliz eden laktonaz enzimlerinin oluşması, ilaçları bakteri hücresinden dışarı atan membranal aktif transport proteini oluşması sonucu olabilmektedir.

Kinopristin/dalfopiristin ve metabolitleri başlıca dışkı yoluyla (%75 ve %77) atılır, küçük bir kısmı (%15 ve %19) ise değişmeden idrarla atılır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde bazı farmakokinetik özelliklerinde değişmeler saptanmakla beraber doz ayarlaması gerekmediği bildirilmektedir. Beyin-omurilik sıvısına geçişi çok iyi değildir.

İlaç Etkileşimleri: K/D sitokrom P 450 CYP3A4 enzimini inhibe ettiğinden bu yolla atılan ilaçlarla etkileşim gösterebilir. Kan düzeylerinin yükselmesine ve etkilerinin uzamasına neden olduğundan siklosporin, diazepam, diltiazem, lidokain, levostatin, karbamazepin, midazolam, nifedipin, terfenadin, gibi ilaçlarla birlikte kullanımından kaçınılmalı veya dikkatli olunmalıdır.

Kullanılışı: Hastane kaynaklı pnömonilerin tedavisinde aztreonam gibi gram negatif bakterilere karşı etkili antibiyotiklerle kombine edilerek kullanılabilir. Kateter ile ilişkili S. aureus ve S. epidermidis infeksiyonlarında vankomisin ile yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda benzer etkinlik oranları bildirilmiştir. Bu nedenle stafilokokal bakteremisi olan ve vankomisini tolere edemeyen hastalarda K/D kullanımı önerilebilir. S. pyogenes in ve gerek metisiline duyarlı, gerekse dirençli S. aureusun neden olduğu ciddi deri enfeksiyonlarında tek başına kullanılabilir.

Yan Etkileri: En sık görülen yan etkisi i.v. uygulama yerinde tahrişe bağlı lokal ağrıdır. Miyalji, artralji, bulantı, kusma, diyare, kabızlık, cilt döküntüsü ve kaşıntı yapar.

Linezolid:

Hastane enfeksiyonu yapan gram pozitif bakterilere karşı ilaç bulmak amacıyla yapılan çalışmalar sonucu geliştirilmiş sentetik bir ilaçtır. Oksazolidinon türevidir. Diğer antibakteriyel ilaç gruplarına yapı ve mekanizması bakımından benzemez.

Etki Mekanizması: Bakteri ribozomu 50 S alt-birimine, onun 30S alt-birimi ile bağlanan bölgesinin yakınına bağlanır; böylece protein sentezini başlatmak üzere bu iki alt birimin 70S ribozomal kompleksini oluşturmak üzere birbiriyle bağlanmasını inhibe eder. Bu etki mekanizması ile diğer antibakteriyel ilaçlardan ayrılır.

Antibakteriyel Spektrum: Metisiline rezistan, duyarlı ya da duyarsız fakat glikopeptid antibiyotiklere (vankomisin) rezistan olan staph. aureus ve koagülaz negatif stafilokok enfeksiyonlarında glikopeptidlere rezistan enteroccus faecium dâhil enterokokuslara ve penisiline rezistan strep. pneumoniae’ye karşı streptogramin kombinasyonu (kuinupristin + dalfopristin) ve glikopeptidlerin alternatifidir.

Farmakokinetik Özellikleri: Gastro-intestinal kanaldan tam ve çabuk absorbe edilir. Besinlerle alınması absorbsiyon hızını azaltır. Kısmen böbreklerden değişmeden atılarak elimine edilir.

Kullanılışı: Rezistan gram pozitif kokusların yaptığı cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarında, toplumda edinilmis pnömonilerde, hastaneden alınmış pnömonilerde, vankomisine rezistan enterococcusların yaptığı endokardit ya da hafif, komplikasyonsuz üriner kanal infeksiyonlarında kullanılır.

Yan Etkileri: Diyare, bulantı gibi gastrointestinal bozukluklar yapabilir, uzun süren tedavilerde geçici trombositopeni yapabilir. Zayıf monoamin oksidaz etkinliği gösterir. Bu nedenle sempatomimetik ve seratonerjik ilaçlarla etkileşebilir.


50-Narkotik Olmayan Analjezikler

Diğer adları; non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar, antiinflamatuvar analjezikler, non-opioid analjezikler. Bu grup ilaçların, antiinflamatuvar etkinliği, sentetik veya doğal en güçlü antiinflamatuvar steroid ilaçlar olan glukokortikoidlerinkine göre daha zayıftır. Analjezik etkinlikleri de güçlü analjezikler olan, fakat antiinflamatuvar etkisi olmayan narkotik analjeziklerinkine göre genellikle zayıftır. Ancak, ilaç bağımlılığı yapmadıklarından ve uyuşukluk, bilinç bulanıklığı şeklinde nitelenen narkoz hali oluşturmadıklarından ağrılı hastalıkların çoğunda tercihen kullanılırlar.

Özellikle artrit, osteoartrit ve benzeri romatizmal hastalıklar gibi genellikle inflamasyona bağlı ve uzun süre analjezik ilaç verilmesini gerektiren durumlarda yararlıdırlar; bağımlılık yapmamaları, antiinflamatuvar etkilerinin bulunması ve terapötik etkilerine karşı tolerans oluşmaması bu grup ilaçların terapötik değerini artırır. Narkotik-olmayan analjezikler, yüzeyel yapıların ağrılarında özellikle ağrı hafif veya orta derecede ve künt nitelikte ise,yeterli bir analjezi yaparlar. Baş ağrısı, miyalji, artralji, diş ağrısı gibi genellikle lokal iltihabi reaksiyona bağlı olan ağrı çeşitlerinde kullanılırlar.

