Notlar 2

11-Antiepileptik İlaçlar

Epilepsiler ve epileptik sendromlar SSS’nin paroksismal hastalıkları arasında yer alır. Epileptik nöbetin (tutarık) oluşması beyinde bir grup nöronda inhibitör ve eksitatör dengenin, sıklıkla eksitatör bazen de inhibitör yönde, belli bir süre, aşırı ve anormal nitelikte değişmesine bağlıdır.

Antiepileptik etki mekanizmaları: İnhibitör mekanizmaların güçlendirilmesi, eksitatör mekanizmaların inhibisyonu, nöronların aşırı deşarjının inhibisyonu.

Epileptik nöbetler (ILAE 1981): I-Parsiyel nöbetler: A) Basit semptomatolojili (bilinci bozmayan); 1-Motor belirtiler ile, 2-Somatosensoriyel ya da özel sensoriyel belirtiler ile, 3-Otonomik belirtiler ile, 4-Psişik belişrtiler ile. B) Kompleks parsiyel nöbetler; 1-Basit parsiyel nöbet olarak başlayıp bilincin bozulması ile gelişenler, 2-Başlangıçta bilinç bozukluğu olan. C) Sekonder jeneralize parsiyel nöbetler. II-Jeneralize nöbetler (konvülsif olanlar ve olmayanlar): A-; 1-Basit absensler, 2-Atipik absensler. B) Myoklonik nöbetler. C) Klonik nöbetler. D) Tonik nöbetler. E) Tonik-klonik nöbetler. F) Atonik nöbetler. III-Sınıflandırılmamış epileptik nöbetler.

Fenitoin: Nöron içine Na+ ve Ca++ akımını engeller. Absorpsiyon hızı yavaştır, kişiler arasında farklılık gösterir. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Karaciğerde hidroksilasyonla metabolize edilir ve metabolizma hızı bireysel değişkenlik gösterir. Metabolizması sıfır derece kinetiğine uyar. Tedavi sırasında plazma ilaç düzeyinin izlenmesi gerekir (plazma tedavi derişimi 10-20 mikrog/ml). Basit ya da kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerini ve jeneralize konvülsiyonları önlemek için kullanılır. Absens’de etkisizdir. Oral yoldan ve status epileptikus’da iv yoldan kullanılır. Yan etkileri: nistagmus, ataksi, dizartri, sinirlilik, tremor, gingiva hipertrofisi, B12 ve folik asid metabolizmasında bozulma, megaloblastik anemi, hirsutizm, akne ve pigmentasyon oluşumu, morbiliform deri döküntüleri, D ve K vit. eksikliği, serbest T4 düzeyinde düşme. Teratojeniktir. İlaç etkileşimleri: Fenitoin; karbamazepin, etosüksimid, valproik asid ve primidonun serum konsantrasyonunu enzim indüksiyonu ile azaltır. Kloramfenikol, dikumarol, simetidin, disulfiram, izoniazid, sulfonamidler, dekstropropoksifen fenitoinin serum konsantrasyonunu yükseltir. Farmakolojik dozda folik asid ve kronik alkol alınması fenitoin düzeyini düşürür.

Fenobarbital: GABA etkinliğini artırır. Jeneralize ve parsiyel tipteki epilepsi nöbetlerinde ve febril konvülsiyonların tedavisinde kullanılır. Absenste etkisizdir. Oral yoldan ve status epileptikus’da iv yoldan kullanılır. Bebeklerde febril tutarıkların tedavisi için supozituvar şeklinde rektal kullanılabilir.(plazma tedavi derişimi 10-40 mikrog/ml). Yan etkileri: sedasyon, uyuşukluk, başdönmesi, ataksi, nistagmus, morbiliform döküntüler. Çocuklarda irritabilite, davranış bozukluğu, huzursuzluk yapabilir. Uzun süren tedavi sonrası fenobarbitalin birden kesilmesi nöbetleri sıklaştırır. Mikrozomal enzimleri indükleyici etkisi nedeniyle birlikte kullanılan diğer ilaçların etkinliğini azaltabilir. Antiepileptik olarak kullanılan diğer barbitüratlar; primidon, mefobarbital, metarbital.

