Notlar 3

21-Antiviral İlaçlar

Virüs enfeksiyonlarının ilaçla tedavisi; bakteriyel enfeksiyonlarınkine göre tarihsel bakımdan geç başlamıştır. İnsanda çeşitli enfeksiyonlardan sorumlu 200’den fazla virüs olduğu düşünülmektedir. İnsanı infekte edebilen çok sayıda virusun az bir kısmı virulans gösterir ve onlarla olan infeksiyon değişen şiddette hastalık haline neden olur. Bunların çoğunu, aktif immünizasyon (aşı) ile önlemek ve bazılarını pasif immünizasyonla tedavi etmek, böylece bu hastalıkları kontrol altında tutmak mümkün olmuştur. İnsanı infekte eden, fakat normal durumda patojenik olmayan oportunistik (fırsatçı) viruslar genellikle immün yetmezlik veya immünosüpresyon hallerinde hastalığa neden olabilirler. Viruslar; yalın yapıda olan ve sadece insan, hayvan, bitki, bakteri ve benzeri organizmalarda onların daha kompleks ve daha gelişmiş olan hücreleri içinde çoğalabilen en ufak enfeksiyon etkenleridir.

Viruslar kendi genetik materyallerini ve yeni viral proteinleri sentez etmek için bu hücrelerin biyokimyasal mekanizmalarını kullanmak zorundadırlar. Virüs; üzerine glikoprotein molekülleri saplanmış iki katlı bir lipid membran ile onun içindeki protein tabakalarından ve öz kısmını (çekirdek, core) teşkil eden genetik materyalden (genom) oluşur. Genetik materyal; DNA’dan veya RNA’dan ibarettir; buna göre viruslar DNA virusları ve RNA virusları diye iki ana gruba ayrılırlar.

Virusların Yaşam Siklusu: 1-Virus; konakçı hücresinin membranı üzerine elektrostatik etkileşme ile adsorbe edilerek ya da influenza ve polio viruslarında olduğu gibi kendilerine özgü membran reseptörlerine yapışarak kendilerine afinite gösteren hücrelere bağlanır (tutunma). 2-Pinositoz olayı ile membranı geçip sitoplazmaya erişir ve kabuğunu kaybeder, virüs DNA’sı serbest hale girer (sokulma ve soyunma). 3-Virus DNA’sı (genomu) hücre çekirdeğine girer ve orada okunur, yeni DNA sentezi (virus replikasyonu) için gerekli enzimleri hücrede sentez ettirecek mRNA’lar hazırlanır (viral genomun transkripsiyonu). 4-mRNA’ların aracılığı ile konakçı hücresinde düzenleyici proteinler olan bu enzimler sentez edilir (erken protein sentezi) ve bunların yardımıyla yavru viruslar için yeni DNA sentez edilir. 5-Daha sonra yeni virus DNA’sından, yavru virusların yapısına giren yapısal proteinleri sentez ettirecek mRNA’lar yapılır (geç mRNA sentezi ve geç protein sentezi). Son iki döneme ortak bir adla viral protein çevirisi adı verilir.

RNA viruslarının yaşam siklusunda; ilk iki dönem aynen yukarıdaki gibidir, daha sonraki dönemler yukarıdakilere sadece ana hatları ile benzerler. Bu viruslar; hücrelerin çekirdeğine girmeksizin sitoplazmada çoğalırlar ve hücre ribozomlarını, ya doğrudan doğruya ya da, retroviruslarda olduğu gibi; Ters transkriptaz aracılığı ile oluşan DNA kopyaları üzerinden dolaylı bir şekilde etkilerler. Böylece konakçı hücrenin ribozomlarına kendileri için gerekli az sayıdaki enzim ve yapısal protein türlerini sentez ettirirler.

Viruslarla insanda olan enfeksiyonlarda 3 temel enfeksiyon tipi ayırt edilir.

1-Litik Tipte İnfeksiyonlar: DNA ve RNA viruslarının çoğu (kızamık, polio, nezle gibi) yukarıda sayılan basamakların hepsinden geçerek hücre içinde çok sayıda yavru virus tanecikleri (virion) oluştururlar ve sonuçta hücreyi patlatırlar veya başka bir deyimle hücrenin lizisine neden olurlar. Bu tür enfeksiyonlar; elverişli hücre popülasyonu içinde hızlı bir şekilde yayılırlar ve enfeksiyonun tedavisi için mümkün olduğu kadar erken ilaç verilmesi esastır.

2-Süregelen (Persistent) Tipte Enfeksiyonlar: Bu tür enfeksiyonlarda infekte konakçı hücreleri genellikle yaşamlarını yitirmezler, içlerinde virus çoğalması yavaş olur. Bir yandan hücre çoğalırken, öte yandan hücrede yavaş çoğalan viruslar hücre dışına salıverilir. Ancak hücre fonksiyonlarında hafif bozukluklar ve bazen de ‘litik ‘alevlenmeler” olur. Bu tip enfeksiyonların örneği; kronik hepatit B enfeksiyonu ve AİDS’tir.

3-Latent Tipte Enfeksiyonlar: Bu tip enfeksiyonlarda; virus hücre içinde çoğalmadan kalır. Vücutta farkına varılması ve tanı konulması zordur. Ayrıca latent virus biyokimyasal bakımdan inaktif olduğu için halen varolan antiviral ilaçlarla etkilenmez.

Rezistans: Rezistans gelişmesi virusun genetik materyalinde meydana gelen mutasyonlara bağlıdır. Viruslarda, antiviral ilaçlara karşı rezistans gelişmesi ile ilgili incelemelerin ve gözlemlerin çoğu asiklovirle/herpes virus enfeksiyonlarında yapılmıştır.

Sınıflandırma: Viral infeksiyonların profilaksi ve tedavisi için halen kullanılan ilaçlar dört gruba ayrılırlar: 1-Herpes viruslara etkili ilaçlar. 2-İmmün yetmezlik virusuna (HİV’e) etkili ilaçlar (antiretroviral ilaçlar). 3-Influenza virusuna etkili sentetik ilaçlar. 4-İmmün faktörler (immünglobülinler ve insan interferonları).

1-Herpes Viruslar Grubuna Etkili İlaçlar:

Herpes viruslar (herpetoviridae familyası virusları, HSV’ler) DNA viruslarıdır ve insanları enfekte ettiği bilinen 7 tip herpes virüsü vardır; HSV-1, HSV-2, varicella zoster virus (su çiçeği ve herpes zoster etkeni), cytomegalovirus (SMV) (immün yetmezlik durumu bulunan hastalar hariç asemptomatik enfeksiyon yapar), ebstein barr virus, human herpes virüs 6 ve 7. Epstein-Barr virusu; enfeksiyöz mononükleoz etkenidir ve Burkitt lenfoması gibi bazı tümoral hastalıklara eşlik eden onkojen bir virustur. Herpes viruslar; yukarıda sayılan infeksiyonlardan başka, çeşitli nedenlere bağlı immün yetmezlik olgularında ansefalit veya yaşamı tehdit eden diğer tür sistemik enfeksiyonlara da neden olurlar.

Herpes viruslara etkili ilaçlar olan asiklovir, vidarabin, trifluidin ve idoksuridin gibi ilaçlar yukarıdaki türlerden sadece herpes simpleks ve/veya varisella-zoster viruslarının yaptığı infeksiyonlara karşı etkilidirler. SMV’ye etkili ilaçlar klinik kullanıma yeni girmişlerdir. Dördüncüye etkili bir ilaç halen yoktur. Herpes viruslara etkili ilaçların; antiviral etkileri konakçının hücreleri içinde viral DNA replikasyonunu inhibe etmelerine bağlıdır; bu ilaçlar pirimidin ve purin nukleotidlerinin analoğlarıdır.

Asiklovir Ve Valasiklovir:

Asiklovir; belirgin antiviral etkinliği yanında, konakçı hücreleri üzerinde minimum toksik etki gösteren ve halen var olanlar içinde herpes virüs lara etkili en selektif ilaçtır. Hem lokal ve hem de sistemik (oral ve i.v) uygulanabilir. Asiklovir; antiviral etkisi bakımından bir ön-ilaçtır. Enfekte konakçı hücreleri içinde viral DNA tarafından kodlanan bir enzim olan HSV timidinkinazın aracılığı ile önce asiklovir monofosfata dönüştürülür.

Kullanılışı: Asiklovir; immün yetmezliği olan ve immünosüpresyon yapılmış hastalarda meydana gelen mukokutanöz herpes simpleks enfeksiyonlarının (herpes labialis ve herpes genitalis gibi) ve varisella-zoster enfeksiyonlarının yayılmasını önlemek için ve mortalitesi yüksek,yayılmış infeksiyonların (herpes ensefaliti gibi) tedavisi için yaşamsal bir öneme ve yarara sahiptir. İmmün sistemi normal (immüno kompetent) kimselerdeki benzer infeksiyonlarda kullanılır; ancak bunlara yararı kısıtlıdır. Asiklovir; herpes virus infeksiyonunun yerine ve tipine göre sistemik olarak (ağızdan tablet şeklinde veya i.v infüzyonla) yada lokal olarak (merhem şeklinde) uygulanır. Asiklovir; oral, günde 5 x 200-400 mg verilir. Ağır sistemik enfeksiyonlarda i.v. infüzyonla uygulanır, bir kezlik dozu 5-10 mg/kg’dır ve 1 saatten kısa olmayacak şekilde infüze edilir, bu dozlar 8 saatte bir tekrarlanır. Yüzeyel infeksiyonların lokal tedavisi için %2,5’lik krem veya merhemi kullanılır.

Asiklovirin Kullanıldığı Herpes Virus İnfeksiyonları: 1-Genital herpes simpleks infeksiyonu: merhemi genital herpesin ilk (primer) olgularında lokal ağrı ve pruritusu azalttığı için 14 gün süre ile kullanılabilir. Ayrıca ağızdan 10 gün süre ile verilebilir. 2-Herpes Labialis: immünokompetent olgulardaki dudak uçuğunda asiklovir tedavisinin yararı ve gereği yoktur. Buna karşılık immün yetmezliği olan olgularda gelişen uçukta asiklovir merhemi yararlıdır, ağrının devam süresini kısaltır ve virusun yayılmasını önleyebilir. 3-Oftalmik herpes simpleks enfeksiyonu: bu virusa bağlı keratokonjonktivitin tedavisinde asiklovir merheminin lokal uygulaması genellikle zararlıdır. 4-Variselle-Zoster infeksiyonları: su çiçeği (varisella),immün sistemi normal kimselerde antiviral ilaç tedavisi gerektirmez; ancak pnömoni gibi bir komplikasyon yapmışsa veya immün yetmezlikli olgularda oluşmuşsa i.v asiklovir ile tedavi gerekir. Oral (veya i.v) asiklovir ciltteki zona zoster lezyonlarının ve ağrının devam süresini kısaltır, fakat post herpetik nöraljiye etkisizdir, bu son durumda yüksek dozda oral prednizolon ile iyi sonuç alınır. 5-Diğer enfeksiyonlar: i.v. asiklovir uygulaması herpes simpleks ansefalitinde yararlıdır, bu ilaç sayesinde söz konusu ansefalit tipinde eskiden yüksek olan mortalite ileri derecede azaltılmıştır.

Yan Etkiler: i.v uygulandığında bile ciddi yan tesir oluşturmaz. Kanda üre azotu ve kreatinin düzeyini yükseltir, bu etkisi olasılıkla renal tubuluslarda kristalize olarak çökmesine bağlıdır. Dehidrate hastalarda ve özellikle böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda dikkatli olunmalıdır. Sık kullanılan bir immünosupresant ilaç olan siklosporin aditif etkileşme ile nefrotoksik etki potansiyelini artırır. İnfüzyon yapılan vende tromboflebit oluşturabilir. Nadiren delirium göülür.

Famsiklovir ve Pensiklovir:

Famsiklovir ön-ilaçtır. Ağızdan günde 3×500 mg dozunda akut zona zosterin ve immün sistemi normal kimselerde 3 günlükten daha eski olmayan lokalize herpes zosterin tedavisinde kullanılır. Hepatit B virusuna karşı da etkilidir.

Gansiklovir Sodyum:

SMV üzerinde invitro etkinliği, asiklovirinkine göre yaklaşık 50 kez daha güçlüdür. AİDS’li hastalar ve immunosupresif tedavi uygulanan kemik iliği veya solid organ transplantasyonu yapılmış hastalar gibi immün yetmezlikli kimselerde önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olan sitomegalovirüs (SMV) enfeksiyonlarının bazı şekillerinde etkilidir. Kemik iliği transplantasyonu yapılan hastalarda önemli bir ölüm nedeni olan SMV’ye bağlı interstisyel pnömoninin profilaksisi içinde yararlı bulunmuştur. Bu hastalıkta immunoglobülinle birlikte tedavi içinde kullanılabilir. SMV enfeksiyonlarında rezistans nedeniyle gansiklovir etkisizse, halen denenen alternatifi foskarnettir. Benzeri ilaçlar gibi gansiklovirin de myelotoksik ve nefrotoksik etkisi vardır.

Foskarnet Sodium:

AİDS’li veya immunosupresyon yapılmış hastalarda gelişen SMV retinitine karşı 8 saatte bir 60 mg/kg i.v. infüzyonla (2 saat süre ile) verilerek 21 günlük indüksiyon tedavisi yapılır ve sonra doz düşürülerek idame tedavisine geçilir. Akut tubuler nekroz yapabilir. Birçok antiviral ilaçtan farklı olarak belirgin bir myelotoksik etkisi yoktur.

İdoksuridin:

Esas olarak herpes simplex virusuna karşı etkilidir. Sadece lokal uygulanır, sistemik uygulanmaz.

2-İmmün Yetmezlik Virusuna Etkili İlaçlar:

Antiretroviral ilaçlardır. İlk olarak 1981 yılında farkına varılan AİDS’li hastaların ve ARC’li (AİDS related complex, AİDS ile ilişkili kompleksli) hastaların tedavisi için, hastalık etkeni olan HİV’i (human immunodeficiency virus, genellikle HİV-1 tipi) öldürebilen veya inhibe edebilen sentetik antiviral ilaçların geliştirilmesine yönelik yoğun çalışmalar yapılmaktadırlar. HİV; retrovirus tipinde bir RNA virusudur, kan ve lenfoid dokudaki CD 4+ T lenfositlerini tutar. Bunun nedeni, virusun söz konusu T lenfositlerinin yüzeyindeki CD4 reseptörlerine yüksek afiniteli bir şekilde bağlanması ve lenfositler içine bu reseptörler aracılığı ile girmesidir.

Antiretroviral ilaçların AİDS hastalıklarındaki terapötik etkinliğinin başlıca objektif göstergeleri: 1-Hastanın ömrünü uzatmaları. 2-Kanda düşmüş olan CD4+ lenfosit (helper-inducer, yardım-edici indükleyici lenfosit) sayısını yükseltmeleri. 3-Oportunistik enfeksiyon ve diğer komplikasyonların insidensini azaltmaları. 4-Hastanın genel durumunu düzeltmeleri. 5-Kaybolmuş olan cildin gecikmiş tipteki aşırı duyarlık reaksiyonlarını geri getirmeleri. 6-Serumda HİV p24 antijeni titresini (p24 anti-jenemisini) azaltmaları. 7-Vücut ağırlığında artma yapmaları.

Antiretroviral ilaçlar etki mekanizmalarına göre şu gruplara ayrılırlar: 1-Ters transkriptaz (TT) inhibitörleri; zidovudine, didanozin, zalsitabin, stavudin ve lamivudin. 2-Proteaz inhibitörleri; sakinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir. Ortak yan etkileri; gövdede yağ toplanması (santral adipozite), kadınlarda yağ toplanmasına bağlı meme büyümesi, hiperlipidemi ve insülin rezistansı yatkınlığı olanlarda tip II diyabet yapmalarıdır. 3-İnfluenza virusuna etkili sentetik ilaçlar; amantadin, rimantadin, ribavirin (tribavirin). 4-İmmun faktörler insan immün serum globülinleri; insan normal immun globülini, spesifik antiviral immun globülinler, diğer antiviral spesifik immun globülinler.

Zidovudine (azidotimidin, AZT): AİDS’li veya ARC’li hastaların tedavisi için kullanılmaya başlanılan ilk antiviral ilaçtır. Bir retrovirus olan HİV’in çoğalmasını inhibe eder. Oral alınır. HİV’li kanla temas etmiş iğnenin veya bisturinin sağlam kimseye batması sonucu enfeksiyonun bulaştırılmasını önlemek içinde kullanılır.

Didanozin (dideoksiinozin, ddİ): HİV enfeksiyonlu hastaların tedavisinde zidovudinin alternatifidir.

Amantadin: Amantadin sadece influenza A virusunun çeşitli suşlarına (Asya nezlesi virusu gibi) karşı etkili olan sentetik bir ilaçtır.

Rimantadin: İnfluenza A infeksiyonunun önlenilmesi ve tedavisi için günde 200-300 mg ağızdan verilir.

Ribavirin (Tribavirin): İnvitro olarak hem RNA viruslarına ve hem de DNA viruslarına etkili geniş spektrumlu bir antiviral ilaçtır. Ancak klinikte özellikle bebekler ve çocuklarda tehlikeli pnömoni ve bronkiyolit yapan solunumsal sinsisyel virus enfeksiyonlarının (aerosol şeklinde) ve Afrika’da endemik olarak bulunan lassa ateşinin tedavisi için yararlıdır (i.v. infüzyonla). Hepatit C hastalarında tek başına klinik belirtileri baskılar, fakat viremiye etkisizdir. İnterferon alfa (haftada 3×3 milyon ünite) ile birlikte ağızdan verildiğinde 6 aylık kombine uygulamadan sonra hastaların %40-60’ında virüsların yok olmasını sağlamıştır.

İnsan normal immun globülini (HNIG, gama-globülin): 1970’lere kadar kullanılan gamaglobülin preparatları sadece i.m. olarak kullanılabilmişlerdir (intramüsküler immunglobülin G; İMİG). 1970’lerde i.v. olarak verilebilecek nitelikte geliştirilmiş immunglobulin G preparatları (İVİG) yapılmıştır. İ.M. preparatlar, İVİG’lere göre çok daha ucuzdur, ancak daha az etkindirler. İMİG preparatları; İgG bakımından zenginleştirilmiş (konsantre) steril immünglobülin solüsyonudur ve % 90-95 oranında İgG içerir.

İmmunglobülinlerin antiviral profilaksi ve tedavi için kliniklerde kullanıldığı veya denendiği durumlar: 1-Hepatit A, B ve C virusu enfeksiyonuna karşı profilaksi sağlayabilir. 2-Kızamıkçık ve su çiçeğine karşı profilaksi sağlar. 3-Son zamanlarda yeni doğan bebeklerde ağızdan verilen gamaglobülinin, yeni doğanların rotavirusa bağlı diyaresine karşı profilaksi sağladığı bulunmuştur. 4-Kronik lenfositik lösemili hastalarda düzenli olarak verilmesi, bakteriyel enfeksiyonlara karşı koruma sağlar.