Düz kaslı organlardan kaynak alan kolik biçimindeki veya infarktus ağrısı şeklindeki şiddetli ağrılarla, kemik kırığı gibi, yaralanma ve yanık gibi travmalara bağlı şiddetli ağrılarda ise genellikle narkotik analjezikleri tercih etmek gerekir. Bu gruptaki ilaçların büyük bir kısmında analjezik etkiye ek olarak antipiretik etkide bulunur. Bu ilaçların hepsinin antipiretik etkisi var. Bunlara antipiretik analjezik ilaçlar adı da verilir. Antiinflamatuvar (antiflojistik veya antiromatizmal) etkileri nedeniyle iltihabın 4 ana belirtisi olan ağrı, şişlik (ödem), kızarıklık (rubor), sıcaklık (kalor) artması gibi lokal olayları giderebilirler. Narkotik olmayan analjeziklerin pek çoğu, sayılan 3 tip etkinin tümünü yaparlar. Bazılarında sadece analjezik ve antipiretik etkiler vardır (asetaminofen gibi).

Temel Etkileri Ve Etki Mekanizmaları:

Analjezik Etkileri: Antiinflamatuvar analjeziklerin ağrı kesici etkileri büyük ölçüde periferik etkilerine bağlıdır. Aljezik kimyasal veya mekanik etkenlerin periferde prostaglandinlerin sentezini artırdığı bilinmektedir. NSAİİ’lerin pek çoğunda bulunan ortak bir özellik; dokularda araşidonik asidden prostaglandinlerin ve diğer bazı prostanoidlerin oluşmasını katalize eden siklooksijenaz enzimlerini (Cox-1 ve Cox-2) inhibe etmeleridir. Bu grup ilaçlar; genellikle SSS’ne geçerler ve orada da Pg’lerin sentezini inhibe ederler. Deneysel yöntemlerle sıçanlarda yapılan incelemeler; inflamatuvar reaksiyona bağlı ağrının, dokularda 2 ayrı tipte ağrı mediyatörleri tarafından duyusal sinir uçlarının (nosiseptif inflamatuvar mediyatörlerin) bir tipi, sinir ucunu doğrudan doğruya stimüle eder. Bunlara aljezik mediyatörler denilir; örneğin, histamin ve 5 H-T gibi otakoid aminlerle, bradikinin, P maddesi ve anjiotensin gibi otakoid peptidlerdir. Ağrı mediyatörlerinin 2. tipi; tek başlarına ağrı oluşturmazlar, fakat duyusal sinir uçlarının aljezik etkenlere karşı duyarlığını artırırlar ve onların ağrı yapıcı etkilerini güçlendirirler (hiperaljezik ağrı mediyatörleri). Hiperaljezi yapan mediyatörlerin başta gelenleri; araşidonik asidden oluşan prostasiklin ve Pg.ler (özellikle PGE2)’dir. Non-narkotik analjezikler bu maddelerin sentezini inhibe ederek yani hiperaljezik komponenti baskı altına alarak ağrı kesici etkirler. Prostasiklin ve PGE2’nin beyin ventrikülleri içine veya omurilik etrafında subaraknoid mesafeye zerki de hiperaljezik etkir.Araşidonik asidden lipooksijenaz enzimlerinin aracılığı ile oluşan hidroperoksi ve hidroksi yağ asidlerinin ve lökotrienlerin, siklooksijenaz ürünlerinin ki kadar olmasa da hiperaljezik etkileri vardır; ancak non-narkotik analjeziklerin çoğu onların sentezine dokunmazlar. Hiperaljezik etkenlerin; duyusal sinir uçlarında adenilat siklazı aktive ederek sAMP düzeyini yükselttikleri ve sinir ucuna Ca++ girişini artırdıkları saptanmış ve hiperaljezik etkinin hücresel düzeyde bu temele dayandığı ileri sürülmüştür.

Antipiretik Etkileri: Söz konusu ilaçlar; infeksiyon hastalıklarında ya da doku zedelenmesi veya iltihabı, kanser ve benzeri klinik durumlarda olduğu gibi pirojen maddelerin vücut temperatüründe yaptığı yükselmeyi (pirezis) ortadan kaldırırlar ve temperatürü normal düzeye döndürürler. Normal vücut temperatürünü düşürmezler. Sıcak bir ortamda çalışan bir kimsede veya güneş çarpması halinde gelişen temperatür yükselmesine (hipertermi) karşı etkisizdirler. Vücut sıcaklığı ön hipotalamusta (preoptik bölgede) bulunan termoregülatör (termostat) merkez tarafından düzenlenir. Bu merkez vücutta ısı üretimi ile ısı kaybı arasındaki dengeyi sağlar. Bakteriler ve diğer mikroorganizmalar tarafından salıverilen lipopolisakaridlerin (bakteriyel pirojenlerin) vücutta nötrofil lökositleri ve diğer hücreleri stimüle etmesi sonucu, bu hücreler İL-1 (interlökin-1) ve TNF-alfa, İL-6, interferon beta ve gama gibi pirojen sitokinleri (endojen pirojenleri) salgılarlar; bunlar termoregülatör merkezi stimüle ederek temperatürü yükseltir. Bu stimülasyona ön hipotalamusta Pg sentezinin artması aracılık eder. Pg’lerin 3. ventrikül veya hipotalamusa zerkinin veya tıbbi abortus amacıyla kadınlara uygulanmasının ateşe neden olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, ateş yükselmesi halinde 3. ventrikülden alınan serebrospinal sıvı numunelerinde Pg benzeri aktivite de artma bulunmuştur. Pirojen, hipotalamustaki termoreseptörlerin duyarlığını düşürür, antipiretik ilaçlar ise aracı Pg’lerin sentezini inhibe ederek, düşmüş olan duyarlığı normal düzeye yükseltirler. Bu ilaçların yükselmiş temperatürü düşürmeleri, ısı kaybını artırmalarına bağlıdır; ısı kaybı ciltte vazodilatasyon ve terleme oluşturmak suretiyle artırılır. Vazodilatasyon cilt damarları üzerindeki sempatik tonusun azaltılmasına bağlıdır.