Karbamazepin: Na+ kanallarını bloke ederek anormal uyarıların beyinde yayılımını önler. Mide-barsak kanalından yavaş absorbe edilir. Karaciğerde etkin epoksit metabolitlerine dönüşür. Basit ve kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerinin ve jeneralize konvülsiyonların tedavisinde kullanılır. Absens ve myoklonik tutarıklara etkisizdir. Ayrıca trigeminal nevraljide ve bipolar afektif hastalığın tedavisinde de etkindir (plazma tedavi derişimi 4-11 mikrog/ml). Yan etkileri: gastrointestinal bozukluklar, uyuşukluk, ataksi, başdönmesi, nistagmus, diplopi, ağızda kuruluk, midriyazis, yakın görmede bozulma, alerjik cilt bozuklukları. Nadiren lökopeni, anemi, trombositopeni, hiponatremi, hepatotoksisite. Teratojeniktir. Kontrendikasyon: A-V iletim bloğu, porfiria. Etkileşimleri: Karbamazepin otoindüksiyon yapar. Valproat, klobazam, etosüksimid, klonazepam, oral kontraseptifler ve varfarinin metabolizmasını hızlandırır. Simetidin, verapamil, makrolid antibiyotikler enzim inhibisyonu yaparak plazma karbamazepin düzeyini artırır.

Okskarbazepin: Karbamazepin türevidir. Karaciğerde mikrozomal enzim indüksiyonu yapmaz. Endikasyon ve yan tesirleri karbamazepine benzer.

Etosüksimid: Talamusta T tipi voltaja bağlı Ca++ kanalında akımı azaltır. Mide-barsak kanalından çabuk ve tamamen absorbe edilir. Karaciğerde metabolize edilerek inaktif hale gelir. Absens tipi epilepside etkilidir. Fenitoin ve fenobarbital ile kontrol altına alınamayan jeneralize tonik-klonik epilepside bu ilaçlarla birlikte kullanılır. Yan etkileri: bulantı, kusma, uyuşukluk, başağrısı, parkinson benzeri semptomlar.

Sodyum Valproat: Etki mekanizması; SSS’de GABA etkinliğini artırır. Nöron membranındaki K+ kanalını açar, Na+ kanalını bloke eder, T tipi Ca++ kanalını bloke eder. Absens, kompleks kısmi tutarıklar ve sekonder olarak jeneralize olan kısmi tutarıklarda kullanılır. Oral yolla kullanılır (plazma tedavi derişimi 50-100 mikrog/ml). Yan etkileri: mide bulantısı, anoreksi, dispepsi, kilo artışı, trombositopeni, cilt döküntüleri, saç dökülmesi. Hepatotoksiktir. Trombosit agregasyonunu inhibe eder, kanama zamanını uzatabilir. Etkileşim: fenobarbitalin metabolizmasını yavaşlatır. Trisiklik antidepresanların etkisini potansiyalize eder. Teratojeniktir.

Benzodiazepinler: GABAA reseptörlerini etkileyerek SSS’de inhibitör etki oluştururlar.

Klonazepam: Diğer ilaçlara cevap vermeyen absens olguları ile myoklonik tutarıklara, atonik tutarıklara ve jeneralize tonik-klonik epilepsi olgularına etkilidir. Status epileptikusta kullanılabilir.

Diazepam: Status epileptikus tedavisinde ve çocuklarda görülen febril tutarıklarda kullanılır.

Diğerleri: Klorazepat, klobazam.

Trimetadion: Nöron düzeyinde GABA etkinliğini artırır. Yan tesirlerinin fazlalığı nedeniyle sadece diğer ilaçlara cevap vermeyen refrakter absens olgularında kullanılır.

Gabapentin: GABA analogudur. GABA’nın metabolizması, salgılanması veya geri alınmasını değiştirdiği düşünülmektedir. Doz artışı ile absorbe olan miktarı korelasyon göstermez. Metabolize edilmez, idrarla değişmeden atılır. Parsiyel tutarıklara veya sekonder olarak jeneralize olan tonik-klonik tutarıklara karşı diğer ilaçlara ilave olarak verilir. Absenste etkisizdir. Yan etkileri: uyuklama, başdönmesi, ataksi, nistagmus.