İMİG müstahzarları; esas olarak kızamık, kızamıkçık ve hepatit A’ya karşı, bu enfeksiyonların tehdidi altında bulunan kişilerde profilaksi için kullanılır ve 0,02 mg/kg i.m. dozunda uygulanır. Pahalı olan İVİG müstahzarları 1-3 ml/kg dozunda i.v uygulanır.

Spesifik antiviral immun globülinler: Yüksek titreli (spesifik) hepatit B immün globülini (HBİG); hepatit B enfeksiyonlarına karşı, maruz kalma sonrası profilaksi için hepatit B aşısı ile birlikte kullanılır. İlk uygulamadan 1 ay sonra ikinci bir uygulama daha yapılır.

Diğer Antiviral Spesifik İmmun Globülinler: Varisella-zoster immünglobülini, vaksinia (çiçek aşısı virusu) immünglobülini, insan kuduz immünglobülini, at kaynaklı anti-kuduz serumu, sitomegalovirus (smv) immünglobülini, anti-rubella (kızamıkçık) immünglobülini, anti-rubeola (kızamık) immünglobülini, anti-parotidis (kabakulak) immünglobülini. Anti-kuduz serum dışında hepside hiperimmünglobülindir.

İnsan İnterferonları:

RNA ve DNA viruslarının ve çeşitli sitokinlerin (interlökin 1 ve 2 ve tümör nekroz faktörü alfa gibi) sataşması sonucu memeli hücreleri tarafından üretilen ve aynı türden diğer hücreleri birçok viruslara ve diğer infeksiyon etkenlerine karşı koruyabilen suda çözünebilen glikoprotein yapılı endojen maddelerdir. Viruslardan başka, bakteriler ve hücre içine yerleşen çeşitli mikroorganizmalarda interferon sentezine ve salıverilmesine neden olurlar.

İnterferon Tipleri: İnterferon-alfa (İFN-alfa), interferon-beta (İFN-beta), interferon-gama.

Rekombinant İnterferon-Alfa Preparatları: Rekombinant interferon-alfa 2a ve 2b preparatları antiviral ilaç olarak halen kronik hepatit B ve C’ye karşı kullanılır. Akut olgularda kullanılmaz. Hepatit B’nin tedavisinde; İFN-alfa-2a veya 2b günde 3-5 mili ünite veya haftada 3 kez 10 mili ünite subkutan en az 4 ay uygulanır.

İnterferon Alfalar: Antiviral etki yanında başka etkiler de gösterirler. Bazı tür tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ederler (antineoplastik etki). İnterferonlar halen kıl hücreli lösemi tedavisinde kullanılmaktadır. Kaposi sarkomunun eşlik ettiği AİDS olgularında etkilidir.

İnterferon beta ve interferon gama 1b: Antiviral ya da antineoplastik olarak kullanılmaz; bunlardan ilki multipl skleroz tedavisinde ve ikincisi kronik granülomatöz hastalıkta ciddi enfeksiyon sıklığını azaltmak için kullanılır.

İnterferonlar; i.v. uygulandıklarında dolaşımdan çabuk kaybolurlar, yarılanma ömürleri kısadır (2-4 saat). Genellikle cilt altından veya intramüsküler uygulanırlar.

Yan Etkiler: İnterferon preparatlarının injeksiyonu grip benzeri belirtilere neden olabilir, ateş yükselmesi (bazen 40 dereceye kadar), üşüme, titreme, miyalji, baş ağrısı, bulantı ve kusma ve diyare oluşturabilirler. Bu belirtiler antipiretik ilaçlarla (asetaminofen gibi) hafifletilebilir. Kemik iliğini deprese ederler ve yavaş gelişen nötropeni ve trombositopeni yapabilirler. Serum transaminazlarının düzeyini genellikle yükseltirler. Karaciğerde P-450 sitokrom enzimlerini inhibe ederek birlikte alınan ilaçların (teofilin gibi) metabolizmasını yavaşlatırlar.


22-Beta-Laktam Antibiyotikler – Penisilinler

Molekülünün antibakteriyel etkinlikten sorumlu çekirdek kısmında beta-laktam halkası içeren anti biyotiklere beta-laktam antibiyotikler veya kısaca beta-laktamlar adı verilir. Beta -laktam halkası: biri azot, üçü karbon olan 4 üyeli bir doymuş halkadır. Beta-laktam antibiyotikler; -Penisilinler, 2-Sefalosporinler, 3- Karbapenemler, 4-Monobaktamlar, 5-Beta-laktamaz inhibitörleri.

Penisilinler; güçlü bakterisid etkileri, toksisiteleri nispeten düşük olan,*sık kullanılan doğal veya yarı-sentetik antibiyotiklerdir. İlk bulunan, halen en hızlı gelişme gösteren antibiyotik grubunu oluştururlar. Penicillium notatum ve chrysogenum olmak üzere çeşitli penicillium (yeşil renkli küf mantarları) türlerinden ekstraksiyon ve saflaştırma suretiyle elde edilirler. Penisilin adı; penicillium türlerinin antibakteriyel etkisini ilk kez gösteren Alexander Fleming tarafından verilmiştir. Bu araştırıcı, stafilokok kolonileri ile örtülü bir kültür plağına tesadüfen düşen penicillium sporlarının geliştiği alanların çevresinde stafilokok kolonilerinin eriyip yok edildiklerini gözlemiştir.

Penicillium kültürlerinden, yeterli derecede saflaştırılmış penisilin ancak 1940’da Oxford’da Florey, Chain ve çalışma arkadaşları tarafından elde edilebilmiştir. Dunn Scholl of Pathology/Oxford U.K laboratuvarlarında ham kültürlerden ekstraksiyonla elde edilen küçük bir miktar penisilin: bir polis memuru üzerinde test edildi, 3 saatte bir verildi. Tüm hastaların idrarı toplandı ve itrah edilen penisilin ekstrakte edildi ve tekrar kullanıldı. 5 gün sonra hastaların durumu çok düzeldi. Vücut temperatürü normaldi, yemesi iyiydi, abseler de gözle görülür iyileşme vardı. Ayrıca, ilacın toksik olmayan etkileri gözlemlendi. Sonra uygulanan penisilin süratle atıldı, hastanın durumu derece derece kötüleşti ve hasta bir ay sonra öldü.

Bu, insanlarda sistematik olarak verilen penisilinin dramatik antibakteriyel etkisinin ilk ispatlanmasıydı. Penisilinler aşırı etkili antibiyotikler ve çok geniş şekilde kullanılırlar. Penicillium mantarlarının; besleyici özel sıvı ortamlardaki kültürlerinden çeşitli Penisilin türleri elde edilmiş ve bunlara Penisilin F,G,O,X,V gibi adlar verilmiştir. Kültür ortamına, özel substratlar (prekürsörler) katarak doğal olarak üretilen bu penisilinlerden sadece 2 tanesi, Penisilin G (benzilpenisilin) ve penisilin V (fenoksimetil penisilin) klinikte kullanılmaya elverişli olarak değerlerini korumuşlardır.

Doğal penisilinleri, onların çeşitli sakıncalarını düzelten yarı-sentetik penisilinlerin geliştirilmesi izlenmiştir. Yarı-sentetik penisilinler, ya doğal penisilinin yapısını kimyasal manipülasyonlarla değiştirmek suretiyle ya da çoğu zaman olduğu gibi penisilin molekülünde ana iskeleti oluşturan 6-amino penisilanik asid (6-APA)’e, uygun bir yan zincir eklemek suretiyle elde edilirler. Penisilinler; amidases ve beta-laktamazlar gibi enzimler tarafından (penicillinases) tahrip edilirler.

Kimyasal Özellikleri: Bütün penisilinler de temel yapı 6-amino penisilanik asid (6-APA)’dır. Halen kullanılan penisilinlerin hepsi 6-APA türevidirler. 6-APA; bir tiazolidin halkası ile buna bağlı dörtlü bir beta-laktam halkasından oluşur. Tiazolidin halkasına bir karboksil (-COOH) ve betalaktam halkasına bir amin (NH2) grubu bağlanmıştır. Penisilinlerin çoğunda karboksil grubu serbesttir, dolayısıyla penisilinler asidik bileşiklerdir. Çeşitli penisilinler, beta-laktam halkasının amino grubuna, amid oluşturacak şekilde asidik yan zincirlerin takılması sonucu oluşmuşlardır. Örneğin, penisilin G’de radikal, benzil asetik asiddir ve bu penisilin türevine benzilpenisilin adı da verilir. Antibakteriyel etki için 6-APA halkasının bozulmamış olması gerekir. Eğer, 6-APA’nın betalaktam halkası, betalaktamazlar denen enzimler tarafından açılırsa bu maddeden penisiloik asid meydana gelir, böylece penisilinler, kendilerine uyan penisiloik asid türevlerine dönüşürler. Bu maddeler antibakteriyel etki göstermezler, fakat vücutta hapten rolü oynarlar ve serum proteinleriyle birleşmeleri sonucu antijen özelliği kazanırlar. Penisiloik asid, penisiline karşı vücutta antikor oluşmasının ve buna bağlı olarak alerjik reaksiyon meydana gelmesinin baş sorumlusudur.

Penisiloik asidin bazı peptidlerle yaptığı bileşikler (örneğin, penisiloylpolilizin) cilt testi materyali olarak kullanılır. Penisilinler; kuru toz halinde, bozulmadan uzun süre kalabilirler, fakat sudaki solüsyonları oda temperatüründe etkinliklerini kısa zamanda yitirirler. Örneğin, oda temperatüründe tamponsuz Penisilin G solüsyonu 24 saat, tamponlusu ise 72 saat saklanabilir. Bu nedenle enjeksiyonluk penisilin müstahzarları viyal içinde kuru toz halinde bulunurlar; enjekte edileceği zaman su ile karıştırılıp, fazla bekletilmeden kullanılırlar.

Penisilinlerin Kimyasal Yapılarına Göre Sınıflandırılması: Penisilinler, esas olarak beta-laktam halkasının amino grubu üzerindeki yan zincirin türüne göre; 1-Benzilpenisilin (Penisilin G) tuzları ve esterleri. 2-Fenoksipenisilinler, benzilpenisilin gibi doğal olarak edilirler. Yan zincirleri, fenoksi grubudur; aside dayanıklı olduklarından ağızdan alınabilirler. Fenoksi grubunun alfa karbonu üzerindeki alkil grubunun metil, etil veya propil olmasına göre, sırasıyla A-fenoksimetil penisilin (penisilin V) B-fenoksi etil penisilin (fenetisilin), C-fenoksi propil penisilin (propisilin) oluşur. 3-Beta-laktamazlara dayanıklı penisilinler; yan zincirleri, aril grubu olan penisilin türevleridir. Örneğin, metisilin, nafsilin, izoksazolil penisilinler, oksasilin, kloksasilin, dikloksasilin, flukloksasilin. 4-Amino penisilinler; benzil penisilinin yan zincirinin alfa-karbonu üzerine amino grubu getirilmesi sonucu oluşan türevlerdir; ampisilin, amoksisilin, hetasilin. Ampisilin esterleri; bakampisilin-pivampisilindir. 5-Karboksipenisilinler; benzil penisilinin yan zincirinin alfa-karbonu üzerine: (-COOH) grubu getirilmesi sonucu oluşurlar. Antibakteriyel spektrumları geniştir. Karbenisilin, tikarsilin, karbenisilinin indanil esteri olan * indanil karbenisilindir (karindasilin). 6-Asilüreido penisilinler; ampisilinin amino grubunun yerine asilüre grubunun gelmesiyle oluşurlar; mezlosilin, azlosilin, piperasilin. 7-Diğer penisilinler; amidino penisilin olan mesilinam ve temosilindir.

Antibakteriyel Etkinlik Ve Spektrum: Penisilinler, bakterisid etkirler. Duyarlı bakterilerin mureinden oluşan hücre duvarının: i) sentezini transpeptidasyon basamağında inhibe ederler ve ii) hücre çeperinde bulunan ve mureini parçalama potansiyeli bulunan murein hidrolaz vb. otolitik enzimleri (otolizinleri) baskı altında tutan inhibitör faktörleri inaktive ederek otolizle hücre duvarının erimesine neden olurlar. Penisilinler ve özellikle penisilin G; minimum inhibitör ve minimum bakterisid konsantrasyonları (MİK ve MBK değerleri) diğer antibiyotik gruplarındaki ilaçlarınkine göre daha düşük olan yani onlara göre antibakteriyel etki gücü en yüksek olan kemoterapötikleridir. Penisilinler antibakteriyel spektrumlarının genişliğine göre başlıca 3 grupta toplanırlar.

1-Dar spektrumlu Penisilinler (1.2.3. gruptakiler): Penisilin G ve fenoksipenisilinler (penisilin V, fenetisilin ve propisilin) gibi doğal penisilinler ve beta laktamazlara (penisilinazlara) dayanıklı penisilinler bulunur. Bunlara duyarlı olan bakteri türleri; gram (+) ve (-) kokuşlar; staph. aureus, staph. epidermidis, strep. pneumoniae, strep. pyogenes, strep. viridans, enterokoklar (grup D strep). Neisseria meningitidis, neisseria gonorrhoeae. Gram (-) anaerob basiller; bacteroidesler (fragilis türü hariç). Gram (+) basiller; bacillus anthracis, clostridiumlar (tetanus ve gazlı gangren gibi), corynebacterium diphteriae, actinomyces, listeria monocytogenes. Diğerleri; treponema pallidum (sifiliz,frengi), vincent organizmaları (fusobakteriler). Staph. aureusun; beta-laktamaz (penisilinaz), üretmeyen suşlarına yukarıda sayılan penisilinlerin hepsi etkilidir. Beta-laktamaz üreten suşlara ise (metisiline dayanıklı suşlar hariç), sadece beta-laktamazlara dayanıklı penisilin türleri etkilidirler.

2-Genişçe Spektrumlu Penisilinler: Aminopenisilinlerdir; ampisilin, amoksisilin ve ampisilin esterleri. Yukarıda sayılan Penisilin’lerin etkili olduğu bakterilere ek olarak, h.influenzaeye, branhamellacatarrhalise ve enterobacteriaceae grubundan gram (-) negatif aerobik basillere de etkilidirler; E. coli, salmonella türleri, shigella türleri, proteus mirabilis türleri.

3-Geniş Spektrumlu Penisilinler: Bunlar, karboksi penisilinler (karbenisilin, tikarsilin vb) ve asilüreido penisilinlerdir (mezlosilin, azlosilin, piperasilin). İlk iki gruptaki penisilinlerin etkiledikleri bakteri türlerine etkilidirler. Şu türlere de etkilidirler; pseudomonas aeruginasa, indol pozitif proteus türlerinden bazılarına, bacteroides fragilis türlerinin çoğu, enterobacter türleri.

Penisilin G preparasyonlarının dozu, mg olarak değil, ünite ile ifade edilir. Ancak yarı sentetik penisilin preparasyonlarının dozu mg hesabıyla ifade edilmektedir.

Penisilinlere Rezistans: Penisilinlere karşı rezistans kazanılması şu mekanizmalarla olur; 1-Periplazmik aralıkta yerleşmiş olan veya buradan hücre dışına salgılanan beta-laktamaz enzimleri tarafından penisilinlerin, beta-laktam halkalarının açılması suretiyle inaktivasyonları, penisilinlere ve diğer beta-laktamlara karşı doğal ve kazanılmış rezistansta bu mekanizma fazla rol oynar. 2-Transpeptidazların ve bakteri çeperindeki diğer penisilin bağlayan proteinlerin (penisilinlerin hedef enzimlerinin) ilaca karşı afinitesinin azalması. 3-Hücre çeperinin permeabilitesinin azalması sonucu ilacın bakteri çeperindeki periplazmik aralığa girmesinin zorlaşması.

Farmakokinetik Özellikleri: Penisilin türlerinin çoğunun; mide-barsak kanalından absorpsiyonu önemsiz derecededir ve ağızdan kullanılamazlar; geri kalanlar ise ağızdan kullanılabilirler. Penisilinlerin parenteral uygulanması i.m veya i.v olarak yapılır. Sadece oral verilenler; fenoksipeniler ve kloksasilinler. Sadece parenteral verilenler; prokain penisilin G, benzatin penisilin G, metisilin, tikarsilin ve asilüreido penisilinler. Penisilinler, asidik irritan bileşikler oldukları, için i.m enjeksiyon yerinde ağrı yaparlar. Yanlışlıkla sinir üzerine enjekte edildiklerinde, orada geçici disfonksiyona neden olurlar. Ağır enfeksiyonlarda, penisilinler parenteral olarak verilirler, hastanın durumu stabilize edildikten sonra, tedaviye aynı ilacın oral şekli ile ve oral şekli yoksa oral verilebilen başka bir penisilinle devam edilebilir. Absorpsiyondan sonra penisilinler; vücut sıvıları ve dokuları içine (beyin, bos, göz ve eklemler hariç) serbestçe dağılırlar. SSS, göz, eklemler ve prostatta penisilin konsantrasyonu düşüktür.

Bakteriyel menenjit hallerinde; iltihaplı menenjlerin geçirgenliği artar ve penisilinler BOS’ta normaldakinden daha yüksek konsantrasyon da toplanırlar. Pnömokokal ve menengokokal menenjitler; sistemik penisilin tedavisine iyi cevap verirler. İrritan etkileri ve konvülsiyon yapabilmeleri nedeniyle ufak miktarda olsa bile penisilinlerin intratekal uygulanmaları sakıncalıdır. Penisilinlerin lipofilikliği nisbeten az olduğu için, fagositler dahil, hücrelerin içine girmeleri zordur.

Penisilinlerin büyük bir kısmının eliminasyonu: Böbreklerden itrah suretiyle olur, bunların vücuda giren miktarının ancak %10-20’si karaciğerde metabolize edilir. Kalan kısmı idrar içinde değişmeden çıkar. Renal itrahla elimine edilen penisilinler; penisilin G, metisilin, kloksasilin, dikloksasilin, flukloksasilin, amino penisilinler, karboksi penisilinler ve asilüreidopenisilinler. Erişkinlerde, böbreklerden saatte 2 grama kadar penisilin itrah edilebilir. Nafsilin, oksasilin ve penisilin V eliminasyon şekilleri; yarı yarıya metabolize edilmek ve/veya safraya itrah edilerek karaciğerde elimine edilirler. Penisilinler gibi anyonik bir ilaç olan probenesid, aynı aktif transport mekanizması ile renal tubuluslardan salgılandığından penisilinlerin itrahını yarışma suretiyle azaltır.

Penisilin türleri; günümüzde tıpta kullanılan penisilin türleri antimikrobik spektrumları, farmakokinetik ve kimyasal özellikleri bakımından 6 grupta toplanabilirler.

1-Penisilin G ve Depo Türleri:

Penisilin G’nin ilaç olarak kullanılan yalın şekli onun K+ veya Na+ tuzudur: bunlar kristal şeklinde olduklarından kristalize penisilin G adını alırlar. Suda fazla çözündüklerinden suda solüsyon halinde kullanılır. Bu nedenle aköz kristalize penisilin G diye de adlandırılırlar. Penisilin G, 6-aminopenisilanik asidin benzil türevidir; bu nedenle benzilpenisilin diye de adlandırılırlar. Penisilin G’nin depo türevleri: suda pek çözünmeyen prokain penisilin G, klemizol penisilin G ve benzatin penisilin G’dir. Penisilin G, penisilinlerin en eskisidir.