Antiinflamatuvar Etkileri: Ağrı yapıcı etkenler, dokudaki tahriş ve zedelenme ve ayrıca immünolojik reaksiyonlar; lokal araşidonik asidden, prostasiklin ve prostaglandinlerin sentezini artırırlar. Bu sırada siklik endoperoksidler denilen PGG2 ve PGH2 maddelerinin, tromboksan A2 (TxA2)’nin ve trombosit aktive edici faktör (PAF) maddesinin oluşumu da artar. Ayrıca iltihaplı dokuda, araşidonik asidden lipoksijenez enzimleri tarafından oluşturulan hidroperoksi yağ asidlerinin, monohidroksi yağ asidlerinin ve lökotrienlerin (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 gibi) miktarı da artar. Antiinflamatuvar analjezikler siklooksijenaz enzimini inhibe ederler; daha güçlü antiinflamatuvar etki yapan glukokortikoidler ise fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederler, böylece sadece siklooksijenaz ürünlerinin değil, fakat aynı zamanda lipoksijenaz ürünlerinin sentezini de azaltırlar. Bu nedenle glukokortikoidler non-narkotik analjeziklerin yaptığından daha kapsamlı inhibisyon yaparlar. Prostaglandinlerin sentezini inhibe etme bakımından en güçlü olan ilaçlar; aspirin, diklofenak, indometasin, naproksen, flurbiprofen, fenilbutazon, piroksikam ve tolmetindir. Anti-inflamatuvar ilaçların antiinflamatuvar etkisinin; prostanoidlerin oluşumunu azaltmalarına bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Sonuç olarak şurası bir kez daha vurgulanmalıdır ki; akut veya kronik olsun iltihap olayı kompleks bir olaydır. Pg, prostasiklin ve diğer prostanoidler bu olayda önemli rol oynarlar.

Antiinflamatuvar Analjeziklerin Endikasyonları:

1-Romatoid Artrit (RA): RA; kronik inflamatuvar eklem hastalıklarının en sık görülen şeklidir. Total nüfusun %1’inde oluşur. Kadınlarda, erkeklere göre 2-3 kez daha sık görülür. İltihap otoimmün mekanizmaya bağlıdır. Genellikle, IgM türü bir immünoglobulin olan, romatoid faktör (RF) oluşmuştur. IgM-RF-kompleman üçlü kompleksinin sinovyal membranda çöktüğü saptanmıştır. Erişkin tipi ve juvenil (çocuklarda görülen) olmak üzere 2 tipi vardır. Sistemik (akut febril) olabilir, posiartiküler (4 veya daha az eklemi tutan), poli artiküler (5 veya daha fazla eklemi tutan) olabilir. Prognoz daha iyidir; olguların %75-80’inde tam bir düzelme olur. Juvenil tipteki olgularda, yan tesirlerinin çocuklarda daha tehlikeli olması nedeniyle indometasin, klorokin ve hidroksiklorokin kullanılmaz. Romatoid artritin her 2 tipinde ilk olarak denenmesi gereken ilaç aspirindir. Aspirine dayanıksızlık gösteren olgularda, diğer antiinflamatuvar analjezikler ve duruma göre altın bileşikleri, penisilamin, glukokortikoidler ve sitotoksik immünosüpresifler ile tedavi gerekebilir.

2-Ankilozan Spondilit: Primer olarak omurga ve çevresindeki yapılarda (özellikle sakroilyak ve lomber eklemlerde) oluşan ve sonunda ankiloza götüren kro.progresif bir poliartrittir. Omurlar arasındaki annulus fibrosusların ve eklem çevresindeki yumuşak dokuların kalsifikasyonuna neden olur. Genellikle 10-30 yaşlar arasında başlar. Hastalık 10-20 yıl boyunca ilerler ve bu ilerleme genellikle tedavi ile kontrol altına alınamaz. İndometasin, sulindak, proksikam ve fenilbutazon gibi güçlü antiinflamatuvar analjezikleri kullanmak gerekir. Fakat hastanın sübjektif şikayetleri (ağrı, hareket kısıtlanması ve bunlar nedeniyle ekzersiz tedavisine dayanamama gibi) ilaçla azaltılır.

3-Osteoartrit (Dejeneratif Eklem Hastalığı): Eklem kıkırdağının harap olması şeklinde başlayan kıkırdak altındaki kemik dokusunda osteoskleroz oluşması ve eklem yüzeyinin kenarlarında osteofit oluşması şeklinde gelişen dejeneratif bir eklem hastalığıdır. Romatoid artritin aksine, esas olarak iltihaplı değil, dejenaratif bir hastalıktır. En çok diz ve kalça eklemini tutar. Buralarda sırasıyla Haberden ve Bouchard düğümleri denilen lezyonları oluşturur. Tedavi: aspirinle başlar. Ağrı aspirinle yeterli derecede kontrol altına alınamazsa indometasin, ibuprofen, naproksen, tolmetin ve sulindak gibi güçlü antiinflamatuvar etki yapan ilaçlarla tedavi yapılır. İlaç tedavisinin yanı sıra fizik tedavi (ısıtma veya ekzersiz şeklinde) veya istirahat tavsiye edilir.