Lamotrijin: Voltaja bağımlı Na+ kanallarını bloke ederek nöronal membranları stabilize eder. Kısmen bu etkiye bağlı olarak glutamat ve aspartat salıverilmesini inhibe eder. Basit ve kompleks parsiyel epilepsi ve jeneralize tonik-klonik nöbetlerde kullanılır. Karaciğerde metabolize edilir. Enzim indüksiyonu yapmaz. Fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin lamotrijinin inaktivasyonunu hızlandırır, valproat ise inhibe eder. Yan etkileri: baş dönmesi, ataksi, görme bozukluğu, çift görme, bulantı, kusma ve deri döküntüleri şeklindedir.

Vigabatrin: GABA T enzimini irreversibl olarak inhibe eder. Diğer antiepileptiklere dirençli parsiyel epilepsilerde ve West sendromunda etkilidir. Yan etkileri: sedasyon, baş dönmesi, depresyon, psikoz, kilo alma, uyuşukluk ve ataksidir. Görme alanı defektleri oluşturabilir.

Topiramat: Voltaja bağımlı Na+ ve Ca++ kanallarını ve AMPA tipi glutamat reseptörlerini bloke eder. Klasik tedaviye dirençli parsiyel ve sekonder jeneralize nöbetlerde ve Lennox-Gastaut sendromunda etkilidir. Yan etkileri: asteni, iştahsızlık, kilo kaybı, kognitif fonksiyonlarda zayıflama.

TİAGABİN: GABA geri alımını inhibe eder. Basit ve kompleks parsiyel nöbetlerde, sekonder jeneralize tonik-klonik nöbetlerde etkilidir. Mikrozomal enzim inhibisyonu veya indüksiyonu yapmaz. Fenitoin ve karbamazepin gibi enzim indükleyici ilaçlar tiagabinin yıkımını ve eliminasyonunu artırabilir. Yan etkileri: baş dönmesi, bulantı, konsantrasyon bozukluğu, baş ağrısı.

Zonisamid: Sülfonamid türevidir. Voltaja bağımlı Na+ ve T tipi Ca++ kanallarını inhibe eder. Parsiyel ve sekonder jeneralize nöbetlere etkilidir. Yan etkileri: uyuklama, ataksi, anoreksi, mental aktivitede yavaşlama.

Felbamat: NMDA aracılı yanıtları baskılar, GABA aracılı etkiyi güçlendirir. Diğer ilaçlara cevap vermeyen parsiyel tip ve sekonder olarak jeneralize epilepsilerde ve Lennox-Gastaut sendromunda etkilidir. Ölümle sonuçlanan aplastik anemi ve karaciğer yetmezliği yapması nedeniyle FDA tarafından kullanımı sınırlandırılmıştır.

Levetirasetam: Pirasetam analogudur. Parsiyel nöbetlere etkilidir.

Asetazolamid: Karbonik anhidraz inhibitörü diüretik ilaçtır. Menstrüel dönemde nöbetleri sıklaşan jeneralize tonik-klonik epilepsi olgularında yararlı olabilir.

Antiepileptik İlaç Tedavisi: Antiepileptikler nöbetleri önlemek için ağız yolundan sürekli kullanılır (profilaktik tedavi). Epilepsi tanısı kesin konmalı ve nöbet tipi belirlenmeli. Uygun ilaç seçimi ve alınan sonuca ve hastanın dayancına göre uygun doz belirlenmesi (plato süresi, plazma ilaç düzeyi ölçümü). Yeterli doza rağmen nöbet kontrolü sağlanamazsa uygun ikinci bir antiepileptik eklenir (farmakokinetik özellikler, etkileşim potansiyeli) veya ilaç değiştirilir. Tedavinin sonlandırılmasına karar verilirse doz giderek azaltılarak (ortalama 6 ay sürede) ilaç kesilir.

Antiepileptik Tedavi Ve Gebelik: Hamilelik öncesi, tedavi yeniden değerlendirilmeli. Mümkünse tedavi hamileliğin ilk 3 ayı içimde kesilmeli. Tedavi kesilemiyorsa hamilelikte en az çeşitte en az dozda ve yeni olmayan ilaç kullanılmalı. Dozlar güne dağıtılarak yüksek ilaç plazma derişimlerinin oluşması önlenmeli. Özellikle karbamazepin ve valproat alan hastalarda tedaviye bir folik asit preparatının eklenmesi önerilmeli. Gebeliğin 18-20.haftalarında fötal ultrasonografi uygulanması ve α-fötoprotein ölçümleri yapılmalı. Özellikle fenobarbital ve fenitoin kullanan gebelerde doğumdan 2-3 hafta önce K vitamini preparatı uygulanmalı.