Şu bakteri türlerinin yaptığı enfeksiyonlar da en tercih edilen antibiyotiktir; 1-Streptococus pnemuoniae (pnömokok), 2-Grup A streptokoklar (strep. pyogenes), 3-Neisseria meningitidis (menengokok), 4-Gram (+) basiller (clostridum perfringens ve tetani, corynebacterium diphteriae, bacillus antracis), 5-Treponema pallidum (sifiliz etkeni, frengi).

Penisilin G’nin kullanılışıyla ilgili iki önemli sakıncası, i) Bazı bakterilerin salgıladığı beta-laktamazlara dayanıklı olmaması ve ii) aside dayanıklı olmamasıdır. Midenin asidik içeriği içinde çok çabuk parçalanır. Oral dozunun ancak 1/3’ü absorbe edilir. Bu nedenle ağız yolundan kullanılması tavsiye edilmez. Sudaki solüsyonu şeklinde sadece i.m. veya i.v. kullanılır.

Depo penisilin G türevleri; 1-Prokain penisilin G, 2-Klemizol penisilin G ve özellikle 3-Benzatin penisilin G suda çok az çözünürler. Bu nedenle suda süt görünüşünde süspansiyon oluştururlar. Sadece i.m injeksiyon suretiyle kullanılırlar; i.v enjeksiyon yapılmazlar.

Prokain G: Tek başına ya da kristalize penisilin G ile kombine (takviyeli) olmak üzere 2 tür müstahzarı penisilin bulunur: Prokain penisilin G: Başlıca endikasyonları; pnömokokkal pnömoni, streptokokal anjin ve gonoredir. 1 milyon ünitesi yaklaşık olarak 1 gram gelir. Akut genitoüriner gonore de; 4,8 milyon ünite dozunda bir defada verilir; bu doz ikiye bölünerek 2 yandan kas içine injekte edilir ve ayrıca itrahı yavaşlatmak için injeksiyondan önce ağızdan 1 gram probenesid verilir. Prokain içermesi nedeniyle, kristal penisilin G’ye göre daha sık alerjik reaksiyona neden olur. Takviyeli prokain penisilin G: 1 k. kristalize penisilin G ve 3 k prokain penisilin G içeren bir karışımdır. Türkiye’de prokain penisilin G’nin sadece bu şekli vardır.

Klemizol Penisilin G: Penisilin G’nin, benzimidazol türevi bazik bir madde olan klemizol ile yaptığı tuzdur. Suda pek çözünmez. Sadece im injeksiyon suretiyle kullanılır. Klemizol, antihistaminik bir maddedir. Penisilin alerjisine ait belirtilerin oluşmasında histamin yanında birçok otakoid madde katkı da bulunduğundan klemizol penisilin G’nin alerjiyi azaltma bakımından bir yararı yoktur.

Benzatin Penisilin G: 2 molekül penisilin G ile dibazik bir madde olan benzatinin bir molekülünün amid biçiminde bağlanması suretiyle elde edilen türevidir. Suda çok az çözünür (1:5000 oranında). Streptokokal anjin (farenjit) ve sifiliz tedavisinde kullanılır. Streptokokal anjinde; 1.2 milyon ünitelik tek doz yeterlidir. 27 kg’dan ufak çocuklarda 600.000 ünite dozunda injekte edilir. Kemoprofilaktik olarak, romatik ateş geçirmiş hastalarda nüksleri önlemek için 4 haftada bir injeksiyon suretiyle kullanılır. Mutad dozu 1,2 milyon ünitedir.

2-Aside Dayanıklı Penisilinler:

6-APA çekirdeği üzerinde benzil grubu yerine fenoksi grubu içerirler. Penisilin G’ye göre aside daha fazla dayanıklıdırlar. Bu nedenle oral alındıklarında biyoyararlanımları oral penisilin G’ninkinden daha yüksektir.

Bu grupta bulunan penisilinler; penisilin V (fenoksimetil penisilin), fenetisilin (fenoksietilpenisilin), propisilindir (fenoksipropil penisilin). Gerçekte bir fenoksipenisilin olmayan azidosilin de (alfa-azido benzilpenisilin) gruba sokulur. Aside dayanıklı penisilinlerden Türkiye’de ruhsatlandırılanlar; penisilin V, azidosilin, propisilin.

Penisilin V (fenoksimetilpenisilin): Bu grup ilaçlar içinde en güçlü olanıdır, fakat GİS’ten en az absorbe edilenidir. Doğal bir penisilindir. Penisilin V; hafif seyreden boğaz, solunum yolu ve yumuşak doku enfeksiyonlarının tedavisi için kullanılabilir. Çocuklarda, streptokokal anjin tedavisinde 10 gün süre ile günde 2 kez 250 mg penisilin V verilmesi, tek doz im benzatin penisilin G injeksiyonu ile yapılan klasik tedavi kadar başarılı bulunmuştur.

3-Beta-Laktamazlara (Penisilinazlara) Dayanıklı Penisilinler:

Penisilinaza dayanıklı antistafilokokal penisilinler; metisilin, nafsilin. İzoksazolil penisilinler; oksasilin, kloksasilin, dikloksasilin, flukloksasilin. Metisilin hariç, diğerleri B. fragilisin bazı suşlarının salgıladığı belirli beta-laktamazlara dayanıksızdırlar. Metisilin dışındakiler; aside dayanıklıdırlar ve ağızdan kullanılabilir. i.m veya i.v suretiyle kullanılanlar; metisilin, nafsilin ve oksasilindir. Ağızdan kullanılanlar; flukloksasilin ve diğer izoksazolil penisilinlerdir, besin absorpsiyonlarını azalttığından aç karna alınmalıdırlar. Sadece penisilin G’ye rezistans (beta-laktamaz üreten) staph. aureus enfeksiyonlarına karşı kullanılmaları tavsiye edilir.

Metisilin, plazma proteinlerine en düşük bağlanan (%35-40)’dır. %90 oranında böbreklerden itrah suretiyle elimine edilir. im/iv 4-6 saatte 1 gram dozunda, glükoz solüsyonu gibi asidik solüsyonlarda (pH<5) çabuk bozulduğundan ona katılmamalıdır. Nafsilin sodyum; büyük kısmı karaciğerden elimine edilir.

4-Genişce Spektrumlu Penisilinler:

Amino Penisilinler: Bunlar ampisilin, amoksisilin, siklasilin, episilin ile ampisilinin ön ilaç şeklinde ester türevleri olan bakampisilin ve pivampisilin, talampisilindir. Kimyaca aminopenisilinler diye adlandırılırlar. Ampisilin; oral + parenteral kronik bronşitlerin akut nükslerinde (özellikle h. influenzanın eradikasyonu için), çocuklarda ve bebeklerde etkin olan otitis mediada, e. coli ve duyarlı diğer bakterilere (p. mirabilis ve enterococcus gibi) bağlı üriner enfeksiyonlarda, h. influenza menenjitinde ve shigella dizanterisinde kullanılır.

Tifo’da; ampisilin, en tercih edilen ilaç, kloramfenikolun, fluorokinolonlar, amoksisilin, ve ko-trimoksazol’dan sonra gelen alternatifidir.

5-Geniş Spektrumlu Penisilinler:

Antipsödomonal penisilinlerdir. Bunlar; 1) Karboksipenisilinler olan karbenisilin, tikarsilin, 2) Asilüreidopenisilinler olan azlosilin, mezlosilin, piperasilindir.

Karbenisilinin daha fazla lipofilik olan ve oral alınabilen iki esteri; karindasilin, (indanil karbenisilin) ve karfesilin. Bu ilaçlardan asilüreidopenisilinler; p. aeruginosa ve klebsiellaya en etkin penisilinlerdir.

6-Diğer Penisilinler:

Amidinopenisilinler; bu grupta amdinosilin (mesilinam) vardır. E. coli, salmonellalar, shigellalar dahil enterobacteriaceae grubu bakteri türlerine etkilidir. Esas olarak enterobacteriacea türlerine bağlı idrar yolu enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. 4-6 saatte 10 mg/kg im/iv kullanılır. Böbrek yetmezliğinde dozu azaltılmalıdır. Temosilin; dar spektrumlu, beta-laktamazlara dayanıklı ve gram (-) negatif basillere etkili yeni bir penisilindir.

Beta laktamaz inhibitörleri ve penisilinlerle kombine preparatları: Bakterilerde betalaktamaz enzimlerinin üretimi, penisilinlere karşı doğal rezistansta ve rezistans kazanılmasında en önemli yaygın bir faktör olduğu için, penisilinlerin etki gücünün artırılması ve spektrumunun genişletilmesi amacıyla ilaç yapımcıları iki yaklaşıma başvurmuştur: i) Beta-laktamaza dayanıklı penisilinlerin geliştirilmesi, ii) Beta-laktamazları irreversibl inhibe eden ve bakteri çeperindeki penisilin bağlayan proteinlere dokunmayan enzim inhibitörlerinin geliştirilmesi.

Örneğin. klavulanik asid, tozabaktam, sulbaktam. Bu maddeler; beta-laktamazların < intihar eden inhibitör > (suicidal inhibitör) tipi irreversibl inhibitörüdürler.

Penisilinlerin Kullanışı:

1-Üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSYE): Bakteriyel tonsillit, akut sinüzitte, amoksisilin, ampisilin. Alternatif tedavi; ko-trimoksazol ile yapılır. Epiglottitis; iv ampisilin. Bakteri suşu ampisiline rezistan ise kloramfenikol kullanılır.

2-ASYE enfeksiyonları: Strep. pneumoniae’ye karşı penisilin G uygulanır. Kritik dönemi oluşturan ilk 48 saatteki mortaliteyi en etkin şekilde bu ilaç önleyebilir.

3-Kulak enfeksiyonları: Akut otitis media (AOM).

4-Cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları: Pyodermalar; stafilokoklara bağlı ise penisilinaza dayanıklı penisilinlerle; streptokoklara bağlı ise oral penisilin V ile veya parenteral penisilin G ile tedavi edilirler. Erisipel ve streptokokal lenfanjitte en tercih edilen ilaç penisilin G’dir. Postoperatif yara enfeksiyonlarında, gazlı gangrenin tercih edilen ilacı penisilin G’dir.

5-SSS enfeksiyonları: Menengokokal (N.meningitidise bağlı) ve pnömokokal menenjitin tedavisi iv penisilin G ile yapılır. H. influenzae menenjitinde yüksek dozda ampisilin ve amoksilin, kloramfenikolun alternatifidirler.

6-İnfektif endokarditler: Bu hastalıkta etken, olguların yarıya yakınında strep. viridans, 1/4’ünde stafilokoklar ve geri kalanların büyük bir kısmında enterokoklardır (strep. faecalis). Viridans endokarditinde en az 2 hafta yüksek dozda (6-12 milyon Ü/gün) penisilin G ile streptomisin veya gentamisin kombinasyonu uygulanır. Bu tedaviye 2-4 hafta daha devam edilebilir.

7-Barsak ve safra yolları infeksiyonları: shigellaya bağlı enteritlerde ampisilin uygulanır. Fakat fluorokinolonlar ve ko-trimoksazol buna tercih edilir. Salmonella infeksiyonlarında (tifo dahil), amoksisilin, ko-trimoksazol ve ampisilin; kloramfenikolun, seftriaksonun, fluorokinolonların alternatifi olarak kullanılabilecek ikinci sıradaki ilaçlardır. Safra yolları enfeksiyonlarında ampisilin + aminoglikozid sefalosporin kombinasyonu kullanılır. Peritonitlerde; < aminoglikozid + klindamisin (veya metronidazol) + penisilin G > veya ampisilin kombinasyonu.

8-İdrar yolu enfeksiyonları: Akut yalın idrar yolu enfeksiyonlarında olguların %90’dan fazlasında etken e. colidir. Bunlara karşı oral; ampisilin veya amoksisilin kullanılır, alternatif ilaç ko-trimoksazol ve fluorokinolonlardır. Akut sistitlerde; oral 3 gramlık tek doz amoksisilin.

9-Seksüel temasla geçen hastalıklar: En tercih edilen ilaç penisilinlerdir. Gonoreye karşı ağızdan 1 kez de alınan 1 gram probenesid ile birlikte tek doz halinde 2,4 milyon ünite, im prokain penisilin G veya amoksisilin uygulanır. Erken sifiliz (primer,sekonder veya bir yılı geçmeyen latent sifiliz) olgularında, tek doz halinde 2.4 milyon ünite benzatin penisilin G; onun yerine 8 gün süre ile günde 600.000 ünite iv prokain penisilin G uygulanır. Geç sifilizde; 2,4 milyon ünite im/hafta benzatin penisilin G, 3 hafta kullanılır.

10-Septik artritlerde: Osteomyelitte penisilinaza dayanıklı penisilin veya ampisilin kullanılır.

11-Diğer infeksiyonlar: Şu enfeksiyonlarda en tercih edilen ilaç penisilin G’dir; aktinomikozis (actinomyces israelii), antraks (bacillus antracis), tetanus (clostridium tetani), leptospirozis ve vincent anjini ve stomatiti (fusobakteriler) immün sistemi bozulmuş hastalarda meydana gelen pseudo. aeruginosa septiseminin tedavisinde bir aminoglikozid ilaçla birlikte karboksipenisilinler veya asilüreidopenisilinler kullanılır. Romatik ateş geçirmiş hastalarda nüksleri önlemek için penisiler kullanılır. Bu amaçla genellikle 4 haftada bir, 1,2 milyon ünite benzatin penisilin G’nin im verilmesi tercih edilir. Splenektomi yapılmış çocuk ve adolesanlarda pnömokokal pnömoni profilaksisi için 2-3 yıl süre ile arada bir benzatin penisilin G enjeksiyonu tavsiye edilir. Gonoreli kişi ile sexüel temastan sonra hastalığın gelişmesini önlemek için komplikasyonsuz gonore tedavisinde olduğu gibi, probenesid penisilin G 4.8 milyon dozunda yarısı bir yana, yarısı diğer yana, im injekte edilmek suretiyle uygulanır; ayrıca, hastaya ağızdan 1 gram probenesid verilir. Sifiliz şüphesi olanla temastan sonra 24 saat içinde aynı uygulamanın yapılması ve daha sonra 2.4 milyon ünite im benzatin penisilin G uygulanması genellikle hastalığın gelişmesini önler.

Penisilinlerin Yan Tesirleri:

Alerjik reaksiyon yapma özelliği bütün penisilin türevlerinde vardır. Bir penisilin türüne alerjik olan kimse diğer penisilinlere de alerjiktir (çapraz alerji). Penisilin alerjisinde, majör antijenik determinant penisilinlerden oluşan penisilloik asiddir. Bu madde vücutta penisilinlerden az miktarda oluşabileceği gibi, penisilin müstahzarları içinde kontaminasyon ürünü olarak da bulunabilir.

Penisilinler, alerjik reaksiyonların 4 tipini de oluşturabilirler. En sık görülenler, tip 1 alerjik reaksiyonlardır. Bunlar; penisilinlere karşı oluşan antipenisilin Ig. antikorların, mast hücrelerinin yüzeyine yerleşmesine ve vücuda giren penisilinin yaptığı antijenlerle bu antikorların birleşmesi sonucu mast hücrelerinden aktif otakoid maddelerin salıverilmesine bağlıdır. Bu tür reaksiyonlar; majör antijenik determinanttan ziyade, minör antijenik determinantlarla ilişki gösterirler.

Penisiline bağlı tip I reaksiyonlar; daha ziyade ürtiker, kaşıntı veya anjiyo ödem şeklinde ve hafif olurlar, genellikle hemen (enjeksiyondan 2-30 dakika sonra) ortaya çıkarlar. Akut anafilaksi; şeklindeki tehlikeli tip I reaksiyon en az görülen, fakat oluştuğunda olguların %10’unda ölüme neden olan en ciddi yan tesirdir. Penisilin alerjisine bağlı geç reaksiyonlar (72 saatten sonra) penisilinin yaptığı alerjik reaksiyonların %80-90’ını teşkil ederler.

Bunların bir kısmı, Ig G ve Ig M antikorların aracılık ettiği tip 2 ve Tip 3 alerjik reaksiyonlardır. Penisilinler; sefalosporinlerle birlikte ilaca bağlı ateş olayını en sık oluşturan antibiyotiklerdir. Penisilin alerjisi olan kişilerin yaklaşık %10’unun sefalosporinlere de alerjik olduğu saptanmıştır. Penisilinlere karşı hemen başlayan tipte alerjik reaksiyon gösteren kimselerde sefalosporinlerde kullanılmamalıdır.

Penisilinlere aşırı duyarlık testi: penisilinlere bağlı alerjik reaksiyonları minimuma indirmenin en önemli önlemi: cilt duyarlık testi yapmaktadır. Cilt duyarlık testi için penisilin kullanılması hem güvenilir değildir, hem de tehlikedir; çok ufak miktarda penisilinle yapılacak intradermal test bile reaksiyona neden olabilir.

Test Materyali: i) Majör antijenik determinantın bir türevi olan; benzilpenisoylpoli L lizin (PPL) solüsyonu tercih edilir. ii) Minör antijenik determinantların (penisiloatlar, sodyum benzilpenisiloylat,6 aminopenisiloik asid gibi) karışımını penisilin G ile kombine ederek hazırlanan solüsyonda kullanılır. Bu maddelerin güvenlik indeksi penisilin G’ye göre oldukça yüksektir. Türkiye’de bu 2 tür test materyalinden hiçbiri bulunmaz.


23-Diüretik İlaçlar:

İdrar hacmini, daha doğrusu idrar itrah hızını artıran ilaçlara diüretik denilir. Bu ilaçlar; böbreklerde nefronları ve toplayıcı tübülleri etkilemek suretiyle su reabsorpsiyonunu azaltarak çıkarılan idrarın hacmini artırırlar, böylece diürez yaparlar. İdrar hacmini ve bileşimini etkileyen fizyolojik olaylar; glomerüler filtrasyon, tübüler reabsorbsiyon ve tübüler salgılama.

Kalp debisinin ~ 1/4‘ü böbreklerden geçer. Bir günde böbreklerden 1500-1800 litre kan geçmektedir. Dakikada süzülen sıvı hacmi (glomerüler filtrasyon hızı); ~130 ml. 24 saatte 180 litre kadardır. 24 saatte süzülen sıvı; 1600 gramdan fazla NaCl, 500 gram kadar NaHCO3, 180 gram glukoz, 100 gram askorbik asit ihtiva eder. Proksimal tübüllerde, glomerüler filtrat içindeki Na+ ve suyun %60-70’i reabsorbe edilir. Klorür daha düşük oranda, HC03 ise daha yüksek oranda (~%90) reabsorbe edilir.