4-Psoriyatik Artrit: Cilt veya tırnak psoriyazisi olgularının bir kısmında gelişen ve romatoid artrite benzeyen eklem belirtileri ile kendini gösteren (fakat RF negatif) bir artropatidir. Daha ziyade el ve ayak parmaklarındaki eklemleri tutar. Spondilit ve sakroilyak artrit oluşabilir. Hafif veya orta şiddette ağrısı olan olgularda aspirin ile tedavi yapılır. Aspirinin etkili olmadığı durumlar da indometasin ve diğer güçlü antiinflamatuvar ilaçlar kullanılır. Altın tedavisi ancak bazı olgularda yararlı olabilir. Cilt lezyonlarını artırdığı için antimalaryal ilaçlar kontrendikedir.

5-Reiter Sendromu: Genç erişkin erkeklerde meydana gelen ve genellikle konjonktivit ve üretrit ile birlikte oluşan bir artrittir. Tedavi: aspirinle başlanır. Ağır artrit olgularında indometasin, fenilbutazon ve benzeri ilaçları kullanmak gerekir (diklofenak, naproksen). Nedeni kesinlikle belli değildir. Myxovirus veya bir mycoplasma türünün neden olduğu infeksiyon hastalığı olması muhtemeldir. Mycoplazma infeksiyonu olasılığı nedeniyle bir hafta süre ile tetrasiklin tedavisi (250 mg po qid) yapılmalıdır (günde 1 kez po 100 mg doksisiklin veya 250 mg po tetrasiklin) yapılmalıdır.

6-Romatik Ateş: Kısa bir süre önce geçirilmiş grup A-beta hemolitik streptokok infeksiyonunun immünolojik bir komplikasyonu olarak ortaya çıkan ve genellikle artrit ile birlikte olan ateşli bir hastalıktır. Eklemlerde kızarıklık, şişme, lokal hipertemi ve eksüda toplanması olur. İltihap eklemlerden başka beyin, kalp, cilt altı bağ dokusu ve ciltte de oluşabilir. Buna bağlı olarak kore, kardit, cilt altında iltihabi nodüller, genellikle 4-18 yaşlar arasında olur; bu yaşlar dışında nadir görülür. Hafif veya semptomsuz streptokok infeksiyonu geçirenlerin yaklaşık %3’ünde romatik ateş gelişir. Bazen eklem belirtileri olmaz sadece semptomsuz, hafif bir kardit şeklinde seyreder. Kardit kalbin 3 tabakasını da (myokard, epikard, endokard) tutabilir; bazen myokardit konjestif kalp yetmezliği yapacak derecede fazla olur. Kardit dışında kalan belirtiler (artrit ve ateş dahil). Kalıcı bir lezyon bırakmadan genellikle 2 hafta içinde geçerler; sedimantasyon hızındaki artma aylarca sürebilir. Kardit hali nisbeten uzun sürer ve başta kalp kapakçıkları olmak üzere kalıcı lezyon bırakabilir. Tedavi: standart ilacı aspirin ve sodyum salisilattır. Bu hastalıkda salisilatlar kullanılabilecek yegane antiinflamatuvar ilaçlardır. Kardit, konjestif kalp yetmezliği oluşturacak derecede ise salisilat yerine glukokortikoid ilaçlarla tedavi yapılır. Romatik ateş geçirenlerde nüksleri önlemek için streptokokal farenjite karşı kronik antibiyotik (genellikle im benzatin penisilin) uygulanarak profilaksi yapılması esastır.

7-İskelet-Kas Sistemi İle İlgili Diğer Lezyonlar: Eklem dışı romatizmalar (bursit, tendinit, tendosinovit, fibromyozit, bel ağrısı = siyatik gibi) travmatik sinovit, çizgili kasların zedelenmesi, ligamentlerin zorlanması, servikal radikülopati ve benzeri servikal kas-iskelet bozukluklarında aspirin ve diğer antiinflamatuvar analjezikler denenebilir.

8-Diğer Ağrılı Durumlar: Baş ağrısı, diş ağrısı, dismenore ve yumuşak doku zedelenmesinde, postoperatif ağrılarda aspirin ve benzeri narkotik olmayan analjezikler kullanılabilirler.

9-İnfeksiyon Hastalıklarında Ateş Düşürülmesi: Spesifik infeksiyonlarda veya postoperatif ya da posttravmatik infeksiyonlarda ateş yükselmesi ileri derecede değilse ve hastada risk yaratan bir durum yoksa, antipiretik ilaç verilmesine gerek yoktur. Ancak ateşin yükselmesi fazla (39.5 C veya daha fazla) ise ve hasta bebek veya küçük çocuk ise, 60 yaştan yukarı ise veya kalp hastalığı varsa antipiretik ilaçla ateşin düşürülmesi iyi olur. Kalp hastalarında yüksek ateş taşikardi oluşturabilir. Bebeklerde ve küçük çocuklarda ateşin 39.5 C ve özellikle 40 C’nin üstüne çıkması febril konvülsiyon oluşmasına neden olabilir. Antipiretik analjezikler Hodgkin hastalığında gelişen ateşi de düşürür.

10-Kardiyovasküler Hastalıklar: İndometasin; prematürelerde ductus arteriosus açıklığının tedavisinde kullanılır ve cerrahi girişime gerek olmadan kapanmayı sağlayabilir. Bu endikasyondaki terapötik etkisi prostaglandin sentezini inhibe etmesine bağlıdır. Ductus arteriosus açıklığı olgularının %79-91’inde iv indometasinin 0.2 mg/kg 1-3 doz) kapanmayı sağladığı bulunmuştur.

11-Jenito Üriner Hastalıklar: Glomerüler hastalıklarda proteinürinin azaltılması için, erken doğum eyleminde eylemin geçiktirilmesi için ve dismenore ve nokturnal enüreziste tedavi için antiinflamatuvar analjezikler yararlı olurlar.