12-Antifungal İlaçlar

Bu gruptaki antibiyotikler ve sentetik ilaçlar cilt ve mukozaların lokal mantar infeksiyonlarına ve/veya çeşitli sistemik mantar enfeksiyonlarına karşı etkili ilaçlardır. Antibakteriyel etkileri çok zayıftır veya hiç yoktur. Antifungal ilaçlar antibakteriyel ilaçlara göre daha toksik ilaçlardır. Her ikisi de ökaryotik olan mantar ve memeli hücresi arasında ilaçların seçicilik olanağı düşüktür. Mantar infeksiyonlarının en sık görülen şekli cilt, kıl, saç ve tırnağı tutan dermatofit mantarlara bağlı olanlardır ki bunlar lokal uygulanan ilaçlarla tedavi edilirler. Ayrıca candida tarafından oluşturulan mukokütanöz ve sistemik mantar infeksiyonları şeklinde tipleri vardır. Mantar infeksiyonlarının antifungal ilaçlarla tedavisinin diğer tür infeksiyonların tedavisinden farklı bazı genel özellikleri vardır. Bu ilaçlarla tedavide, wnfeksiyon belirtilerindeki azalma ve tam bir iyileşme genellikle haftalarca ve hatta aylarca süren uzun bir tedaviden sonra olur. Tedavi sonucu, nüks olasılığı fazladır; bu nedenle klinik iyileşme olduktan sonra bir süre de nüksleri önlemek için tedavinin sürdürülmesi gerekir.

1-Antifungal Antibiyotikler:

Amfoterisin B Sülfat: Fungisid etkili bir antibiyotiktir. Duyarlı mantar türlerinin hücre membranındaki sterollere irreversibl bağlanır; membran permeabilitesini bozarak mantarı öldürür. Oral absorpsiyonu düşüktür; iv yolla uygulanır, iv yoldan yavaş infüzyonla verilir. %3’lük krem, losyon veya merhem şeklinde cilt ve mukozaların candida infeksiyonlarında lokal olarak da kullanılır. Spektrumu; candida albicans, histoplasma capsulatum, cryptococcus neofarmans, coccidioides immitis, aspergillus suşları ve blastomyces dermatitidisi içine alır. Yan Etkileri: toksisitesi fazla olan bir antifungal ilaçtır. En ciddi toksik etkisi böbrekler üzerinde görülür. Glomerüler filtrasyon hızını azaltır. Tübül hücrelerinde zedelenme yapar.Böbreklerden K+, Ca2+ ve Mg2+ atılımını artırır. Anemi oluşturabilir. Karaciğer fonksiyonlarını bozabilir. Ateş ve titreme, kulak çınlaması ve baş ağrısına neden olabilir.

Lipozomal Amfoterisin B: Amfoterisin B’nin taşıyıcı lipid kürecikler içine konulmuş daha az nefrotoksik preparatlarıdır. Kuru toz halindedir ve kullanılacağı zaman steril su ile karıştırılır. 30-60 dk süren i.v. infüzyonla verilir.

Griseofulvin: Microsporum, Trichophyton ve Epidermophyton ’lar gibi dermatofit mantarların yaptığı yüzeyel infeksiyonlara karşı etkilidir. Candidalara ve diğer mantarlara etkisizdir. Duyarlı fungus hücresinde mikrotübül proteinine bağlanarak mitozu inhibe etmek suretiyle fungistatik etki yapar. Ciltte epidermis hücrelerinde birikir, bu hücrelerin keratinize olup stratum korneuma, kıl veya tırnaklara katılmaları sırasında içlerindeki griseofulvin bu keratinize yapıların içlerine girmiş olur. Bundan dolayı hastalık belirtilerindeki düzelme tedaviye başladıktan en az birkaç hafta sonra ortaya çıkar. Tedavinin 3-6 ay kadar devamı gerekir. Bulantı, kusma, diyare ve ciltte döküntü yapabilir. Gebelerde ve porfrialılarda kontrindikedir. Mikrozomal enzim indüksiyonu sonucu oral antikoagülanların etkisini azaltır. Disulfiram benzeri zayıf etkisi vardır (enzim inhibisyonu sonucu alkolün etkisini artırır).