Proksimal Tübüller: Karbonik anhidraz inhibitörü diüretik ilaçların (KAHIDs) ve ozmotik diüretik ilaçların primer etki yerlerini yerlerini oluştururlar. Primer etkileri, proksimal tübül üzerine olan diüretikler, diğer sınıftakilere göre zayıf diüretik etki yaparlar. Henle kıvrımının inen (ince) kolundan Na+ ve Cl reabsorbsiyonu olmaz, bu kısımda suya karşı permeabilite yüksektir ve sadece pasif su reabsorbsiyonu olur. Henle kıvrımının çıkan kolunun ilk kısmı olan ince kısmında, ufak ölçüde pasif Na+ ve Cl reabsorpsiyonu olur.

Distal Tübüller: Proksimal tübüle ve henle kıvrımının kollarına göre hayli kısa olan ve Na+ reabsorpsiyon kapasitesi çok düşük olan bir nefron bölümüdür. Suya karşı impermeabldırlar. Na+ ve Cl’ü absorbe ederler. Distal tübül paratiroid hormonunun etkisi altında Ca++’un aktif transportla reabsorbe edildiği yerdir. Absorpsiyon toplayıcı kanallarda da devam eder. Burada Na+ reabsorpsiyonunu azaltan diüretikler (tiazidler gibi), Ca++ reabsorpsiyonunu artırırlar.

Toplayıcı Tübüller: Üç bölüme ayrılırlar; kortikal, dış medüller ve papiller toplayıcı tübül bölümleri. Kortikal bölümünde aldosterona bağımlı bir şekilde Na+ reabsorpsiyonu olur ve klorür onu pasif bir şekilde izler. Bu segmentte Na+ reabsorpsiyonunu azaltan ilaçlar; triamteren ve spironolakton K+ ve H+ salgılanmasını azaltırlar ve bu iyonların vücutta retansiyonuna neden olabilirler.

Primer Etki Yerlerine Göre Diüretiklerin Etki Yerleri: 1-Primer etkileri proksimal tübül üzerine olanlar: karbonik anhidraz inhibitörleri (KAHIDS), osmotik etkili diüretikler, ksantin türevleri. 2-Primer etkileri henle kıvrımı üzerine olanlar: furosemid, bumetanid, etakrinik asid, civalı diüretikler. Bunlar en güçlü diüretiklerdir. Esas olarak henle kıvrımının çıkan kolunun kalın kısmının medüller ve kortikal bölümlerini etkilerler (loop diüretikler). 3-Primer etkileri distal tübül üzerine olanlar: bunlar tiazid grubu diüretikler ve tiazid benzeri diüretiklerdir (klortalidon, klopamid, mefrusid, metazolon). Ayrıca henle kıvrımının çıkan kolunun kortikal bölümlerini etkilerler. 4-Primer etkileri kortikal toplayıcı tübüller üzerine olanlar: Bunlar; aldosteron antagonistleri (spironolakton ve kanrenon), triamteren ve amiloriddir. Bunlara K+ tutucu diüretikler adı verilir. Distal tübülün son kısmını da etkilerler.

Diüretik İlaç Etkisi İle İlgili Ana Parametreler: Diüretik ilaçlar, böbreğin elektrolit ve su itrahı ile ilgili önemli fizyolojik parametreler olan osmotik klerensi ve serbest su klerensi (serbest su üretimini) etkilerler.

Diüretiklerin Sınıflandırılması: Temel farmakolojik özelliklerine göre yapılan sınıflandırmadır. Çeşitli diüretik ilaçların natriüretik etki gücüne göre sınıflandırılması: 1-Güçlü diüretikler; furosemid, etakrinik asid, bumetanid, civalı diüretikler. 2-Orta güçlü diüretikler; tiazidler. 3-Zayıf diüretikler; triamteren, aldosteron antagonistleri, karbonik anhidraz inhibitörleri, osmotik diüretikler ve ksantin türevleri.

1-Karbonik Anhidraz İnhibitörleri (KAHI):

KAHI zayıf natriüretik ve diüretik etkirler. Diüretik olarak tek başlarına nadiren kullanılırlar; bazı durumlarda diğer bir diüretikle kombine kullanılabilirler. Karbonik anhidraz enzimi eritrositlerde keşfedildi. Karbonik anhidraz enziminin başlıca iki izo enzimi vardır:

İzo enzim 1; gastrik mukoza (mide paryetal hücrelerinde).

İzo enzim 2; böbrek tubulus hücrelerinde ve gözde processus ciliariste bulunur. Karbonik anhidraz önemli bir enzimdir; çünkü böbreğin alkalileri tasarruf etmesini, asid idrar çıkarmasını ve böylece ekstraselüler sıvının asid-baz dengesini korumasını sağlar. Gözde; processus ciliariste aköz hümörün oluşumu karbonik anhidraz enzimi tarafından sağlanır. Enzimin inhibisyonu aköz hümör salgılanmasının azalmasına neden olur.

Asetazolamid, Metazolamid, Etokszolamid, Diklofenamid Kullanılışları: 1-Kalevi diürez oluşturulması istenen durumlar; antineoplastik ilaçlarla tedavi altındaki hastalarda aşırı miktarda itrah edilen ürik asidin idrar yolunda çökmesini önleyebilirler. 2-Glokom tedavisi; processus ciliaristen aköz hümör salgılanmasını azaltmak suretiyle göz içi basıncını düşürürler (intraoküler basınç). 3-Epilepsi tedavisi; grand mal ve petit mal epilepsi olgularında antikonvülsan ilaçlara yardımcı olabilirler. 4-Kronik metabolik alkaloz; bu durumda asetazolamid böbrekten HCO3 atılmasını artırarak alkalozu düzeltebilir. 5-Respiratuvar asidoz gösteren amfizem ve KOAH’ta; karbonik anhidraz inhibitörleri metabolik asidoz yaparak solunumu stimüle ederler ve respiratuvar asidozu düzeltebilirler. 6-Dağ hastalığı; denilen ve yüksek irtifadaki (3000 metre veya daha fazla) yerlere çıkıldığında aklimatizasyon olana kadar (3 gün kadar) gelişen respiratuvar alkaloz ve ona bağlı uykusuzluk, halsizlik, bulantı, baş ağrısı, letarji, uyku sırasında kabus, apne veya periyodik solunum gibi belirtilerle seyreden durumda asetazolamid yararlı olabilir. Bu amaçla profilaktik olarak, tırmanmadan 2 gün önce başlamak üzere toplam 7 güne kadar günde 2 veya 3 kez 250 mg. verilir. Dağ hastalığı bazen yaşamı tehdit eden serebral ve pulmoner ödeme neden olur.

Deksametazon: Dağ hastalığının önlenmesi ve tedavisinde, asetazolamide üstün bulunmuştur. Başlangıç dozu 8 mg ve sonra 6 saatte bir 2 mg ağızdan verilir.

2-Tiazid Grubu Diüretikler:

Tiazidlerin primer etki yeri distal tübülün ön (henle kıvrımına yakın) kısmıdır. Tiazidler distal tübülde Na+ ve Cl- reabsorpsiyonunu azaltırlar. NaCl ve H2O itrahını artırırlar, keza K+ itrahını da artırırlar. Tiazidlerin bir çoğu, asetazolamid gibi, tübül epitelinin karbonik anhidraz enzimini inhibe eder ve böylece idrarda HCO3- itrahını artırırlar. Tiazidler ve benzeri ilaçlar; toplayıcı tübüllere etkiyerek K+ salgılanmasını artırırlar. Tiazid grubu ilaçların antihipertansif etkisi vardır. Tiazidler; özellikle akut verilişlerinde daha belirgin olmak üzere, renal kan akımını (RKA) azaltırlar ve glomerüler filtrasyon hızını (GFH) düşürürler.

Tiazidler ağızdan kullanılırlar. Günlük dozları şöyledir; klorotiazid 2 x 500 mg, hidroklorotiazid 2 x 25-50 mg, bendroflumetiazid 1 x 5-10 mg, metiklotiazid 1 x 2,5-5 mg, politiazid 1 x 1-4 mg.

Tiazid grubu diüretikler klinikte geniş ölçüde kullanılmaktadırlar. Başlıca üstünlükleri; oral alınabilmeleri, vücuttaki sodyumun fazlasını atmaları fakat aşırı derecede Na+ ve H2O kaybına neden olmamaları ve belirgin dehidratasyon yapmamaları, toksisitelerinin düşük olması, antihipertansif etkide göstermeleridir.

Başlıca Kullanılma Yerleri: 1-Hipertansiyon tedavisi; hafif esansiyel hipertansiyon olgularının tedavisinde tek başına etkili olabilirler. Orta ve ağır olgularda diğer antihipertansiflerle kombine kullanılırlar. 2-Konjestif kalp yetmezliğine bağlı ödemin (kardiyak ödemin) tedavisi dijital tedavisine yardımcı olarak, ödemin i.v. furosemid v.b. güçlü diüretikler ile akut tedaviden sonra, idame amacıyla tiazidler oral kullanılırlar. 3-Karaciğer sirozuna bağlı assit ve ödem hastanın böbrek fonksiyonunun normal olması koşuluyla, K+ tutucu bir diüretikle kombine kullanılırlar. 4-Nefrotik ödem. 5-Premenstrüel ödem. 6-Diabetes insipidus tedavisi; tiazidler diabetes insipidus olgularında idrar hacmini artırmazlar, artmış olan hacmi paradoksik olarak azaltırlar. Hastalığın klasik (pitüviter) şeklinde vazopressine göre düşük etkinlik gösterirler. Hastalığın daha nadir görülen ve vazopressinle etkilenmeyen nefrojenik diabetes insipidus şeklinin tedavisinde önemli ilaçlardır.

Yan Tesirleri: Sıvı ve elektrolit dengesini bozmaları, hipomagnezemi, hiponatremi, hiperürisemi, hiperglisemihiperlipidemi, hipokalemi veya hipokalemik (ekstraselüler) alkaloz. Diğer sülfonamid türevi ilaçlar gibi, bilirubini plazma albumininden uzaklaştırarak sarılığı artırabilirler. Gebeye veya yeni doğana verildiklerinde neonatal sarılığı da artırabilirler. Kalp glikozidlerini alan hastalarda; tiazidlerin hipokalemi yapmaları nedeniyle dijital dozunun, mutad dozun yarısına indirilmesi tavsiye edilir.

Tiazid Benzeri Diüretikler: Tiazidlerin kullanıldıkları yerlerde kullanılırlar. Etki süreleri uzundur ve günde 1 kez verilirler. İlaçlar; klortalidon, kinetazon, metalazon, klopamid, mefrusid, indapamid, ksipamid.

3-Kıvrım Diüretikleri (Loop Diüretikler):

Na+-K+-2Cl simportu inhibitörleridir.

Furosemid: Primer etki yeri, henle kıvrımının çıkan kolunun kalın kısmıdır. Orada Na+/K+/2-klorür ko-transportunu güçlü bir şekilde inhibe eder. Böylece bu iyonların reabsorpsiyonunu azaltarak net NaCl kaybını belirgin şekilde artırır. Furosemid; böbrek damarlarında vazodilatasyon yapar, aferent arteriyolleri genişletir ve böbrek kan akımı ile glomerüler filtrasyon hızını artırır. Bu vazodilatör etki hemen oluşur ve furosemidin böbrekte prostaglandin E2 sentezini artırmasına bağlıdır. İndometazin gibi prostaglandin sentez inhibitörü olan indometazinden başka, aspirin v.b. anti-inflamatuvar ilaçlar da furosemidin diüretik ve natriüretik etkinliğini azaltır. Furosemid; belirgin derecede hipovolemi (hacim deplesyonu), dehidratasyon, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz yapabilir. Furosemid v.b. ilaçlar tarafından etkilenen henle kıvrımının çıkan kolu, filtrat içindeki kalsiyumun ve magnezyumun oldukça fazla reabsorbe edildiği segmenttir. Furosemid v.b. ilaçlar, kalsiyum reabsorpsiyonunu inhibe ederek Ca++ itrahını belirgin şekilde artırırlar. Bu nedenle hiperkalseminin tedavisi için yararlı olabilirler. Furosemid, magnezyum itrahını da artırır ve hipomagnezemi yapabilir. Bu ilaç da tiazidler gibi antihipertansif etki yapar.

Furosemid (devamı): Kullanılış Yerleri: akut ve kronik böbrek yetmezliğinin tedavisi, akut sol kalp yetmezliği sırasında gelişen akut akciğer ödeminin tedavisi. Bu durumda i.v verilir. Akciğer veç (kapiler) basıncını düşürür. Karaciğer sirozuna bağlı assit ve ödemin tedavisinde de etkilidir. İlaç ve diğer kimyasal maddelerle olan akut zehirlenmelerin tedavisinde uygulanan zorlu diürez için, injeksiyon suretiyle ve fizyolojik sıvı infüzyonu ile birlikte kullanılır. Yan Tesirleri: hızlı bir şekilde ve ileri derecede dehidratasyona ve fazla miktarda elektrolit kaybına neden olabilir. Hiponatremi, hipokalemi, hipokloremik alkaloz, hipotansiyon, hiperürisemi, hiperglisemi, reversibl sağırlık yapabilir (iç kulağın endolenfinin elektrolit bileşiminin değiştirilmesine bağlı).

Bumetanid oral kullanılır.

Etakrinik asid; konjestif kalp yetmezliği, böbrek hastalıkları ve karaciğer sirozuna bağlı ödemlerde güçlü ve hızlı diüretik tesir göstermektedir.

Torasemid; furosemidden daha uzun etkili türevidir.

4-Potasyum Tutucu Diüretikler:

Toplayıcı tübüllerin kortikal bölümlerine etki yaparak Na+ reabsorsiyonunu azaltırlar. K+ retansiyonu ve asidoz yapabilirler. K+-tutucu diüretiklerin tek başına kullanıldıklarında sık görülen bir yan tesirleri hiperkalemidir.

4.A) Aldosteron antagonistleri (reseptör antagonistleri) (mineralokortikoid); spironolakton, kanrenon.

Aldosteron: Renin-anjiotensin sisteminin ve ACTH’nin kontrolü altında adrenal korteksin zona glomerüloza hücrelerinden salıverilir. Böbrekte; aldosteron toplayıcı tübüllere etki yaparak oralarda Na+ reabsorpsiyonunu artırır, K+ ve H+ kaybını fazlalaştırır. Aldosteron tübül hücreleri üzerindeki primer etkisini sitoplazma içindeki aldosteron reseptörünü etkilemek suretiyle oluşturur. Aldosteron antagonisti ilaçlar; hücrede aldosteron reseptörlerine karşı bu hormonla yarışırlar ve onu kompetitif biçimde antagonize ederler. Bu ilaçlar; ortamda aldosteron yoksa (adrenalektomili deney hayvanlarında olduğu gibi), diüretik etki yapmazlar. Dezoksikortikosteron (DOK) ve antiinflamatuvar olarak kullanılan glukokortikoid ilaçlar da böbrekte aldosteron gibi etki yapabilirler. Aldosteron antagonistleri onların renal etkilerini de antagonize ederler.

Spironolakton: Natriüretik etkisi fazla değildir. Spironolaktonun natriüretik etkinliği, eğer plazmada aldosteron düzeyi yükselmişse artar. Bu nedenle spironolakton primer ve sekonder aldosteronizm durumlarında yeterli bir natriürez ve diürez oluşturur. Besinler absorpsiyonunu artırır. Karaciğerde aktif metaboliti olan kanrenona dönüştürülür. Oral; 100 mg/gün dozunda verilir. Spironolakton antiandrojenik etkir; testosteron sentezini ve reseptörüne bağlanmasını inhibe eder. Erkeklerde jinekomasti, libido azalması ve impotens; kadınlarda menstrüasyon bozukluğu ve metrorajiye neden olur.

4.B) Amiloride HCl: Aldosteron antagonisti değildir. K+-tutucu bir diüretiktir. Organik bazdır. Amilorid esas olarak tiyazidlerle kombine edilerek, tiyazidlerin yapacağı hipokalemiyi azaltmak veya önlemek için kullanılır. En önemli yan tesiri hiperkalemidir.

4.C) Triamterene: Organik bazdır. Oral; 50-100 mg. Kullanılır. Diüretik etkisi aldosteron antagonisti ilaçlarınkine benzer; fakat triamteren aldosteron antagonisti değildir. Bu nedenle ortamda aldosteron bulunmadığında da diüretik etkir. Triamteren diüretik etkinliğinin zayıflığı nedeniyle tek başına pek kullanılmaz. Türkiye’de sadece triamteren içeren müstahzar bulunmaz. Genellikle tiyazid türevi bir ilaçla kombine müstahzarları şeklinde kullanılır.

5-Osmotik Diüretikler:

Osmotik diüretikler, akut ilaç intoksikasyonları sırasında veya böbrek itrah fonksiyonunun azaldığı hastalıklarda gelişen oligüriye karşı, glomerüler filtrasyon hızını yeterli düzeyde sürdürmek ve akut böbrek yetmezliğini önlemek için kullanılırlar. Ayrıca beyin ameliyatlarından önce veya sonra BOS basıncını ve beyin hacmini azaltmak için ve oftalmolojide göz içi basıncını düşürmek için kullanılırlar. Bu ilaçlar su ve daha az derecede olmak üzere Na+ ve K+ kaybını artırırlar. İ.V infüzyonla genellikle hipertonik solüsyon halinde uygulanırlar. Bu ilaçlar; vücuttan, tuzdan ziyade suyun atılmasını artırırlar. Oluşturdukları hipervolemi nedeniyle kalbin yaptığı işi artırırlar. Bu durum kalp yetmezliğine eğilimi bulunan olgularda sorun yaratabilir. Osmotik diüretikler içinde en fazla tercih edileni mannitoldür.

Mannitol: i.v infüzyon kullanılır. Zehirlenme hallerinde zorlu diürez yapmak için furosemid ile birlikte kullanılır. Vücutta metabolize edilmez ve plazma proteinlerine bağlanmaz. Verilen dozun büyük kısmı, plazmadan ekstraselüler sıvıya pek geçmeksizin böbrekten glomerüler filtrasyon suretiyle çabuk itrah edilir. Zehirlenme hallerinde zorlu diürez yapmak için furosemid ile birlikte kullanılır.

Glukoz: Osmotik diüretik olarak glukoz i.v. yoldan genellikle %30 veya %50’lik hipertonik solüsyon halinde kullanılır.

İzosorbit: Oral; 1,5 g/kg dozunda %40-50’lik solüsyon içinde verildiğinde osmotik diürez oluşturur. Fakat diüretik olarak değil, oftalmolojide akut-dar açılı glokoma karşı ve göz içi basıncının akut olarak düşürülmesi istenilen diğer durumlarda kullanılır.

Gliserin: Göz içinde yapılacak cerrahi girişimlerden önce göz içi basıncını ve corpus vitreumun hacmini azaltmak için kullanılır. Diüretik etkisi belirgin değildir. Oral; 1-1,5 g/kg dozunda %50-75’lik solüsyon içinde uygulanır. Glukoz yapımını artırdığından hiperglisemi ve glukozüriye neden olur. Bu nedenle diyabetlilerde dikkatli olunmalıdır.