————————————

Kimyasal Yapılarına Göre Sınıflandırma: 1-Salisilatlar. 2-Para-aminofenol türevleri. 3-Pirazolon türevleri. 4-Profenler (fenilpropionik asid türevleri). 5-Fenil asetik asid türevleri. 6-İndol asetik asid türevleri. 7-Fenamik asid türevleri. 8-Oksikamlar. 9-COX-2 inhibitörleri.

1-Salisilatlar:

Aspirin Ve Sodyum Salisilat: Aspirin, NSAİİ’ler içinde en çok kullanılan ve en ucuz olanıdır. Genelikle per os alınır; parenteral pek kullanılmaz. Aspirin, trombositlerin siklooksijenaz sistemini, bu enzimi asetillemek suretiyle irreversbl, selektif ve güçlü bir şekilde bloke eder. Bu antitrombositik (antiagregant) etkisi düşük dozlarda oluşur.

NA + Salisilat: Antiagregant etkimez ve ayrıca aspirinin antiagregant etkisini azaltabileceğini ortaya koymuştur.

Diğer Antiinflamatuvar Analjezikler: Trombosit siklooksijenazını reversibl olarak inhibe ederler ve geçiçi bir süre antiagregant etkirler. Naproksen, tolmetin, indometasin ve fenoprofen aspirin kadar güçlü, geçici antiagregant etki yapar. İnsanda doğum sonu ağrılarına karşı 600 mg aspirinin oral verilen 30 mg kodein ile eşit-analjezik (eki-analjezik) etki gösterdiği saptanmıştır. Aspirin ve NA + salisilat romatik ateş olgularında artrite karşı güçlü etkinlik gösterirler, kardit oluşmasını önleyemezler, fakat oluşmuşsa gelişmesini kontrol altına alabilirler.

Kullanılış: Aspirin; oral, tablet veya kaşe şeklinde verilebilir. Ağrı kesmek için mutad olarak 0.5-0.75 g dozunda alınır; daha yüksek miktarda alınması daha fazla bir analjezi yapmaz. Bu doz gerektiğinde 4-6 saat ara ile tekrarlanır. Kardiyovasküler hastalıkların tedavi ve profilaksisinde günde veya gün aşırı genellikle 160-325 mg gibi küçük dozda kullanılır. Bu dozda antiinflamatuvar etki göstermez. 5 yıldan fazla günde 325 mg aspirin alan kronik stabil anginalı erkek hastalarda miyokard enfarktüsü insidensi %87 azalmıştır. Erişkin tipi romatoid artrit olgularında en çabuk etkili, en ucuz aspirindir. Günde 3,5-5,5 g dozunda verilir. Bu doz 4 veya 5’e bölünerek uygulanır. Juvenil romatoid artritin bütün tiplerinde, 25 kg veya daha ufak olan çocuklarda günlük doz 100 mg/kg’dır. Romatik ateşli olgularda, konjestif kalp yetmezliği yapacak derecede ağır bir kardit yoksa, sadece salisilat kullanılır ve salisilemi 25-35 mg/dL arasında tutulacak şekilde ilacın dozu ayarlanır. Romatik ateş olgularında kardit varsa ve belirtileri 4 günlük salisilat tedavisi ile kontrol altına alınamamışsa glukokortikoid tedavisine geçilir. Konjestif kalp yetmezliği gelişen olgularda da bu son ilaçla tedavi yapılır. Aspirin radyasyona bağlı diyarenin tedavisinde de kullanılabilir. Bu endikasyondaki terapötik etkinliğinin barsakta prostaglandin sentezini inhibe etmesine bağlıdır. Besin allerjisine bağlı diyarede de yararlı olabilir. Aspirin son zamanlarda katarakt gelişmesini önlemek amacı ile kullanılmıştır. Bu endikasyonda vücut sıvılarında triptofan düzeyini düşürerek etki yapmaktadır. Gebeliğe bağlı hipertansiyon (pre-eklampsi) profilaksisinde çok düşük doz aspirin denenmektedir. NSAİİ’leri uzun süre alan hastalarda alzheimer hastalığı gelişme riskinin azaldığı saptanmıştır.

Na + Salisilat: Barsak kaplamalı tabletler şeklinde kullanılır. Bu şekilde, mide-barsak kanalından absorpsiyonu geç olduğu için çabuk tesir istenilen akut ağrılı durumlarda tercih edilmez. Romatik ateşte Na + salisilat, aspirin için belirtilen dozlarda kullanılır.

Salisilik Asit: Solüsyon ve pomat şeklinde lokal kullanılır.

Metil salisilat.

Fenil Salisilat: Güneş yanığını önlemek için pomat şeklinde kullanılır. Mesalazin (5-aminosalisilat); idiyopatik inflamatuvar kalın barsak hastalıklarında oral ve rektal kullanılır.