Nistatin: Fungistatik etkilidir. Özellikle candida albicans (cilt, ağız, özofagus, barsak ve vajinanın) infeksiyonlarının tedavi ve profilaksisinde merhem, toz veya solüsyon şeklinde lokal olarak kullanılır (gastrointestinal kanaldan çok az absorbe olur, parenteral verildiğinde toksisitesi fazladır). Dermatofitlere etkisizdir. Lokal tahriş yapabilir.

2-İmidazol Ve Triazol Türevi Antifungal İlaçlar (Azoller):

Azoller geniş spektrumlu fungistatik ilaçlardır. Mantar hücrelerinin sitoplazma membranındaki ergosterolün sentezini, 14α-demetilaz enzimini inhibe ederek engellerler. Mantar hücrelerinin büyümeleri inhibe edilir.

Ketokonazol: Ketokonazol, Amfoterisin B ile aynı spektruma sahiptir. Dermatofitozların ve yüzeyel kandidiyazisin tedavisinde ağızdan veya lokal kullanılır. Aktif üreme dönemindeki mantarlara etkilidir; üremesi durmuş mantarlara etkili olmadığından tedavi yeterli süre yapılmamışsa nüks kaçınılmaz olur. Oral yolla uygulandığında mide-barsak kanalından çabuk abs. edilir; mide asiditesinin fazlalığı bu ilacın absorpsiyonunu artırır. Bu nedenle yemekten hemen önce alınması gerekir. Antasid ilaçlar veya simetidin ve benzeri histamin H2 reseptör blokörü ilaçlarla birlikte alınırsa ketokonazolun absorpsiyonu engellenir. Karaciğerde CYP 3A4 adlı sitokrom P450 enzimi tarafından metabolize edilir. Aynı enzimle yıkılan siklosporinin, terfenadin ve astemizolün düzeyini ve toksisitesini artırır. Bulantı, kusma, karın ağrısı ve diyare sık görülür. Hepatit oluşturabilir; karaciğer enzimlerinin serum düzeyinde yükselme yapar. Endokrin bezlerde steroid hormon sentezinde rol alan sitokrom P 450 enzimlerini inhibe ederek, seks hormonları ve kortizol dahil steroid hormon sentezini inhibe eder.

Flukonazol: Antifungal spektrumu ve etki mekanizması bakımından ketokonazole benzer. Ancak ondan daha az toksiktir; ayrıca suda kolay çözündüğünden, parenteral solüsyonu yapılabilir. Mide asiditesi ve besinlerle birlikte alınması oral biyoyararlanımını değiştirmez. Eliminasyonu böbrekler yoluyla ve fazla değişmeksizin olur. Bu nedenle idrar yollarında güçlü antifungal etkinlik gösterir. Gastrointestinal bozukluklar yapabilir.

Mikonazol Nitrat: Antifungal spektrumu ketokonazole benzer, hem sistemik ve hem de lokal uygulanabilir.

Klotrimazol: Sadece lokal olarak dermatofitozlara karşı kullanılır.

İtrakonazol: Ketokonazole benzer ancak sık bulantı, kusma yapar.

Diğer Azoller: Tiokonazol, bifonazol ve terkonazol, lokal olarak kullanılırlar.

3-Alilamin Türevleri:

Terbinafin sistemik, naftifin ise lokal olarak kullanılır. Dar spektrumludurlar. Esas olarak dermatofitlere karşı etkilidirler. Dermatofitlere karşı gravimetrik etki gücü en yüksek olan fungisid etkili ilaçlardır. Duyarlı funguslarda hücre membranı fonksiyonunu ve hücre duvarı sentezini bozarlar. Terbinafin, gastrointestinal bozukluklar yapabilir. Naftifin ise uygulandığı yerde yanma ve iğnelenme duyumsanmasına, kuruluk, kızarma ve kaşınmaya neden olabilir.