Diüretiklerin Klinik Farmakolojisi:

Diüretiklerin en yaygın kullanılış yerleri; ödemli hastalıklar ve hipertansiyonun tedavisidir. Ödem, esas itibariyle ekstraselüler sıvı hacminin genişlemesidir. Bu durumda, dokularda ve bazen seröz boşluklarda fazla miktarda su toplanır. Ödemin önemli bir nedeni başta Na+ olmak üzere, elektrolitlerin böbreklerden yeterli derecede itrah edilmemesidir.

Çeşitli Hastalıklarda Ödemin Patojenezi: Konjestif kalp yetmezliğinde; kalp debisi, dokuların yeterli derecede kanla perfüzyonunu yapamıyacak kadar azalmıştır. Kalp debisindeki azalmanın bir sonucu böbrekten kan akımının azalmasıdır. Bu durum glomerüler filtrasyon hızının azalmasına yol açar. Konjestif kalp yetmezliğinde su ve tuz tutulmasının ana nedeni budur. Akut glomerülonefrit, kronik böbrek hastalıkları ve nefrotik sendrom gibi böbrek hastalıklarında da nefronların itrah ile ilgili fonksiyonlarının yetmezliğine bağlı olarak ödem oluşur. Karaciğer sirozunda primer aldosteronizm durumunda da Na+ ve H20 tutulmasına bağlı olarak ödem ve hipokalemi gelişir.

Ödem Tedavisi: Karaciğer sirozundaki assitte ve portal hipertansiyona yol açan başka nedenlerden olan assitlerde tedavi düşük Na+ diyeti ve diüretik uygulanması ile Na+ dengesini negatifleştirmeyi hedef alır. Önce aldosteron antagonistleri kullanılır, yeterince cevap vermeyenlerde onlarla birlikte tiyazidler veya kıvrım diüretikleri kullanılır. Karaciğer sirozun da; aldosteron düzeyinin fazla yükselmesi nedeniyle aldosteron antagonistlerinin terapötik önemi büyüktür. Siroza bağlı assit tedavisinde sık kullanılan bir yaklaşım furosemid ve spironolakton kombinasyonu kullanılmasıdır. Genelde sabah 40 mg furosemid ve 10 mg spironolakton tableti verilerek tedaviye başlanır. Spironolakton yerine amilorid verilebilir; etkisinin çabuk başlaması ve ağrılı jinekomasti yapmaması bu ilacın spironolaktona göre üstünlüğüdür. Assitli hastalarda glomerüler filtrasyon hızında belirgin düşme yapması nedeniyle i.v. furosemid tercih edilmez. Hepatorenal sendrom gelişmiş hastalarda böbrek kan akımı ve itrah fonksiyonunu artırmak için tek başına veya furosemidle birlikte düşük doz dopamin infüzyonu yapılır.

Hipertansiyon Tedavisi: Diüretikler; antihipertansif ilaç olarak veya diğer antihipertansif ilaçlara yardımcı olarak yaygın şekilde kullanılırlar. Bu amaçla en fazla kullanılanlar; tiyazidler ve tiyazid benzeri diüretiklerdir.

Hiperkalseminin Furosemidle Tedavisi: Furosemid ve diğer kıvrım diüretikleri henle kıvrımının çıkan kolunda Ca++ reabsorpsiyonunu azalttıkları için hiperkalseminin tedavisinde kullanılırlar.

Glokom Tedavisi Ve Diğer Durumlar: Glokom olgularında, profilaktik olarak lokal uygulanan diğer ilaçlara yeterli cevap alınamaması halinde ağızdan asetazolamid veya diğer karbonik anhidraz inhibitörü ilaçların uygulanması ile uzun süreli profilaksi yapılabilir.

Bu ilaçlar veya gliserin, izosorbid ya da mannitol, göz içinde yapılacak bazı ameliyatlardan önce ve sonra göz-içi basıncını düşürmek amacıyla kısa süre uygulanabilirler. Mannitol infüzyonu, beyin ameliyatlarından önce ve sonra BOS basıncını ve beyin hacmini küçültmek için kullanılabilir.

Assitli hastalarda, diüretiklere rezistan hastalarda abdominal parasentezle assitin boşaltılmasına başvurulur. Diğer bir alternatifi; peritonovenöz şantlama, transjügüler intrahepatik porto sistemik stent şantlama, assit sıvısının ekstrakorporeal ultrafiltrasyonundan sonra re-infüzyon yapılması ve son olarak karaciğer transplantasyonudur.

Karbonik anhidraz inhibitörleri karaciğer hastalıklarında görülen ödem ve assite karşı kontrindikedirler, çünkü idrarı kalevileştirdiklerinden NH3 retansiyonu yaparlar ve karaciğer komasını teşvik ederler.

Modern diüretiklerin çıkmasından önce assitin rutin tedavisi için abdominal parasentezle boşaltma yapılırdı. Daha fazla komplikasyona ve assitle birlikte vücuttan albumin kaybına neden olduğu için günümüzde parasentez rutin olarak kullanılmaz. Ancak solunum zorluğu, ciddi rahatsızlık ve karın cildinde çatlama yapacak kadar aşırı asit varsa parasentez yapılabilir. Albumin kaybını önlemek için alınan her 8 litre asit için hastaya 40 gram albumin i.v. infüzyonla verilebilir.


24-Endokrin Sistem Farmakolojisi

Endokrin bezlerden salıverilerek kan dolaşımına katılan ve daha uzak yerlerdeki efektör yapıları (organ, endokrin bez) etkileyen endojen maddelere hormon adı verilir. Hormonal sinyalin efektör yapılara iletilmesinde 3 farklı ileti şekli söz konusudur; parakrin ileti, nörohümoral ileti ve endokrin ileti.

Parakrin İleti: Hormonun kural dışı olarak, salıverildiği yere komşu olan efektör yapıları etkilemesidir. Örneğin; adrenal korteksten salıverilen kortizolun medüllaya sızarak adrenalin sentezini arttırması ve benzer şekilde leydig hücresinden seminifer tübüllere geçen testosteronun (T) da spermatojenezi stimüle etmesi gibi.

Nörohümoral İleti: Nöroefektör kavşaklarda ve sinapslarda nöromediyatörlerle sağlanan ileti şeklidir.

Endokrin İleti: Hormonun kan dolaşımına katılması söz konusudur. Bu nedenle etki vücutta geniş bir alanda görülür. Etkileri yavaş başlar ve uzun süreyle devam eder.

Hormon Salgılanmasının Düzenlenmesi: Normal durumlarda da, yani stimüle edilmemiş durumlarda da salgılanma belirli bir düzeyde devam eder. Buna bazal salgılanma adı verilir. Salgılanma olayı 5 mekanizma ile kontrol edilir: 1-Kanda metabolit düzeyinin değişmesi. Örneğin; kanda Ca azalırsa = PTH artar, kan glukozu artarsa = insülin artar. 2-Kanda tropik hormon düzeyinin değişmesi. Örneğin; ACTH (kortikotropin ) artarsa = kortizol artar. 3-Negatif feedback mekanizması. Örneğin; kortizol artarsa = CRH azalır = ACTH azalır. 4-Biyoritm. Hipotalamustan salıverilen GnRH’a bağlı olarak ön hipofizden FSH ve LH salgılanması pulsatil şekilde (70-100 dakikada bir kez) olur. ACTH salgılanması gün-içi (diürnal) ritim gösterir. Sabah saatlerinde, salgılanma doruk düzeyde olur. Kadınlarda FSH ve LH salgılanması menstrüel ritm (4 haftalık siklus) gösterir. Siklusun ortasında bu iki hormon kanda en yüksek düzeyde bulunur. 5-Sinirsel düzenleme. Sempatik uyarı = sürrenal medüllada A ve NA sentezi artar.

Hormonların Sentezi: Hormonlar kimyasal yapıları ve dolayısıyla sentez edilmeleri bakımından 3 grup altında toplanırlar; steroid, peptid ve amin yapılı hormonlar. 1-Steroid Hormonların Sentezi: Sentezlendikleri dokularda (testis, over, sürrenal korteks) kolesterolden başlanarak sentezlenirler. D vitaminleri de steroid (sekosteroid) yapısındadır. Sentezlenmeleri kendi konusunda verilecektir. 2-Peptid Yapılı Hormonların Sentezi: Hipotalamik faktörler, ön – arka hipofiz hormonları. İnsülin ve glukagon pankreas alfa hücreleri; PTH ve kalsitonin tiroid C parafolliküler hücrelerinde sentezlenir. Bu hormonların sentezi ribozomlarda yapılır. Sentez çekirdekte özel genlerin transkripsiyonu ile başlar (DNA’nın mRNA kopyasının yapılması). 3-Amino Asid Yapılı Hormonların Sentezi: Adrenalin, noradrenalin, T3 ve T4.

24-endokrin-sistem-farmakolojisi-1

Hormonların Metabolize Ve Elimine Edilmeleri: Genel olarak karaciğerde metabolize edilerek böbreklerle atılırlar. Ancak, ilaçlardan farklı olarak, hedef hücrelerde de önemli ölçüde metabolize edilirler.

Peptid Hormonların Metabolize Edilmesi: Kısa amino asid zincirli olanlar; örneğin, oksitosin (9) vazopressin (9) ve A-II (8) plazmada proteazlar (peptidazlar) tarafından hidrolize edilirler. Uzun zincirli olanlar; örneğin, prolaktin (198) ve diğer ön-hipofiz hormonları ise, sitoplazmada lizozomlar içine alınarak (internalizasyon) burada metabolize edilirler. Parantez içindeki sayılar aa sayılarıdır.

24-endokrin-sistem-farmakolojisi-2

Hedef Hücre Dışında Metabolize Edilme: Androstenedion (postmenopozal, adrenal korteks kaynaklı) > aromataz ile (yağ dokusu) > estradiole dönüşür. Şişman kadınlarda postmenopozal şikayetlerde azalma, ancak meme kanseri, endometrium kanseri riskinde artma görülebilir. Burada da görüldüğü gibi steroid hormonlar karmaşık metabolizma kalıbına sahiptirler. Birbirlerine dönüşebildikleri gibi, inaktif metabolitlere de dönüşürler. Karaciğerde sülfat ve gluküronatla da konjugasyon yaparlar.

Hormon Reseptörleri: Hormonlar ekstraselüler sıvıda 10-9-10-12 M gibi oldukça düşük konsantrasyonlarda bulunurlar. Bu nedenle hormon reseptörleri yüksek afiniteli – spesifik bağlanma noktaları olarak kabul edilirler. Steroid hormon reseptörleri nükleusta, tiroid hormon reseptörleri ve D vitamini reseptörleri de nukleus ve kısmen de sitoplazmada bulunurlar. Bunlar, protein sentezi düzenleyici reseptörler olarak isimlendirilirler. Örneğin; Estrojenler > uterusta büyüme yapar. Testosteron > veziküla seminalis ve prostatta gelişme, büyüme yapar. Peptid hormon reseptörleri membranda yerleşmişlerdir.

24-endokrin-sistem-farmakolojisi-3

Aşırı Hormon Salgılanmasına Bağlı Çapraz Reaksiyonlar: Hormonların aşırı düzeyde salgılanması veya, hormonomimetik ilaçların yüksek dozlarda verilmesi durumunda, söz konusu hormon yapı olarak kendisine benzeyen diğer hormonların reseptörlerini de aktive eder.

Glukokortikoid salgılanmasının artması (Cushing sendromu) = aldosteron reseptör aktivasyonu = su – tuz tutulması = hipertansiyon.

Diyabetli gebelerde, fötustan aşırı insülin salgılanması söz konusudur. İnsülin fötusta İBBF reseptörlerini aktive eder, fötus vücut ağırlığı artar.

Akromegali (büyüme homonu artışı) = prolaktin reseptör aktivasyonu = amenore, kısırlık, galaktore.

Addison hastalığı (primer adrenal korteks yetmezliği) (ACTH kompenzatuvar artar) = α-MSH reseptör aktivasyonu = hiperpigmentasyon.

Hormon Reseptörlerinin Endokrin Hastalıklardaki Rolü: 1-Hedef hücrede reseptör sayısında azalma, reseptörde duyarsızlanma: Örneğin; İnsülin direncinde; reseptör sayısı azalır. İnsülinin salgılanması ve plazmadaki düzeyi normaldir. Sonuç olarak diyabet, diyabet benzeri tablo oluşur. Testiküler feminizasyonda (kalıtımsal androjen direnci); hedef hücrede androjen reseptörü yoktur, reseptör sayısı azalır, reseptör afinitesi azalır. Testesteron > estradiol dönüşümü de artmıştır. Bu arada 5α- redüktaz enzim eksikliğine bağlı androjen direncinin reseptörle ilgisi yoktur. 2-Reseptöre karşı antikor (antireseptör – antikor) oluşumu: TSH reseptörlerine karşı tiroidde antikor oluşmuştur = antikor reseptörü sürekli olarak uyarır. Sonuç olarak hormon rilizi artar ve böylece hipertiroidizm, Graves-Basedow hastalığı görülebilir.


25-Farmakolojiye Giriş

Amacı; hastalıkların teşhis, tedavi ve profilaksisinde kullanılabilecek uygun maddeleri bulmaktır. İlaç tanımı; alıcısının yararına olmak üzere fizyolojik fonksiyonları veya patolojik durumları değiştiren veya bu amaçla hazırlanan tamamen saf veya oldukça saflaştırılmış ürünlerdir. İnert maddeler ilaç sayılmaz. Saflaştırılmamış ürünler ilaç sayılmaz.

Farmasötik şekiller: İlaçlar elde edildikleri kaynaklardan insanlara uygulanabilecek şekiller haline getirilirler. Bunlara farmasötik şekiller denir. Farmasötik şekillerde ilaç miktarı (etkin madde, yarımcı maddeler, bunların miktarı, konsantrasyonları) bellidir. Farmasötik şekiller; tablet, granül, ampül, kaplet, pilül, şurup, pastil, kapsül, supozituvar, viyal, kolir.

İlaçla tedavi: Radikal tedavi: doğrudan hastalık etkenine veya patojen organizmaya yönelik tedavi şeklidir. Tercih edilir. Ancak bu şekilde etki oluşturan ilaçların sayısı oldukça azdır. Örnek; antibakteriyel ilaçlar. Semptomatik tedavi: semptomları hafifletirler veya ortadan kaldırırlar. Örnekler; analjezik ilaçlar, antihipertansif ilaçlar, antidiyabetik ilaçlar. Koruyucu tedavi: kontraseptif ilaçlar.

Uygun bir ilacın 3 temel özelliği olmalıdır: 1-Selektivite: ilacın istenilen doku veya etkeni etkilemesi buna karşın, diğer yapılarda etki oluşturmamasıdır. Örneğin; penisilinler, sefalosporinler (beta laktamlar). Bunların selektivitesi yüksektir. Bakteri hücresinde duvar ve sitoplazma membranı bulunur. Bakteri hücresi, memeli hücresinden farklı olarak sitoplazma membranının dış yüzünde hücre duvarı adı verilen bir yapıya sahiptir. Bu yapı bakterinin bütünlüğünü sağlar. β-Laktam antibiyotikler; bakteride sadece hücre duvarına etki ederek, duvarın sentezini inhibe ederler. Bu duvar memeli hücresinde bulunmaz. Bu nedenle yüksek selektif etki gösterirler. 2-Etkinin geçici olması: İlaçlar irrversibl etki yapmamalıdır. Örneğin antikolinesteraz ilaçların reversibl etki gösteren türleri olan neostigmin, fizostigmin ve piridostigmin ilaç olarak kullanılabilirken irreversibl etkili olan paratiyon, malatiyon ve diazinon zehir etkisi gösterir ve bu nedenle bunlar insektisid olarak kullanılırlar. 3-Etki doza bağımlı olmalıdır: Uygun bir ilaçta; doz-cevap eğrisi sigmoid karakterde olmalıdır. İstenilen etkinin şiddet ve süresi, doz ve doz intervalleri ayarlanmak suretiyle elde edilebilmelidir.

Farmakolojinin dalları: Farmakodinami: farmakolojinin en geniş dalıdır. Üç temel konu ile ilgilenir; etki mekanizması, etki kalıbı (örneğin, atropin parasempatik sistemin uyarılmasına bağlı etkileri bloke ederek, ağız kuruluğu, kalpte hızlanma v.b. etkilere neden olur), yapı-aktivite ilişkisi (ilacın kimyasal yapısında oluşturulacak değişimlerin sonuçta etkiye nasıl yansıdığını inceler). Farmakodinamik çalışmalarda in vitro ve in vivo metodlar kullanılır. Farmakokinetik: İlaçların; absorpsiyon, dağılım, metabolizma (biyotransformasyon) ve eliminasyonlarını (atılma) inceler. Kısaca, ADME tipi etkileşmeyi inceler. Kemoterapi: ilaçların çeşitli mikroorganizmalar üzerine olan etkilerini inceler. Kemoterapötik ilaçların etkileri selektif olmalıdır (β-laktam antibiyotiklerde olduğu gibi). Genetik materyali etkileyenlerde (genotoksik ilaçlarda) ise selektivite düşüktür (örneğin antineoplastik ilaçlar; aktinomisin, mitomisin, doksorubisin, daunorubisin, v.b.). Bunlar; mutajenik, karsinojenik, teratojenik etki gösterirler.

Farmakolojinin dalları (devam): Toksikoloji: kelime anlamı zehir bilimidir. İlaçların ve evlerde, tarımda, endüstride kullanılan tüm kimyasal maddelerin toksik tesirlerini inceler. Yan tesir; ilaçların tedavi dozlarında ortaya çıkan toksik tesirlerdir. Her ilacın, mutlaka, yan tesiri vardır. Örneğin; atropin tedavi dozlarında dahi görme bozukluğu ve ağız kuruluğu yapar. İlaçların toksisitelerinin değerlendirilmesinde önemli bir kriter; yarar/zarar oranıdır. Uygun bir ilaçta bu oran yüksek olmalıdır. Bu oran antineoplastik ilaçlarda düşüktür. Antineoplastik ilaçlar normal fonksiyon görmekte olan sağlam hücreleri de etkilerler. Ancak bu ilaçların kullanılma zorunluluğu devam etmektedir. Neoplazilerde üç temel yaklaşım vardır; antineoplastik ilaç, cerrahi girişim ve radyoterapi. Diğer bir kriter güvenlik marjıdır. Güvenlik marjı; tedavi dozu ile toksik doz arasındaki mesafe olup, bu marjın geniş olması tercih edilir.

Selektiviteleri nispeten düşük olan, memelide de genetik yapıyı etkileyebilen ilaç örnekleri; rifampin, florokinolonlar.

Rifampin; antisfilokokkal ve tüberkülisid etki gösterir. Gebelerde kullanılmaz.

Florokinolonlar; ofloksasin, siprofloksasin, nor-floksasin, levo-floksasin. Tifo, paratifo, kolera, şigella enteriti, E.coli ve P. aeruginosa’ ya bağlı idraryolu enfeksiyonlarında tercih edilirler. Florokinolonlar; bebeklerde, çocuklarda, adolesanlarda, gebe ve emzirenlerde kullanılmazlar. Artropati yapabilirler.