Salisilatların Yan Tesirleri: 1-GİS İrritasyonu, Ülserojenik Etki Ve Kanama: Salisilatlar, mide-barsak mukozasını tahriş ederler. Mide mukozasında epitel dökülmesi, ufak ülser ve kanama odakları oluşturur ve mideden gizli kan kaybını arttırırlar. Alkolle birlikte alındığında ülserojenik etkinliği artar. Aktif ülseri olan hastalarda aspirinin kısa süre kullanılışı bile ülseri depreştirir ve masif kanamaya neden olabilir. Aspirinin mide mukozası üzerindeki toksik tesiri: i) Aspirin mide mukozasındaki paryetal hücrelerde toplanır. ii) Mide mukozası hücrelerinde adenilat siklazı aktive eden ve bu şekilde koruyucu ve asit salgısını azaltıcı etki yapan prostasiklin ve prostaglandinlerin sentezini aspirin inhibe eder. Per os aspirin ile birlikte PGE2 ve benzerlerinin verilmesi, aspirinin ülserojenik etkisini azaltır. iii) Aspirin, adı geçen endojen vazodilatör maddelerin sentezini inhibe etmesi sonucu ayrıca mide mukozasının kan akımını azaltır. Yüksek dozda salisilat alındığında bulantı-kusma kısmen CTZ’i stimüle etmesine bağlıdır. Aspirin aktif ülseri olanlarda kontrendikedir. 2-Kan: Aspirin; ufak dozda alındığında trombositlerin agregasyonunu inhibe eder ve kanama zamanını uzatır. Heparin ve oral antikoagülanların antikoagülan etkisini potansiyalize eder. Yüksek dozda verildiğinde karaciğerde protrombin ve diğer pıhtılaşma faktörlerinin (faktör 7,9,10 ve fibrinojenin) sentezini doza bağımlı bir şekilde azaltır ve bu azalma K vitamini ile tersine çevrilebilir. Protrombin zamanını ve koagülasyon zamanını uzatır. K vitamini eksikliği, karaciğer hastalığı veya konjenital pıhtılaşma bozukluğu olanlar da aspirin kullanılmasından sakınmak gerekir. Oral antikoagülanlarla tedavi edilenlerde aspirin dikkatli bir şekilde ve antikoagülanın dozunu yeniden ayarlamak suretiyle kullanılmalıdır. Kronik aspirin alanlarda postoperatif kanamayı önlemek için aspirin ameliyattan 1 hafta önce kesilmelidir. 3-Allerjik Reaksiyonlar: seyrek görülür. Tip 1; astma nöbeti şeklindedir (bronşiyal astmalı, vazomotor rinit ve burun polipozisi bulunan hastalarda ortaya çıkar). Tip 2; ürtiker veya anjiyo ödem şeklinde olur. Her iki tipi de, kısmen, prostaglandin sentez inhibisyonuna bağlıdır. 4-Solunum: salisilatlar terapötik dozlarda solunum merkezini hafif stimüle ederler.

Salisilatların Yan Tesirleri (devam): 5-Kardiyovasküler Sistem: hipertansiyonlu hastalarda kan basıncını yükseltirler. Klinikte erişilen yüksek konsantrasyonlarda bile direkt etkisi yoktur. Çünkü aspirin ve diğer NSAİİ’lerin (COX-2 inhibitörleri dahil) prostaglandin sentezinin inhibe edilmesine bağlı antinatriüretik etkileri ve vazokonstriksiyona eğilim yaratmaları nedeni ile. 6-Salisilizm: yüksek dozda salisilat alan kimselerde ortaya çıkan bir zehirlenme tablosudur. Belirtileri; baş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk, görme bulanıklığı, işitme kaybı, kulak çınlaması, hiperventilasyon, bulantı, kusma ve bazen diyare ile kendini gösterir. İşitme kaybı ve kulak çınlaması, aspirin zehirlenmesinin erken işaretleri olarak kabul edilirler. 7-Ürik Asid Ve Glukoz Metabolizması: salisilatlar ufak dozlarda böbreklerde ürik asid itrahını azaltarak, kan düzeyini artırır (hiperürisemi). Probenesid ve sülfinpirazonun etkisini antagonize ederler. Normal bir insanda, yüksek dozda salisilat sempatik bir etki ile adrenal medulladan katekolamin liberasyonu yaparak glikojenoliz, hiperglisemi ve glükozüri yapabilir. Diabetes mellituslu bir hastada ise aynı dozlarda verilen salisilat,aksine glukoz ütilizasyonunu artırır ve glisemiyi düşürür, insülin gereksinimini azaltır. Çocuklarda salisilat intoksikasyonu sırasında hiperglisemi değil hipoglisemi oluşur. 8-Hepatotoksik Etki: aspirinin hepatotoksik etki potansiyeli vardır. Bu etkisi çocuklarda erişkinlerdekinden daha belirgindir.

Salisilatların Yan Tesirleri (devam): 9-Antinatriüretik Etki Ve Böbrek Zedelenmesi: aspirin ve diğer NSAİİ, böbrekte PGE2 ve prostasiklin sentezini inhibe ederek glomerüler filtrasyon hızını ve böbrek kan akımını azaltabilirler; böbrek tubuluslarında Na+ ve H2O reabsorpsiyonunu arttırabilirler ve itrahını azaltabilirler (antinatriüretik etki). Bu etkilere bağlı olarak vücutta tuz ve su retansiyonu yapabilirler. Hipertansiyonlu hastalarda kan basıncında artma yapabilirler ve antihipertansif ilaçlara direnç oluşmasına yol açabilirler. 10-Aspirin ve Gebelik: aspirin gebelerde fötal dolaşıma geçer. Gebeliğin ilk trimestrinde aspirin kullanılmasının konjenital kalp defekti riskini arttırmaz. Gebeliğin son 6 ayı sırasında sürekli aspirin alan kadınlarda, gebeliğin 10 güne kadar uzadığı ve doğum eyleminin uzun sürdüğü bildirilmiştir. Gebeliğinde aspirin alanlarda, anemi, antepartum hemoraji ve pre-eklampsi insidensi artar. Gebelik sırasında sadece aspirini değil, diğer siklooksijenaz inhibitörü antiinflamatuvar ilaçları uzun süre ve doğuma yakın dönemde kısa süre bile olsa kullanmaktan kaçınmak tavsiye edilir. Kural olarak; doğumun son 3 ayında bu ilaçlar alınmamalıdır; onların yerine asetaminofen kullanılabilir. Aspirin alınması yeni doğanda plazmanın serbest bilirubin konsantrasyonunu artırabilir.

Salisilizm: Salisilat zehirlenmesinde salisilizm belirtileri; hipertermi, asidoz, dehidratasyon, ciltte bromizmde olana benzer döküntüler ve çocuklarda ek olarak hipoglisemi mevcuttur. Hipertermi, salisilatların kenetsizleme yapmasına bağlıdır. Ölüm koma içinde solunum ve dolaşım depresyonu sonucu olur. Tedavi: i) hipertermi ve dehidratasyon düzeltilir, ii) asidoza karşı 2-4 mmol/kg iv NaHCO3 infüzyonu yapılır, iii) gerekirse hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz yapılır.

2-Para-Aminofenol Türevleri:

İlaçlar; asetaminofen, fenasetin, asetanilid. Asetaminofen (parasetamol); midede irritasyon ve kanama yapmaz, aspirinin aksine oral antikoagülanlarla etkileşme göstermez, aspirinden farklı olarak ürik asid itrahını etkilemez ve ürikozürik ilaçların etkinliğini azaltmaz. Suda fazla çözünen ve stabil kalan bir madde olduğundan, asetaminofen özellikle bebek ve çocuklar için hazırlanan eliksir, süspansiyon ve benzeri sıvı analjeziklerin yapımında kullanılır. Doz; 0,4-0,65 g. Gerekirse 4-6 saatte bir tekrarlanır. Günlük doz 2.6 gramda daha fazla olmamalıdır.

Asetaminofen yüksek dozda, öldürücü akut karaciğer nekrozu yapar. Hepatotoksik etkenin, asetaminofenden karaciğer de oluşan N-oksidasyon ürünü olan N-hidroksil türevi ve ilacın fenol hidroksilinin oksidlenmesi ile oluşan N-asetil-p-benzokinonimindir. Bunlarla birlikte hepatik ensefalopati ve akut böbrek yetmezliği oluşabilir. Sarılık ve diğer karaciğer yetmezliği belirtileri 2-3 gün sonra ortaya çıkarlar. 1 defada 10 g veya daha yüksek miktarlarda vücuda girdiğinde belirgin akut karaciğer nekrozu sıklıkla oluşur. 0-6 yaş grubundaki çocuklar asetaminofenin hepatotoksik etkisine dayanıklıdırlar.

Tedavi: Destekleyici önlemler yanında, karaciğer hücrelerinde glutation ve sistein düzeyini yükselten sülfidril grubu donörü (glutation prekürsörü) ilaçlar; N- asetilsistein, L-metionin, sisteamin uygulanırlar. N-asetil sistein, asetaminofen zehirlenmesinin tedavisinde en çok tercih edilen ilaçtır. İlk 8-10 saat içinde iv infüzyonla uygulanırsa yeterli derecede etkilidir. İlacın alınışından 16 saat geçmişse yararlı olma ihtimali çok azdır. Antidot olarak oral yoldan da verilir. İV olarak 20 saat boyunca toplam 300 mg/kg dozunda uygulanır.

3-Pirazolon Türevleri:

Bu grupta; aminopirin, propifenazon, dipiron (Na+ novamin sülfonat), fenilbutazon, oksifenbutazon bulunmaktadır. Bu grubun ilk bulunan ilacı olan antipirin toksisitesinin fazlalığı nedeniyle günümüzde analjezik olarak kullanılmaz. Analjezik, antiinflamatuvar, antipiretik etkileri vardır. Dipiron, fenilbutazon, oksifenbutazon; oral + parenteral verilebilir. Aminopirin, propifenazon; sadece oral verilebilir.

Pirazolon Türevlerinin Yan Tesirleri: 1-Kemik İliği Depresyonu: kemik iliğini bozarak alerjik agranülositoz, trombositopeni ve aplastik anemi oluştururlar. 2-Peptik Ülser: özellikle fenilbutazon ve oksifenbutazon alanlarda meydana gelmektedir. Midede kanama ve ülser delinmesi (perforasyon) sonucu peritonit oluşabilir. Peptik ülser geçirmiş kimsede ülserin reaktivasyonuna neden olabilirler. Bu etkiler mide mukozasında prostasiklin ve prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. Dipiron ve benzerleri bu bakımdan risk oluşturmazlar. 3-Su Ve Tuz Retansiyonu: fenilbutazon ve oksifenbutazon alanlarda görülür. Plazma hacmini %50 oranında artırırlar, ödem yaptıkları, kalp yetmezliğine eğilimi olan kimselerde de yetmezliği belirgin hale getirirler, akut akciğer ödemi yaparlar. Bu yan tesir böbrek tübüllerinde prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. Propifenazon ve aminopirin, dipiron, fenilbutazon (kemik iliği depresyonu).

4-Profenler (Fenilpropinoik Asid Türevleri):

Aspirin ve asetaminofenden sonra en fazla kullanılan analjezik ilaçlardır. İbuprofen, peptik ülserlilerde kullanılmamalıdır. Naproksen; romatoid artrit, osteoartrit, ankilozan spondilit ve travmaya bağlı eklem ve periartiküler doku lezyonlarında kullanılır. Mg++ ve Al++ türevi antasidler, bu ilacın absorpsiyonunu düşürür, NaHC03 ise artırır. Sabah-akşam günde 2 kez 250-375 mg verilir. Doğum öncesi, anneye verildiğinde, fötusa geçmesinden dolayı neonatal sarılığı arttırır. Nedeni; plazma proteinlerine bağlı bilirubini kısmen serbest hale getirmesidir. Tiaprofenik asid, ketoprofen, fenoprofen kalsiyum ilaç çeşitleridir.