Eczacılık bilimi: İlaçların farmasötik şekiller haline getirilmesiyle ilgilenir. Günümüzde farmasötik teknoloji bilim dalı bu konu ile ilgilenmektedir.

Biyofarmasötik: İlaçların biyoyararlanımı (uygulama yerinden absorpsiyon hız ve derecesi) ile ilgilenir. İlaçların hazırlanma teknikleri ile oluşturdukları etkinin şiddet ve süresi arasında ilişki vardır.

Farmakoterapi (klinik farmakoloji): Deneme hayvanlarında tüm çalışma aşamalarını (farmakodinamik, farmakokinetik, toksikolojik v.b.) tamamlamış bir ilacın, sağlam ve hasta gönüllülerde denenmesi ve elde edilen bilgileri ortaya koymakla ilgilenir. Kimyasal maddeler şu aşamalardan geçerek ilaç olurlar: klinik öncesi çalışmalar > klinik çalışmalar (klinik farmakoloji) > ruhsatlandırma tedavide kullanım ve izleme.

İlaçların elde edildikleri kaynaklar: 1-Doğal kaynaklar; bitkiler, hayvanlar, mikroorganizmalar, madenler. 2-Sentetik kaynaklar; ilaç firmalarının laboratuvarlarında sentez suretiyle birçok ilaç yapılır. Bu ilaçlar nisbeten daha az yan tesir oluştururlar. Genel olarak daha ucuzdurlar. 3-Rekombinant DNA (rDNA) teknolojisi.

İlaçların adları: Her ilacın üç adı vardır. 1-Genel ad: D.S.Ö. tarafından verilir. Değiştirilemez, her ülkede aynıdır, eğitim-öğretim-araştırmalarında kullanılır (örneğin, propranolol [β-adrenerjik reseptör blokörü]). 2-Ticari ad: ilacı farmasötik şekil haline getiren firma tarafından verilir. Örneğin; genel ad parasetamol (asetaminofen) iken ticari adlar; parol, panadol, minoset, termalgin, tylol, tamol, vermidon. Her ülkede farklı olabilir. İsimler değiştirilebilir. Bu nedenle eğitim-öğretim ve araştırma faaliyetlerinde kullanımı uygun değildir. 3-Kimyasal ad: Uluslararası Kimya Birliği’nin verdiği addır. Oldukça uzundur. Eğitim-öğretim çalışmaları için pratik değildir. Araştırma faaliyetlerinde kullanılır.


26-Fluorokinolonlar

Fluorokinolonlar; yapıca nalidiksik aside benzeyen 6. fluoro 4.kinolon karboksilik asid türevidir. Bunlardan halen en fazla incelenenler; siprofloksasin, ofloksasin, norfloksasin, enoksasin, pefloksasin, fleroksasin. Diğer türevler arasında şunlar vardır; amifloksasin, lomefloksasin, temofloksasin, pipemidik asid (fluorsuz). Fluorokinolonlar; kimyaca suda çözünen fazla lipofilik bileşiklerdir. Geniş spektrumlu, hızlı etkili ve bakterisid olmaları en önemli üstünlükleridir.

Antibakteriyel Spektrum – Etkiledikleri bakteriler ve diğer mikroorganizmalar: 1-Gram-negatif basiller: e.coli, salmonella, shigella, klebsiella, enterobacter, serratia marcescens, proteus ve yersinia enterocolita gibi enterobacteriaceae türleri ve h. influenzae, legionella pneumophila, pseu. aeruginosa, campylobacter türleri ve acinobakter. 2-Penisilline-rezistan; neiss. gonorrhoeae, neiss. meningitidis (menengokoklar), moraxella catarrhalis, vibrio cholera, corynebacterium jeikeium. 3-Metisiline-rezistan ve beta-laktamaz üretenler dahil staph. aureus suşları (streptokok türlerine karşı etkileri zayıftır). 4-Chlamydia trachomatis ve mycoplasma pneumoniae. 5-Mycobacterium tuberculosis ve diğer mikobakteriler.

Shigella ve salmonellaların yaptığı gastroenteritlerde; ko-trimoksazol gibi, en tercih edilen ilaçlardır. Penisilinler, sefalosporinler veya aminoglikozidler gibi aynı yerlerde kullanılan antibiyotiklere karşı çapraz rezistans oluşturmazlar; onlarla birlikte kullanılabilirler. M. tuberculosis üzerinde etkinlikleri kanıtlanmıştır. Fluorokinolonların etkisine maruz kalan bakteriler bölünmezler, anormal şekilde uzayarak ölürler.

Farmakokinetik özellikleri: Lipofilik bileşiklerdir. GİS’den genellikle iyi absorbe edilirler ve oral kullanılırlar. Absorpsiyonları hızlı olur ve alındıktan sonra 1-3 saat sonra plazmada doruk konsantrasyona ulaşırlar. Besinle birlikte alınmaları absorpsiyon hızlarını azaltır, fakat absorpsiyon oranlarını değiştirmez. Aluminyum++, Mg++ tuzu, antasidlerle, sukralfatla, Ca++, çinko ve demirle şelat yaptıklarından bu maddeler fluorokinolonların biyoyararlanımını azaltırlar. Birlikte kullanılacaklarsa, bu ilaçlar fluorokinolonlardan 2-4 saat önce veya en az 2 saat sonra alınmalıdırlar. Fluorokinolonlar; vücutta yaygın bir dağılım gösterirler, ekstraselüler ve intraselüler sıvı kompartmanlarına girerler, bazı hücrelere ve hücre komponentlerine reversibl bağlanırlar. Plazma proteinlerine fazla bağlanmazlar; %14-51. Fluorokinolonlar; dokulara iyi penetrasyonları nedeniyle, böbrek, akciğerler, bronş mukozası, çizgili kas, kalp kası ve prostat içindeki konsantrasyonları plazmadakinden daha yüksektir. Kemik dokusunda nispeten fazla toplanırlar. Norfloksasin ve ofloksasinin idrardaki konsantrasyonu plazmadakinin 300-400 katına eşit veya daha fazladır; bu nedenle bu iki fluorokinolon idrar yolu enfeksiyonlarında tercih edilir.

Kullanım: Fluorokinolonlar; erişkinlerdeki shigella enteriti, pseudomonas aeriginosaya veya e.coliye bağlı idrar yolu infeksiyonu, tifo, paratifo ve kolera da en tercih edilen ilaçlar arasındadır. Şu enfeksiyon türlerinden, bazılarında ağız yolundan alınmaları fluorokinolonlara ek bir üstünlük sağlar: 1-Komplikasyonlu idrar yolu infeksiyonları; bu durumda, özellikle Pse. aeruginosa veya rezistan gram negatif bakterilere bağlıysa, fluorokinolonlar tercih edilebilirler. 2-Bakteriyel gastroenteritten şüphe edilen durumlar. 3-Kronik salmonella typhi portörlerin eradikasyonu. 4-Gram-negatif basillere bağlı kronik osteomyelit, başlangıç tedavisi için tercih edilebilirler. 5-P.aeruginosaya bağlı invazif eksternal otitisin tedavisi, başlangıç tedavisi için ve cerrahi debridman ile birlikte uygulanmalıdırlar. 6-Kistik fibrozisli hasta da; balgam da Pse. aeruginosanın eşlik ettiği, kronik bronşitin hafif nükslerinin tedavisi.

Fluorokinolon Türleri: Halen Türkiye’de siprofloksasin, ofloksasin, norfloksasin, enoksasin ve pefloksasin pazarlanmıştır. Siprofloksasin; sistemik enfeksiyonlara karşı halen en fazla denenmiş olan ilaçtır. Keza gravimetrik etki gücü en yüksek olanıdır. Oral tablet şeklinde ve i.v. yoldan 50 veya 100 mg’lık infüzyon solüsyonu kullanılır. Üriner enfeksiyonlarda; oral 2 x 250-500 mg kullanılır. ÜSYE – ASYE, gastrointestinal kanal enfeksiyonları, cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları ve osteomyelit gibi, bunların hepsinde 2 x 250-750 mg/gün kullanılırlar. Pnömokokal ve streptokokal enfeksiyonlarda; penisilinler ve sefalosporinler; fluorokinolonlara tercih edilirler. Halen idrar yolu enfeksiyonlarının ve sexüel temasla geçen enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Oral 2 x 400 mg/gün kullanılır. Akut gonore de 4 saat ara ile sadece 600 mg’lık iki doz verilir.

Yan Tesirleri: En sık görülenler; gastrointestinal tahrişe bağlı bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı ve iştahsızlıktır. Cildin ışığa duyarlılığını artırırlar. Ağızda metalik bir tat yapabilirler. Gebelerde ve emziren kadınlarda kontrendikedirler. Yüksek dozda konvülsiyon yapabilirler. Pefloksasin ve siprofloksasin; penisilinlerle ve aminofilinle farmasötik geçimsizlik gösterirler, bu ilaçların solüsyonları birbirine karıştırılırsa çökme meydan gelebilir.


27-Genel Anestezik İlaçlar

Bilinç kaybı ile beraber başta ağrı olmak üzere tüm duyuların algılanmasının ortadan kalkmasına genel anestezi adı verilir. Genel anestezi, ilaçların yeterli dozuna verilen ve niceliği (derinliği) kolayca ölçülemeyen karmaşık bir yanıttır. Karmaşıklığı, bu durumun birçok komponentlerin kombinasyonundan oluşmasından ileri gelir. Genel anestezik ilaçların çoğu, bu komponent yanıtların hepsini oluşturur. Genel anestezi yapmak için insanda kullanılan ilaçların çoğu, uçucu sıvı veya gaz halinde bulunan maddelerdir. İlk gruptakiler inhalasyonla uygulandıklarından genellikle inhalasyon anestezikleri başlığı altında toplanırlar. Katı genel anestezikler ise intravenöz yoldan verilir. Bunlara intravenöz anestezikler adı da verilir.

Genel Anestezinin Komponentleri: Bilinç kaybı ve ağrı duyumsamama (analjezi), hareketsizlik (immobilite), amnezi (genel anestezi esnasında ve sonrasında olanları anımsayamama), OSS yanıtlarının ve diğer cerrahi stres yanıtlarının azalması veya kaybolması. Bütün bu etki ögelerinin oluşması sonucu genel anestezi, hastada cerrahi girişimi, kolayca gerçekleştirilebilecek duruma getirir. Sayılan komponentler genel anestezinin aynı zamanda amacını oluşturur.

Genel Anestezinin Amaçları: Ağrı duyusunu ortadan kaldırmak, bilinç kaybı (narkoz) oluşturmak, refleksleri ortadan kaldırmak (otonomik hiporefleksi veya arefleksi), çizgili kaslarda gevşeme oluşturmak, amnezi. Genel anesteziklerin çizgili kas gevşetici etkisi yüksek dozlarda ortaya çıkar ve santral yolla meydana gelir. Yüksek dozlarda önemli yan etkiler oluşturabileceğinden bu amaçla nöromüsküler blokörler tercih edilir.

Genel anestezikler farmakoloji yönünden SSS’de selektif olmayan genel depresyon yapan ilaçlardır.

İyi Bir Genel Anesteziğin Özellikleri: 1-Güvenlik aralığı geniş olmalıdır; iİlacın vücutta solunum ve dolaşım merkezini felç eden minimum konsantrasyonu ile hastayı cerrahi anesteziye sokan konsantrasyonu. 2-İndüksiyon hızlı olmalıdır; genel anestezinin başlaması. 3-İlaç kesildikten sonra etkisi çabuk sonlanmalıdır; hasta çabuk ayılmalıdır. Bu özelliklerin tümüne sahip ideal bir genel anestezik ilaç bulunamadığından genel anestezi uygulamasında birden fazla genel anestezik birarada kullanılır. Ayrıca opioid analjezik ve kas gevşetici ilaçlar gibi diğer tür ilaçlar da birlikte veya anestezi öncesinde (preanestezik medikasyon) yardımcı ilaç olarak kullanılırlar.

Genel Anesteziklerin Etki Gücü Ve Güvenlilik İndeksi: İnhalasyon yolu ile genel anestezik ilaç verilmesi, kana sürekli olarak ve verme hızı ile orantılı bir şekilde ilaç geçmesini sağladığı için intravenöz infüzyona kısmen benzer. İnhale edilen ilacın alveollerden az bir kısmı absorbe olur ve kalan kısmı ekspirasyon havasında akciğerlerden atılır. Bu nedenle, inhale ettirilen miktara bakarak, standart yaklaşımla dozu veya doz veriş hızını belirlemek mümkün değildir. İnhalasyon anesteziklerinin minimum alveoler konsantrasyonu (MAK) değerleri onların EC50 değerlerini temsil eder. MAK, inhalasyonla uygulanan genel anesteziklerin gravimetrik etki güçlerinin de göstergesidir; Örneğin; MAK değeri 0.16 olan izofluran, MAK değeri 1.68 olan enflurana göre yaklaşık 10 kez daha güçlüdür. MAK, 1 atm basınçta, anestezi edilenlerin %50’sinde, cerrahi cilt insizyonu gibi maksimal acıtıcı bir uyarana karşı reaksiyonu ortadan kaldıran alveol havasındaki anestezik konsantrasyonudur (parsiyel basınç). Genel anesteziklerin doz-yanıt eğrileri çok diktir ve güvenlilik indeksleri en düşük olan ilaçlardandırlar. Dozun göstergesi olarak, etki yeri olan beyindeki konsantrasyonun veya parsiyel basıncın değil de alveoler parsiyel basıncın esas alınmasının nedeni: 1) İlacın alveoler parsiyel basıncının saptanmasının ve inspirasyon-sonu havadaki konsantrasyon üzerinden, özel cihazlarda sürekli izlenmesinin kolay olması, 2) Denge halinde veya dengeye yaklaşırken beyindeki ilaç parsiyel basıncı ile ilacın alveoler parsiyel basıncının aşağı yukarı eşit olmasıdır. İntravenöz verilen katı genel anesteziklerin etki güçlerini ölçmek ve anestezi sırasında etkinlik derecelerini izlemek kandaki serbest ilaç konsantrasyonu ölçümünü gerektirdiği için zordur. Etki güçleri denge durumunda, hastaların %50’sinde cerrahi insizyona yanıtın kaybolmasını sağlayan, plazmadaki serbest ilaç konsantrasyonuna dayanarak tanımlanabilir.

Genel Anestezinin Evreleri: 1. Dönem – Analjezi Dönemi: omurilik arka boynuzunda substantia gelatinosadaki ağrı duyusunun iletiminde sorumlu nöronlar bu ilaçlara en duyarlı yapıdır. Bundan dolayı genel anesteziğe başlandıktan sonra anestezi yerleşmeden önce sadece analjezi oluşur. 2. Dönem – Eksitasyon Dönemi: bilinç kaybı ile başlar. Beyin sapında bulunan retiküler aktive edici sistemdeki nöronların bu ilaçlara duyarlığı yüksek olduğundan analjezinin ardından hemen bilinç kaybı oluşur. 1. ve 2. döneme anestezinin indüksiyon dönemi denir. 3. Dönem – Genel Anestezi Dönemi: retiküler formasyondan kortekse ve subkortikal yapılara giden uyanç ve bilinçlilik durumunu sağlayan yolakların inhibisyonuna bağlıdır. Anestezinin derinliğine göre 4 basamakta gerçekleşir: 1. Basamakta; göz kapağı refleksinin kaybı, kusma ve öksürük merkezlerinin depresyonu gerçekleşir. 2. Basamakta; periton refleksleri ve derin refleksler hariç, diğer refleksler kaybolmuştur. 3. Basamakta; alt interkostal kaslarda felç başlar ve bu kasların tümünün felci ile biter. Karına girişim yapmak mümkündür. 4. Basamak; interkostal kasların tümünün felci ile başlar. Pupillalar genişlemiştir. Kan basıncı düşmüştür. Diyafram felciyle biter. Hastanın bu basamağa girmesi istenmez. 4. Dönem – Bulber Paralizi Dönemi: solunum ve vazomotor merkez tamamiyle felç olmuştur. Kan basıncı ileri derecede düşmüş ve kişi dolaşım yemezliğine girmiştir.

Anesteziğe son verdikten sonra normale dönme belirtilen sıranın aksi yönde gelişir. Genel anestezinin belirli bir sıraya göre oluşması beyin ve omurilikteki nöronların, sinapsların ve yolakların bu ilaçlar tarafından inhibe edilmeye duyarlıklarının farklı olmasından ileri gelir.

Genel Anesteziklerin Etki Mekanizmaları: Bu ilaçlar, nöronlarda sodyum kanallarını bloke ederek (aksiyon potansiyelinde faz 0’ı baskılar) nöronların uyarılabilirliğini düşürüp, uyarının iletimini yavaşlatırlar. Hücre membranının lipid fazında çözünerek membran kalınlığını artırır ve membran içindeki elektriksel alan şiddetini azaltırlar. Ayrıca; GABAA reseptörü-klor kanalı üzerinden nöronlarda inhibisyon yaparlar (GABA’nın inhibitör etkisini artırırlar).

Genel Anestezikler: İnhalasyon anestezikleri ve katı anestezikler (iv olarak kullanılırlar) şeklinde gruplandırılırlar. Genel anestezikler fazla lipofilik maddelerdir. Yağ/su partisyon katsayısı yüksek olduğu için bu maddeler önce beyinde toplanır. Daha sonra beyindeki miktarları azalır ve yağ dokusunda toplanır ki bu olaya redistribisyon denir.

İnhalasyon Anestezikleri:

İnhalasyon anestezikleri, alveol membranından pasif difüzyon suretiyle perialveoler kapilerler içindeki kana geçerler. İnhalasyon yoluyla uygulanan genel anesteziklerin etki gücünün göstergesi minimum alveoler konsantrasyondur (MAK). MAK; 1 atm basınçta anestezi alanların %50’sinde cilt insizyonuna karşı reaksiyonu ortadan kaldıran alveoler anestezik konsantrasyonudur. Güçlü anestezikler için MAK değeri düşüktür.

İnhalasyon Anesteziklerin Sistemik Etkileri: Böbrek kan akımını ve glomerüler filtrasyon hızı ile kc kan akımını azaltırlar. Anestezi sırasında ve sonra iv fizyolojik sıvı infüzyonu yapılır. Isı düzenleyici merkezin inhibisyonu sonucu ciltte vazodilatasyon olur ve cildin çıplak oluşu sonucu ısı kaybının artması nedeniyle hipotermi olabilir. Bundan dolayı ameliyat sırasında titreme görülebilir. Kalp debisini azaltmaları sonucu veya vazodilatasyona bağlı olarak hipotansiyon yapabilirler.

İnhalasyon Anestezikleri: Eter, halotan, izofluran, enfluran, metoksifluran, desfluran, sevofluran, azot protoksid.

Halotan: Halojenli uçucu anesteziklerin prototipidir. Zayıf analjezik, güçlü anesteziktir. Ucuzdur. Myokarda depresif etkilidir. Sinoatriyal nodüle direkt etkiyle bradikardi yapar. Myokardı katekolaminlerin aritmojenik etkilerine daha duyarlı hale getirir. Bronşiyal dilatasyon yaptığından astımlılarda tercih edilir. Azot protoksidle birlikte güçlü bir analjezi sağlanır. Çizgili kaslarda yeterli gevşeme yapmadığından NMB edici ilaçlarla birlikte kullanılır. Hepatotoksik etki potansiyeli vardır. Kısa aralıklarla (örneğin, 2-3 hafta içinde) halotana maruz kalanlarda karaciğerde tahribat oluşturabilir.

Enfluran: Halotandan daha zayıf etkilidir (MAK 1.68). Ancak indüksiyon (hızlı indüksiyon yapar) ve uyanma süreleri daha kısadır. Kardiyovasküler sistem üzerine hafif depresiftir. Halotandan daha az aritmi yapar. Ancak desfluran ve sevofluran gibi daha iyi inhalasyon anesteziklerinin çıkmasıyla kullanımı azalmıştır.

İzofluran: Etkinliğinin yeterliliği ve toksisitesinin diğer halojenli genel anesteziklere göre düşüklüğü nedeniyle ideal genel anesteziğe daha yakın sayılabilir. Enflurana göre daha çabuk indüksiyon yapar, ayılma da daha çabuk olur. Üst solunum yollarına irritan etkisi vardır. Öksürük yapabilir. Sentezinin güçlüğü nedeniyle pahalıdır.

Metoksifluran: Liposolüblitesi yüksektir. En güçlü inhalasyon anesteziğidir. Böbrek toksisitesi nedeniyle günümüzde kullanılmamaktadır.

Desfluran: Kanda ve dokularda çözünürlüğünün düşük olması nedeniyle hızla atılır, etki süresi çok kısadır. En az metabolize olan uçucu anesteziktir. Etkisinin çabuk başlaması ve çabuk geçmesi nedeniyle poliklinik hastalarında tercih edilir.

Sevofluran: Hızlı indüksiyon ve uyanma sağlar. Solunum yollarını irrite etmez. KVS üzerine etkileri minimaldir. Kas gevşeticilerin etkilerini artırır. Bu olumlu etkileri nedeniyle çok sık kullanılmaktadır.

Azot Protoksit (Nitröz Oksit, N2O, Gülme Gazı): Genel anestezik etkisi zayıf fakat güçlü analjezik etkilidir. Çizgili kas gevşetici etkisi yoktur. Tek başına kullanılmaz. Azot protoksidle indüksiyon sırasında hastada gülme ve kahkaha nöbetleri ortaya çıkabilir. KV ve solunum sisteminde depresan etkisi yoktur.

Katı Genel Anestezikler (iv):

İv yoldan uygulanırlar.İndüksiyon amacıyla ve anestezinin devamının sağlanması için kullanılırlar. İnhalasyon yoluyla verilecek anesteziğin daha düşük dozlarda etki göstermesini sağlarlar. Hızlı indüksiyon sağlarlar. İdame genellikle inhalasyon anestezikleri ile birlikte sürdürülür. Ancak sadece iv ajanların kullanıldığı teknik daha fazla kullanılmaktadır.

Katı genel anestezikler; tiyopental, etomidat, propofol, midazolam, ketamin, opioidler (fentanil, sufentanil, alfentanil).

Tiyopental: En sık kullanılan iv anesteziktir. Barbitürat türevidir. Yağda çözünürlüğü yüksek, etki süresi kısadır (etkisi 20-30 sn içinde başlar, 5-20 dk kadar sürer). Etkisinin çabuk sonlanmasının sebebi hızla beyinden kas ve yağ dokusuna redistribisyona uğramasıdır. Analjezik etkisi yoktur. Kas gevşetici etkisi zayıftır. Astımlı hastalarda kullanılmamalıdır; bronkospazm yapabilir.

Etomidat: Etkileri tiyopentale benzer fakat daha hızlı metabolize olur. Opioidler veya benzodiazepinlerle premedikasyon yapılmazsa indüksiyonda, ekstrapiramidal sistemi aktive ederek istemsiz hareketlere neden olabilir. Bulantı, kusma yapabilir.

Propofol: İndüksiyon ve idamede kullanılan sedatif ve hipnotiktir. Yoğun bakım ünitelerinde uzun süreli sedasyon oluşturmak için sık kullanılır.

Midazolam: Kısa etkili bir benzodiazepin türevidir. Preoperatif medikasyon, sedasyon ve başka anesteziklerle kombine olarak dengeli anestezi için sık kullanılan bir ilaçtır.

Ketamin: Beyinde NMDA tipi glutamat reseptörlerini bloke eder. Talamusla limbik sistem arasındaki ilişkiyi keser ve böylece disosiyatif anestezi oluşturur. Hasta uyanık gibi gözükür ancak bilinci kaybolmuştur. Ağrılı uyaranlara cevap vermez (sedasyon, amnezi ve immobilite yapar). Analjezik etkisi vardır. Santral etkisiyle sempatik sinir sistemini aktive eder (NA re-uptake’ini inhibe ederek), kan basıncını, kalp atış hızını ve kalp debisini artırır. Sekresyonları artırır, antikolinerjik bir ilaçla premedikasyon gerekir. Bulantı, kusma yapmadığından tok karna yapılacak acil cerrahi girişimlerde kullanılır.

Opioidler: Analjezik etkileri güçlüdür. Premedikasyon, bilinçli sedasyon, derin analjezi gereken cerrahilerde dengeli anestezi ve postoperatif analjezi için kullanılırlar.

Özel Kombinasyon Anestezikleri:

Genel anestezik ilaçları, opioid analjezikler ve nörolept ilaçlarla kombine etmek suretiyle yapılan özel anestezi şekilleridir. Kombinasyon anestezisinin 2 şekli vardır; dengeli anestezi ve nörolept anestezi.

Dengeli Anestezi: Azot protoksid + Opioid analjezik + Tiyopental + NMB. Temel ilke; anestezinin 4 amacını bunların herbirine uygun düşen birer ilaçla ve onların minimum dozu ile sağlamaktır.

Nörolept Anestezi: Azot protoksid + Opioid analjezik + Nöroleptik (droperidol) + NMB. Droperidol; anksiyolitik ve antiemetik etkilidir.

Nörolept analjezi: Opioid analjezik (fentanil) + Nöroleptik (droperidol). Hastada sedasyon hali oluşur. Bilinç kaybı olmaz. Küçük cerrahi girişimlerde ayrıca kanser hastaları gibi uzun süreli dayanılmaz ağrı çekenlerde analjezi oluşturmak için de kullanılır.

Preanestezik Medikasyon: Hastanın genel anesteziye hazırlanması için ona anesteziden ve ameliyattan önce ki birkaç saat içinde ilaç verilmesidir. Amaçları: hastayı sakinleştirip, ameliyat korkusunu azaltmak. İndüksiyonu kolaylaştırmak ve kısaltmak. SSS’inin eksitabilitesini azaltarak kullanılacak genel anestezik dozunu azaltmak. Preoperatif amnezi oluşturmak. Varsa ağrıyı kesmek, bulantı ve kusmayı azaltmaktır.

İlaçlar: 1-Opioid analjezikler; morfin, fentanil. 2-Nöroleptikler; droperidol. 3-Barbitüratlar; sakinleşme, korkunun giderilmesi amacıyla, pentobarbital sodyum. 4-Anksiyolitikler; benzodiazepinler; hastayı sakinleştirip, anksiyete ve korkuyu azalt mak için barbitürat yerine kullanılırlar, solunum ve KVS’i pek deprese etmezler. 5-Antikolinerjikler; atropin, skopolamin. 6-Antihistaminikler; H1 blokörler; difenhidramin, sedatiftir.


28-Hipolipidemik İlaçlar

Hiperlipidemili hastalarda kronik olarak ağızdan uygulanmak suretiyle lipidemiyi azaltan ilaçlardır. Arterlerde ateroskleroz gelişmesini yavaşlatmak oluşmuşsa ilerlemesini yavaşlatmak ve özellikle koroner kalp hastalığı (KKH) riskini azaltmak amacıyla kullanılırlar. Plazmada temel lipidler, kolesterol, trigliseritler ve fosfolipidlerdir. Plazmada oldukları gibi değil özel apoproteinlerle birleşmek suretiyle oluşturdukları çözünmüş lipoprotein (lipid-protein) adlı yuvarlak partiküller halinde bulunurlar.

Plazmanın temel lipid düzeyinin ölçülmesi en az üç parametreyi ölçmek suretiyle yapılır; 1-Plazma total kolesterol (T-k) düzeyi, 2-Plazma YDL kolesterolü düzeyi, 3-Plazma trigliserid (TG) düzeyi. T-k; 200 mg/dL. TG; 200 mg/dL. DDL-k; 130mg/dL.

Hiperlipidemiler, lipid metabolizmasının primer bir bozukluğu şeklinde meydana gelebildikleri gibi, bazı hasatlıklara bağlı olarak ikincil hiperlipidemi şeklinde de ortaya çıkabilirler (DM, nefrotik sendrom hipotiroidzm, alkolizm, kronik karaciğer hastalığı). Hiperlipidemik ilaçlar esas olarak primer hiperlipidemilerin tedavisi için kullanılırlar.

 

Hiperlipoproteinemi Tipleri
Tip Yükselmiş Lipoprotein Kolesterol TG Prevalans
I Şilomikron + +++ Nadir
IIa DDL ++ Normal Sık
IIb DDL ve ÇDDL ++ ++ Sık
III ODL ++ ++ Seyrek
IV ÇDDL Normal(+) ++ Sık
V ÇDDL ve Şilomikron + ++ Seyrek

.

Lipoprotein Türleri: 1-Şilomikronlar. 2-Çok düşük dansiteli Lipoproteinler (ÇDDL). 3-Orta dansiteli lipoproteinler (ODL), DDL prekürsörü. 4-Düşük dansiteli lipoproteinler (DDL) 5-Yüksek dansiteli Lipoproteinler (YDL).

.

Lipoprotein Türleri
  TG Kolesterol Fosfolipid Protein
Şilomikron 84% 7% 7% 2%
ÇDDL 50% 24% 18% 8%
DDL 11% 46% 22% 21%
YDL 10% 20% 20% 50%

.

Sınıflandırma: Lipoprotein sentezini azaltanlar ve lipoprotein katabolizmasını artıranlar olmak üzere iki gruba ayrılırlar

1-Lipoprotein Sentezini Azaltan İlaçlar:

A) HMG-KOA Redüktaz İnhibitörleri (statinler): HMG-KoA (3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A) redüktaz, insanda hepatik ve ekstrahepatik kolesterol biyosentezin de hız kısıtlayıcı basamağı oluşturan HMG-KOA’nın mevalonat’a dönüşmesi olayını katalize eder. TG düzeyini düşürücü ve YDL kolesterolünü yükseltici etkileri fibratlara göre daha azdır. DDL düzeyini düşürürler. Ateroskleroz gelişmesini yavaşlatırlar. Koroner arter hastalığı gelişme riskini azaltırlar. İnme ve geçici iskemik atak insidensini azaltırlar. En sık görülen yan etkileri bulantı kusma ve diyare gibi G.İ.S bozukluklar, baş ağrısıdır. Seyrek görülen fakat ciddi sayılan yan tesirleri myozit ile hepatotoksik etkilerine bağlı karaciğer bozukluğudur. Yüksek dozda kullanılırlarsa rabdomiyoliz meydana gelebilir. Teratojenik etkileri nedeniyle gebelikte ve emziren kadınlarda da kontrendikedir. Hepatotoksik etkisi vardır. Tedavinin başında ve esnasında karaciğer fonksiyon testleri yapılarak karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. İlaçlar; simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin,

B) Fibratlar: Plazma lipoproteinleri üzerinde en önemli etkileri TG düzeyini ve dolayısıyla ÇDDL düzeyini düşürmeleridir. Bunu kısmen karaciğer hücre içinde ÇDDL sentezini ve hücreden salgılanmasını azaltmak suretiyle yaparlar. Fibratlar primer hipertrigliseridemili hastalarda plazma TG düzeyini düşürmek için kullanılırlar. En çok tip III hiperproteinemilerin tedavisi için tavsiye edilirler. Klofibrat: uzun süre kullanıldıklarında kalp dışı nedenlere bağlı ve koroner kalp hastalığına bağlı ölüm oranını artırması ve etkinliğinin düşüklüğü bu ilacın değerini azaltmıştır. Gemfibrozil: YDL düzeyini klofibrata göre daha fazla yükseltir. Plazma TG düzeyinde yaptığı düşme (%35), DDL düzeyinde yaptığı düşmeye (%8-10) göre daha fazladır. Klofibrat gibi trombosit agregasyonunu inhibe eder. Karaciğer böbrek ve safra kesesi hastalarında kontrendikedir. Yan etkisi seyrektir. En sık görülenler karın ağrısı, diyare , bulantı, kusma’dır. Bezafibrat. Siprofibrat.

C) Nikotinik Asid (Niasin): Yüksek dozda verildiğinde vazodilatör ve antilipidemik etki yapar. Niasin’in primer etkisi karaciğerde ÇDDL sentezinin azaltılmasıdır. Ayrıca YDL düzeyinde artma yapar. Nikotinik asidin bir üstünlüğü geniş spektrumlu bir antilipidemik ilaç olmasıdır. Mideyi tahriş ettiği için yemeklerde veya hemen sonra alınmalıdır. Yüksek dozda yan tesirleri fazladır. Yüz ve boyunda flushing, kaşıntı, ürtiker olur. Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı oluşur. Seyrek olarak hepatit ve kolestatik tipte sarılık yapar. Karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir.

D) Probukol: Karaciğerde ve/veya barsakta kolesterol sentezini azaltır. Ayrıca DDL’nin katabolizmasını hızlandırır.

2-Lipoprotein Katabolizmasını Artıran İlaçlar:

A) Safra asidi bağlayan reçineler (kolestiramin, kolestipal): Kolestiramin ve kolestipal mide-barsak kanalından absorbe edilmeyen yüksek molekül ağırlıklı sentetik anyon değiştirici reçinelerdir. Ağızdan alındıklarında mide-barsak kanalında parçalanmadan feçes içinde atılırlar. Başlıca etkileri DDl üzerindedir. Tip II hiperlipidemili hastalarda DDL düzeyinde plazma kolesterol düzeyinde %20-30 kadar bir düşme oluşturdukları saptanmıştır. ÇDDL ve plazma TG düzeyinde genellikle artma yaparlar. Kolestiramin ve kolestipol barsakta safra asidleri ile kompleks yaparak onları bağlarlar böylece safra asidlerinin enterohepatik dolanımını keserler feçeste itrahını artırırlar.

B) Neomisin: Aminoglikozid yapılı geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Çok düşük dozda (günde 0,5-2 g) ağızdan verildiğinde plazma kolesterol düzeyini düşürür. Tip II hiperlipoproteinemili hastalıklara etkilidir. TG düzeyini etkilemez. Primer etki mekanizması barsakta safra asidleri ile suda çözünmeyen kompleksler oluşturmasına dayanır.

3-Diğerleri:

Dekstrotiroksin, östrojenler, bazı projestinler, bitkisel ürünler olan beta-sitosterol bulunur. Bu ilaçlar hiperlipoproteinemilerin tedavisinde rutin olarak kullanılmazlar.

Yükselmiş olan kolesterol düzeyinin düşürülmesinin en güvenli yolu, diyetin düzeltilmesidir. Diyette yağın azaltılması ile koroner kalp hastalığında ölüm oranının düşürülebildiğini gösteren araştırmalar vardır. Bu süre 6 aydır. Bu süre içinde kolesterol düzeyi düşmezse ilave olarak ilaçla tedavi yapılır.

Hiperkolesterolemi tedavisinde en fazla tercih edilen ilaçlar eğer hipertrigliseridemi yoksa statinler ve safra asidini bağlayan ilaçlardır. Sadece hipertrigliseridemi varsa fibratlar veya nikotinik asid tercih edilir. Karma hiperlipidemilerde statinler ve fibratlar tek başlarına veya kombine kullanılırlar.


29-Histamin Ve Antihistaminikler

Histamin:

Otakoidler içinde ilk bulunanı ve üzerinde en fazla araştırma yapılmış olanıdır. Otakoidler pek çok doku tarafından sentezlenebilirler ve sentezlendikleri dokuda etki gösterirler (lokal hormon). İlaç olarak fazla bir önemi yoktur. Fakat vücutta birçok fizyolojik ve patolojik olaylara katkısı vardır.

Yapısı, Kaynağı ve Metabolizması: Histamin, kimyaca β-imidazoletilamin yapısında bir otakoiddir. Histamin, belirli hücrelerde histidinin histidin dekarboksilaz tarafından dekarboksillenmesiyle yapılır.

Histaminin vücutta yerleştiği yapılar üç gruba ayrılır: 1-Mast hücreleri ve bazofil lökositlerde histamin heparin ile kompleks şeklinde depolanmıştır. İmmünolojik olaylar sırasında oluşan antijen-antikor kompleksi, çeşitli ilaçlar ve kimyasal maddeler (48/80 maddesi gibi) mast hücrelerinden histaminin heparinle birlikte salıverilmesine neden olurlar. 2-Nöronal histamin; SSS’de ve periferdeki bazı sinirler histamin sentez ederler ve depolarlar. 3-Mide mukozasındaki histaminositlerde de histamin sentez edilip depolanmaktadır. Histamin ağızdan alındığında barsakta absorbe edilir. Fakat barsak florasındaki mikroorganizmalar tarafından inaktive edildiğinden sistemik dolaşıma geçemez. Bu nedenle parenteral kullanılmalıdır.

İnsan vücudunda histaminin yaklaşık yarısı histamin N-metil transferaz (HMT) enzimi tarafından N-metil histamin’e yıkılır, 1/3’ ü ise diamin oksidaz enzimi (DAO) tarafından imidazol asetik aside yıkılır. Az bir kısmı (% 2-3) metabolize edilmez. Değişmemiş histamin ve metabolitleri böbrekten idrarla itrah edilir.

—————————————————–

Histamin Reseptörleri: Histamin, periferik etkilerini H1 ve H2 reseptörleri aracılığı ile yapar. Ayrıca beyinde bazı akson uçlarında H3 reseptörler bulunur.

Farmakolojik Etkileri: Histaminin temel etkileri, damar düz kaslarını gevşetmesi, damar dışı yapıların düz kaslarını büzmesi ve dış salgı bezlerini stimüle etmesidir.