5-Fenil Asetik Asid Türevleri:

Diklofenak sodyum, nabumeton, fonklofenak ilaç çeşitleridir.

6-İndol Asetik Asid Türevleri:

İndometasin ilaç çeşididir. Aral alınan 50 mg indometasin, 600 mg aspirin ile eşit derecede analjezi yapar (eki-analjezik). Yan tesirlerinin fazlalığı nedeniyle sadece ankilozan spondilit, osteoartrit ve romatoid artrit gibi romatizmal hastalıklarda, akut gut artritinde ve bursit, tendinit ve travmatik sinovit gibi durumlarda kullanılması tavsiye edilir. İlacın vazokonstriktör etkisi de vardır.

Yan Tesirleri: Furosemidin renal vazodilatör ve diüretik etkisini azaltır. Gebe kadınlarda, emziren annelerde, aktif gastrointestinal mukoza lezyonu olanlarda, epilepsi ve parkinson olgularında ve afektif bozuklukları olanlarda kontrindikedir. Asemetasin, tolmetin, ketorolak trometamol; analjezik etkinliğinin güçlü olması nedeniyle, sadece romatizmal hastalıklarda değil, fakat dipiron gibi, postoperatif ağrı, dental ağrı, renal kolik, kanser ağrısı gibi ağrılı durumlarda da kullanılır. Bu durumlarda ağrı kesici etkinliği bir opioid analjezik olan pentozosininkinden daha fazla ve morfin ve meperidininkine yakın derecede ve daha uzun bulunmuştur. Antipiretik etkisi de vardır. Narkotik analjezik değildir, opioid reseptörlerine bağlanmaz ve solunumu deprese etmez. Güçlü bir prostaglandin sentez inhibitörüdür. Türkiye’de im olarak 2 günden ve ağızdan 5 günden fazla kullanılması Sağlık Bakanlığınca yasaklanmıştır.

7-Fenamik Asid Türevleri:

Mefenamik asid, flufenamik asid ilaç çeşitleridir.

8-Diğerleri:

Oksikamlar, piroksikam, tenoksikam, prokuazan, metotrimeprazin ilaç çeşitleridir.

Sulindak: Diğer NSAİİ’lerden farklı olarak kalın barsağın prekanseröz bir lezyonu olan familial adenomatöz polipozis tedavisinde, poliplerin sayı ve büyüklüğünü azaltmak amacıyla, kullanılmaktadır. Çocuklarda juvenil romatoid artrite karşı kullanılır. Klasik NSAİİ’lere tercihen kullanılmaları ciddi GİS yan tesir riski yaratan şu durumlarda düşünülebilir; i) gastroduodenal ülser ve perforasyon ya da Gİ kanama öyküsü olanlarda, ii) 65 yaşın üstündeki hastalar, iii) Gİ yan tesir riski olan diğer tür ilaçlar, iv) genel durumu düşkün olanlar.

9-COX-2 İnhibitörleri:

Konstitütif siklooksijenaz siklooksijenaz-1 (COX-1) olarak, indüklenebilir siklooksijanaz ise siklooksijenaz-2 (COX-2) olarak adlandırılmaktadır. COX-2; çeşitli büyüme faktörleri ve sitokinler tarafından indüklenmektedir. Glukokortikoidler selektif olarak COX-2’nin indüklenmesini inhibe ederler, COX-1’e dokunmazlar.

Siklooksijenaz İnhibitörleri: İki izoform üzerindeki etki güçleri (İC 50 değerlerinin oranı) göz önüne alınarak 4 gruba ayrılmışlardır: i) COX-1’e özgül, ii) COX’lara özgül olmayan, iii) COX-2’ye selektif, iv) COX-2’ye özgül inhibitörler. Kardiyovasküler profilakside kullanılan düşük doz aspirin dışında, klinikte kullanılan COX-1’e özgül inhibitör bulunmamaktadır. Halen kullanılan COX-2’ye seçici 3 ilaç (meloksikam, nimesulid, etodolak) ve COX-2’ye özgül 2 ilaç (selokoksib ve refokoksib) vardır.

10-Nitrikoksid Salıveren NSAİİ’ler (NO-NSAİİ):

Nitrik oksidin (NO) GİS’te mukozal bütünlüğünün sağlanmasında önemli fonksiyon gördüğü bilinmektedir. Romatoid artrite karşı kullanılan özel antiinflamatuvar ilaçlar; romatoid artrit tedavisinde çabuk anti-inflamatvar etkinlik gösteren aspirin ve benzeri analjezikler ve özel durumlarda glukokortikoidler kullanılır.

Klorokin Ve Hidroksiklorokin: Antimalaryal ilaçlardır. Romatoid artrit ve lupus eritematozus tedavisinde kısıtlı olarak kullanılır.

Altın Bileşikleri: Erişkin, juvenil ve psoriyazis tipi aktif romatoid artritlerde klasik antiinflamatuvar ilaç tedavisinde yeterli cevabı vermeyen olgularda organik altın bileşikleri olan; orotioglukoz, sodyum orotiomalat ve oranofin ile tedavi (krizoterapi) yararlı olabilir. Altın tedavisi sırasında klasik anti-inflamatuvar ilaçlar genellikle kesilmezler. Altın bileşiklerinin terapötik etkinliği immünosüpresyon yapmalarına bağlıdır.

Penisilamin: Wilson hastalığı ve ağır metal zehirlenmelerine karşı kullanılmak üzere çıkarılmış sülfidrilli bir şelatördür. İnflamatuvar nitelikli hastalıklardan sadece romatoid artritin bazı tiplerine karşı etkilidir. Sulfasalizin; po 2 g/gün (maksimum 3 g). Leflunomid; immünosüpresif nitelikte.

Reklamlar