Kardiyovasküler Sistem: Rezistans damarları (periferik arteriyoller) histamin etkisine en duyarlı yapılardır. İnsanda histamin, vazodilatasyon sonucu arteriyel kan basıncını düşürür. Vazodilatör etkiden H1 ve H2 reseptörleri sorumludur. H1 reseptörler aracılığıyla yaptığı vazodilatasyonda damar endotelinden nitrik oksid (NO) salıverilmesinin katkısı vardır. H2 reseptörlerin aktivasyonu ise, damar düz kasında adenilat siklaz sAMP sistemini stimüle ederek, vazodilatasyon yapar. Vazodilatasyon sonucu; cilt damarları genişler, cilt kan akımı artar ve kızarma oluşur. Beyin ve meninks damarlarının vazodilatasyonu sonucu zonklayıcı nitelikte baş ağrısı duyumsanır. Cilt içine ufak dozda histamin injeksiyonu, Lewis ’in üçlü cevabı denilen bir reaksiyonun oluşmasına yol açar. Bu reaksiyonda damarların genişletilmesine bağlı injeksiyon yerinde önce bir kızarıklık, sonra kapiler permeabilitesinin artması sonucu kan sıvısının sızmasıyla ürtiker = ödem papülü ve papül çevresinde geniş bir alana yayılan dış sınırı düzensiz kızarıklık gözlenir. Histamin, mutad dozda injeksiyon suretiyle verildiğinde kalp üzerindeki direkt etkileri belirgin değildir. Kan basıncındaki düşmenin uyandırdığı baroreseptör refleksi taşikardiye neden olur.

Trakeobronşiyal düz kaslar ve diğer düz kaslı organlara etkisi: Histamin, düz kasa olan direkt etkisi yanında (H1), PGF2α ve TxA2 gibi maddelerin salıverilmesine bağlı olarak bronkokonstriksiyon yapar. Barsakta H1 reseptörler aracılığı ile tonus ve motiliteyi artırır.

Dış salgı bezleri üzerine etkisi: İnsanda mide mukozasının asid salgılayan paryetal hücrelerinde H2 reseptörleri aktive ederek midenin asid ve pepsin salgısını artırır. Tükürük, gözyaşı, solunum yolu ve barsak ekzokrin bezlerini de stimüle eder.

Endojen histaminin fizyolojik ve patolojik olaylardaki rolü: Besin zehirlenmesi sonucu oluşan belirtilerde, mast hücresi ve bazofil hücre tümörlerinde, midenin asid salgılamasında ve doku proliferasyonu ve onarımında rol oynar.

Histamin preparatları ve kullanılışı: Histaminin tedavide kullanılışı genellikle tanı amacıyla ve bazı spesifik hastalıkların tedavisiyle sınırlıdır. Bu amaçla histamin fosfat ya da histamin dihidroklorür, sb veya i.v. yolla kullanılır.

Aklorhidri teşhisi: Aklorhidri, yeterli stimulusa rağmen mide-salgı bezlerinin HCl salgılayamaması halidir. Salgının stimülasyonu için aç bırakılmış hastalara cilt altından 0.5-1 mg dozunda histamin injekte edilir. İnjeksiyonu izleyen 1-2 st boyunca mide suyu numuneleri alınır. Histaminle stimülasyona rağmen asid salgılanmaması aklorhidri’yi gösterir.

Feokromasitoma teşhisi: Histamin, adrenal medulla hücrelerinden katekolaminlerin salınımına neden olmaktadır. Şayet hastada feokromasitoma varsa, histamin injeksiyonu kan basıncını düşürmez, aksine yükseltir.

Meniere hastalığı: i.v. yolla uygulanan histamin, iç kulakta oluşturduğu vazodilatör etkiyle vertigo ’yu düzeltir. Ayrıca aferent sinir uçlarının kesilmesi ya da dejenerasyonuna bağlı durumlarda duyusal inervasyonu belirlemek için Lewis ’in üçlü yanıtından yararlanılabilir.

Histaminerjik agonistler: Betahistin hidroklorür; H1 ve H3 agonisttir. Meniere hastalığının tedavisinde ağız yolundan kullanılır. Betazol; H2 selektiftir. Aklorhidri tanısı için cilt altından 50-100 mg dozunda injekte edilir.

Histaminin yan tesirleri: Histamin agonistlerine bağlı ya da vücutta aşırı miktarda salıverilmeye bağlı hipotansiyon, taşikardi, bronkospazm ve buna bağlı dispne, şiddetli başağrısı, bulantı, kusma ve diyare görülebilir. Bu belirtilerin önlenmesi için; klasik antihistaminik ilaçlar ( H1 antagonistleri) ve vazokonstriktör ve bronkodilatör etkileri nedeniyle adrenalin (histaminin fizyolojik antagonisti) kullanılır.

Histamin Reseptör Blokörleri:

Bunlar histamin reseptörlerini kompetitif bir şekilde bloke ederler. Tedavide kullanılan blokörler; H1 blokörler ve H2 blokörler şeklinde 2 gruba ayrılırlar. H1 blokörlere klasik antihistaminik ilaçlar da denir.

A) Histamin H1 reseptör blokörleri:

Yapı benzerliği sonucu klasik antihistaminiklerin çoğu parasempatolitik etki gösterirler. Beyindeki nöronların H1 reseptörlerini bloke ederek, ikinci kuşak antihistaminikler hariç genellikle sedasyon oluştururlar. H1 reseptör blokörleri kimyasal yapılarına göre farklı gruplara ayrılırlar.

H1 reseptör blokörleri grupları: 1-Etanolamin türevleri: difenhidramin, dimenhidrinat, klorfenoksamin, doksilamin, karbinoksamin. Belirgin sedatif ve antikolinerjik etkilidirler. Dimenhidrinat, taşıt tutmasına veya vertigoya karşı kullanılır. Difenhidramin ve klorfenoksamin, parkinson hastalığı tedavisinde kullanılır. Doksilamin ve yine difenhidramin hipnotik ilaç olarak kullanılır. 2-Etilendiamin türevleri: antazolin, mepiramin, tripelenamin. Güçlü antihistaminik ve belirgin sedatif etkilidirler. 3-Arilalkilamin türevleri: deksklorfeniramin, deksbromfeniramin, bromfeniramin, dimetinden, feniramin. Kitlelerine göre en güçlü etkinlik gösteren antihistaminiklerdir. Sedatif etkileri zayıftır. 4-Piperazin türevleri: buklizin, sinarizin, meklizin, hidroksizin. Sedatif ve antikolinerjik etkileri nispeten zayıftır. Antiemetik etkileri vardır. 5-Fenotiazinler: prometazin, metdilazin. Güçlü antihistaminik, sedatif, antikolinerjik ve antiemetik etki gösterirler. 6-Piperidin türevleri: ikinci kuşak antihistaminiklerdir; astemizol, setirizin, terfenadin, fenindamin, feksofenadin, siproheptadin, loratidin, ebastin. Kan-beyin engelini zor aşmaları ile diğer klasik antihistaminiklerden ayrılırlar. II. Kuşak antihistaminikler veya nonsedatif antihistaminikler de denir. Antikolinerjik etkileri de daha zayıftır.

Akrivastin, azelastin ve bamipin hidroklorür bu sınıflandırma dışında kalan çeşitli yapıda antihistaminik ilaçlardır.

Farmakokinetik özellikleri: Klasik antihistaminiklerin çoğu fazla lipofilik bileşiklerdir. Mide-barsak kanalından iyi absorbe olurlar; fakat karaciğerde ilk geçiş eliminasyonuna uğradıklarından sistemik biyoyararlanımları tam değildir ve bireylerarası değişkenlik gösterir. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanırlar. Klasik antihistaminiklerin büyük bir bölümü karaciğerde metabolize edilerek elimine edilir. Akrivastin ve setirizin ise renal itrahla elimine olur.

Kullanılışı: H1 blokörlerin en önemli kullanılış yeri alerjik hastalıklardır. Saman nezlesine (mevsimsel alerjik rinit) ve böcek sokmalarına etkilidirler. İç kulakta semisirküler kanallardaki denge reseptör organlarının uyarılmasına bağlı taşıt tutması, baş dönmesi ve Meniere hastalığı gibi durumları tedavi edebilirler. Parasempatolitik etkileri ile soğuk algınlığında palyatif etki gösterirler. Solunum yolu ve burunda salgıları azaltırlar.

Yan tesirleri: II. kuşak dışında diğerlerinde en sık görülen yan tesir sedasyondur. Etanolamin ve fenotiyazin türevlerinde fazladır. Yorgunluk, dikkati toplayamama, ataksi gibi SSS depresyonuna bağlı belirtiler yapabilirler. Parasempatolitik etkileri nedeniyle ağız kuruluğu, bulanık görme, idrar retansiyonu ve kabızlık yapabilirler.

B) Histamin H2– Reseptör Blokörleri:

Klinik bakımdan en önemli etkileri, histaminin midedeki asid salgılatıcı etkisini güçlü bir şekilde bloke etmeleridir. Hem bazal, hem de stimüle edilmiş salgılanmayı inhibe ederler.

Histamin H2– reseptör blokörü ilaçlar: İlaçlar şunlardır; simetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin.

Simetidin: Bu ilaçlardan tedaviye ilk girenidir. Ülser tedavisinde başlangıçta 4-6 haftalık bir kür şeklinde verilir, sonra daha küçük dozla nüksü önlemek amacıyla idame uygulamasına geçilir. Hedef hücrelerde testosteron reseptörlerini bloke ederek antiandrojenik etki yapabilir. Bazı karaciğer sitokrom P450 enzimlerini inhibe edip, birçok ilaçla (varfarin, morfin, teofilin, propranolol ve bazı benzodiazepinler) etkileşebilir. Serum kreatinin düzeyini yükseltir. Hepatotoksik etki potansiyeli vardır; serum transaminaz ve alkalin fosfataz düzeyini yükseltir.

Ranitidin: Simetidine göre daha uzun etkilidir. Antiandrojenik etkinliği belirgin değildir. Karaciğer mikrozomal enzimlerini hafif inhibe eder ve diğer ilaçlarla daha zayıf etkileşir. Karaciğer kan akımını azalttığı için kc ’de akıma bağımlı bir şekilde inaktive edilen propranolol ve lidokainin inaktivasyonlarını yavaşlatır; etkinliklerini artırabilir.

Famotidin: Gravimetrik etki gücü ranitidine göre yaklaşık 8 kez fazladır. Ranitidin için belirtilen üstünlükleri gösterir. Etki süresi daha uzundur. En sık görülen yan tesirleri baş ağrısı, başdönmesi, konstipasyon ve bazen diyaredir. Diğer ilaçlarla belirgin bir etkileşme göstermez.

Nizatidin: Famotidin gibi uzun etki süreli bir H2 reseptör blokörüdür. Böbrek yetmezliği olanlarda dozu, azaltılır. En sık görülen yan tesirleri terleme ve ürtikerdir.

H2-Reseptör blokörlerinin kullanılışı: 1-Mide ve duodenum ülseri. 2-Zollinger-Ellison sendromu (gastrinoma ve diğer aşırı salgılanma durumları. 3-Asid-aspirasyon sendromu (mendelson sendromu). 4-Gastroözofageal refluks hastalığı (refluks özofajiti) Yemekten 1 st sonra gelişen yanma ve refluksa uğrayan asid mide içeriğinin ağıza gelmesi ile karakterize kronik bir hastalık.

Mast Hücresi Stabilizatörleri

Bunlar; disodyum kromoglikat, ketotifen, nedokromildir. Mast hücrelerinin membranını stabilize ederek histaminin salıverilmesini inhibe ederler. Histamin reseptörleri üzerine bloke edici etkileri yoktur. Bronşiyal astma ve diğer alerjik hastalıklarda kullanılırlar.


30-İlaç Etkileşmeleri

İlaç etkileşmesi;  iki veya daha fazla ilaç bir arada kullanıldığında bir ilacın diğerinin etkisini tedavide beklenenin dışında azaltması veya artırmasıdır. Olumlu etkileşme; ilacın terapötik etkisinde artma, yan etkilerinde azalma, toksisitenin tedavisi. Olumsuz etkileşme; etkide azalma veya beklenmeyen artış (toksisite). Etkileşmeler oluş mekanizmasına göre ikiye ayrılır. Farmakodinamik etkileşmeler; ilacın etki yerinde oluşur, kan düzeyinde değişme olmaz. Farmakokinetik etkileşmeler; ilacın kan düzeyinde değişme olur.

Farmakodinamik etkileşmeler: İki ilacın birbiriyle; etki yeri (reseptör) veya çevresinde etkileşmesi, kimyasal olarak birleşmesi sonucu, zıt veya aynı yönde etki oluşturması ile meydana gelir. İki gruba ayrılır; antagonizma ve sinerjizma.

Antagonizma: Bir ilacın (agonist) etkisinin diğer bir ilaç (antagonist) tarafından önlenmesi, azaltılması ya da ortadan kaldırılmasıdır. Antagonizma iki yönlü bir olaydır. Üç tür antagonizma vardır. Kimyasal antagonizma: agonistin antagonist ilaçla kimyasal olarak birleşmesi sonucu etkisiz hale gelmesidir. Örnekler; 1) cıva, altın, bizmut, arsenik > dimerkaprol, 2) organofosfatlı ensektisidler > pralidoksim, C) heparin > protamin sülfat. Fizyolojik antagonizma: bir ilacın etkisinin farklı bir mekanizma ile zıt yönde etki yapan diğer bir ilaç tarafından azaltılması veya ortadan kaldırılmasıdır. Kolin esterler (muskarinik reseptörleri etkiler) ve nitratlar (guanilat siklazı aktive eder); damarları genişletirler. Noradrenalin (alfa reseptörleri etkiler); damarları büzer. Farmakolojik antagonizma: aynı reseptörle birleşebilen iki ilaç arasındaki antagonizma şeklidir. Antagonist ilaç reseptöre reversbl olarak bağlanırsa kompetitif, irreversbl olarak bağlanırsa nonkompetitif antagonizma olarak adlandırılır. Kompetitif antagonizma: agonist ve antagonist molekülleri aynı reseptör için yarışma halindedir. Agonist ve antagonistin reseptörle kombinasyonu reversbldır. Antagonizmanın derecesi ortamdaki agonist ve antagonist ilaç konsantrasyonlarına bağlıdır. Kompetitif antagonizma örnekleri; asetilkolin > atropin, morfin > nalokson, histamin > antihistaminikler, testosteron > siproteron. Parsiyel agonist niteliğindeki antagonistler; tek başına verildiğinde agonist gibi reseptörü aktive eder. Aynı reseptörü etkileyen tam agonistin yüksek konsantrasyonu ile birlikte uygulanırsa onun etkinliğini azaltır. Kompetitif olmayan (nonkompetitif) antagonizma: antagonist molekülleri reseptörlerle kovalent bağlarla irreversbl olarak bağlanır. Antagonist varlığında agoniste ait maksimum cevabın büyüklüğü azalır. Örnek; adrenalin > fenoksibenzamin.

Sinerjizma: Bir ilacın diğerinin etkisini artırmasına sinerjizma denir. Sinerjizma, artırmanın derecesine göre iki şekilde olur; sumasyon (aditif etkileşme) ve potansiyalizasyon. Sumasyon: aynı etkiyi oluşturan iki ilacın eşit etkin dozda birarada verildikleri zaman oluşturdukları kombine etki bunların tek başlarına iki kat dozda verildikleri zaman oluşturdukları etkiye eşittir. Örnek; aspirin > parasetamol. Potansiyalizasyon (supra-aditif etkileşme): iki ilaç birarada verildiğinde oluşturdukları kombine etkinin miktarı, onların bireysel etkilerinin sumasyonundan beklenenden fazla ise etkileşme potansiyalizasyon şeklindedir. Örnekler; asetilkolin > antikolinesterazlar, noradrenalin > kokain.

————————————————————

Farmakokinetik etkileşmeler: Bir ilaç diğer ilacın; absorpsiyon, dağılım, metabolizma veya eliminasyonunu değiştirir. Farmakokinetik etkileşme sonucunda ilacın vücut sıvılarındaki ve buna bağlı olarak etki yerindeki düzeyi değişir. Klinik yönden önemli farmakokinetik etkileşmelerin ortaya çıkmasında etkili olan bazı faktörler vardır. 1-Kullanılan ilaç sayısının artması. 2-İlacın özellikleri; terapötik indeksin dar olması (digoksin, lityum), doz cevap eğrisinin dik olması, hepatik metabolizmanın doyurulabilir olması. 3-Hastanın etkileşmeye duyarlı olması; yaş, ağır böbrek veya karaciğer yetmezliği, ağır akut hastalık (sol ventrikül yetmezliği, pnömoni vb.), stabil olmayan hastalıklar (epilepsi, diyabet), devamlı supresyon gerektiren durumlar.

Absorpsiyon düzeyinde oluşan etkileşmeler: 1-Gastrointestinal motilitede değişikliklere bağlı etkiler: barsaktan absorpsiyonu yavaş ve kısmen olan ilaçlar (tetrasiklinler digoksin), taşıyıcı aracılığı ile barsağın kısıtlı bölümünden absorbe edilen ilaçlar (demir, B12 vit.). Motilitenin azalması (antikolinerjikler, kodein, morfin); ilacın barsaktan geçiş süresi uzar. Absorpsiyon artabilir. Katı farmasötik şekillerin dağılması, çözünmesi ve ilaç moleküllerinin mide barsak mukozası ile temasının azalması sonucu absorpsiyon azalabilir. 2-Kimyasal veya fiziksel kompleks oluşturma şeklindeki etkiler: Ca, Mg, Al içeren ilaçlar; tetrasiklinler, kinidin, klindamisin, izoniazid, klorpromazin. Kolestiramin ve kolestipol; varfarin, digital, tiroid hormonu. 3-Gastrointestinal pH’ daki değişikliklere bağlı etkiler: antiasidler ve  simetidin > ketokonazol. 4-Taşıyıcı mekanizmalar yoluyla etkiler: folik asid > fenitoin. 5-Gastrointestinal kanal florasının bozulmasına bağlı etkiler: tetrasiklinler > oral antikuagülan ilaçlar.

Dağılım düzeyinde oluşan etkileşmeler: Dağılım düzeyindeki etkileşmelerin klinik önemini artıran koşullar; ilacın sanal dağılım hacminin küçük olması, ilacın plazma albüminine bağlanma oranının yüksek olması. 1-İlaçların  plazma proteinlerine bağlanma noktalarında oluşan etkiler: Aspirin, oksifenbutazon > varfarin. Aspirin, sülfonamidler, ko-trimoksazol, tolbutamid > fenitoin. 2-İlacın dokulardaki bağlanma noktalarında oluşan etkiler: Kinidin > digoksin. Salisilatlar, sülfonamidler > bilirubin. 3-Dağılım hacmini değiştirmek suretiyle etkiler: Oral kontraseptifler > fenitoin.

Metabolizma düzeyinde oluşan etkileşmeler: 1-İlaç, biyotransformasyon ile ilgili enzimlerin sentezini artırır: Fenobarbital, karbamazepin, fenitoin > diazepam, digitoksin, oral kontraseptifler. 2-İlaç,  biyotransformasyon ile ilgili enzimleri inhibe eder: Simetidin > diazepam, propranolol. 3-İlaç karaciğer kan akımını azaltarak, hepatik klerensi yüksek olan diğer bir ilacın inaktivasyonunu azaltır: propranolol > lidokain.

Atılım düzeyindeki etkileşmeler: 1-Tubuluslarda reabsorpsiyon düzeyindeki etkileşmeler: Barbitüratlar, salisilatlar > NaHCO3. 2-Tubuluslardan salgılanma düzeyindeki etkileşmeler: Penisilin > probenesid.

Reklamlar