4-Diğer Antifungal İlaçlar:

A) Sistemik Uygulananlar: Flusitozin (5-fluorositozin): sistemik fungus infeksiyonlarının tedavisinde ağız yolundan kullanılan, oldukça toksik sentetik bir pirimidin antimetabolitidir. Amfoterisin B gibi, sistemik infeksiyon yapan mantarların bir kısmına karşı (candidalar, cryptococus neofarmans, chromoblastomyces, torulopsis glabrata ve aspergillus gibi) etkilidir. Amfoterisine göre antifungal etki gücü zayıftır ve duyarlı mantarlarda, chromoblastomyces hariç, flusitozine karşı çabuk rezistans gelişir. Tek başına değil, amfoterisin B ile kombine kullanılması tavsiye edilir. Mantar hücresi içinde 5- florourasile çevrilir. 5-florourasil, mantar RNA’sı içine katılarak protein sentezi ve nükleik asid sentezini inhibe eder. Oral yoldan hızlı bir şekilde tamamen absorbe edilir. Değişmeden böbrekler yoluyla atılır. Böbrek yetmezliğinde dozu azaltılmalıdır. Memeli hücresinde 5-florourasil’e dönüşemediği için funguslara spesifiktir. En önemli yan etkisi vücutta bu ilaçtan oluşan 5-florourasil’e bağlı kemik iliği depresyonudur. Lökopeni, trombositopeni, karaciğer bozukluğu ve saç dökülmesi yapabilir. Potasyum iyodür: sporotrichum schenkii’nin yaptığı sporotrikozis olgularında oral yoldan kullanılır. Hidroksistilbamidin: parenteral yoldan blastomyces dermatidis ve nocardia asteroides infeksiyonlarına karşı kullanılır.

B) Lokal Uygulananlar: Tolnaftat: cilt üzerindeki dermatofitozlara ve pitiriazis versikolora karşı %1’lik merhem, solüsyon veya pudra şeklinde kullanılır. İyod: alkoldeki solüsyonu cilde lokal uygulama suretiyle tinea pedis tedavisinde, yavaş olarak iyod salıveren bir bileşik olan povidon-iyod ise ovül şeklinde vajinal kandidiyazis tedavisinde kullanılır. Siklopiroks Olamin: dermatofitozlarda ve cildin ve vajinanın candida infeksiyonlarında lokal olarak kullanılır.


13-Antihelmintik İlaçlar

Helmint sınıfı çeşitli organizmalar; insan vücudun da parazit olarak gastrointestinal kanal lümenin de kan ve lenf damarları içinde ve bazı dokularda yerleşirler; toplu olarak helmintiyazis adı verilen bir dizi hastalığa neden olurlar. Barsak helmintiyazisine karşı kullanılan ilaçlar; esas itibariyle ya helminti öldürerek (helminticid) ya da onu felç edip barsak çeperinden ayrılmasını sağlayarak (helmintifüj) ,hastalık etkenini dışarı atarlar. Bu ilaçlar ağızdan alınırlar. İlacın barsak lümeninde absorbe edilmeden kalması; buradaki helmint ile yüksek konsantrasyonda temasa gelmesine olanak verir. Eskiden barsak helmintiyazisine karşı kullanılan ilaçlar fazla toksik oldukları için ilaçtan belirli bir süre sonra müshil verilmesi tavsiye edilirdi; yeni ilaçlarla buna genellikle gerek yoktur. Müshil gerektiğinde; tuzlu müshiller olan magnezyum sülfat veya Na + sülfat kullanılır. Erişkinlerde 15-30 gram dozunda ve çocuklarda 0.2-0.4 gram/kg dozunda bir bardak suda çözülerek verilirler.

Gebelerde; antihelmintik ilaçların bir kısmı kontrendike olduğu gibi, müshil verilmesi de kontrendikedir. MgS04 böbrek yetmezliği olanlarda, Na2S04 ise konjestif kalp yetmezliği olanlarda ve kontrol altına alınmamış hipertansiyonlarda kullanılmamalıdır. Helmintin veya onun larva ve diğer şekillerinin damarlar veya dokularda yerleşmesi durumu; sistemik helmintiyazis diye adlandırılır. Sistemik helmintiyazis, barsak helmintiyazisi kadar sık görülen bir durum değildir. Türkiye de görülen ve nispeten yaygın olan sistemik helmintiyazis; kistik hidatid hastalığı (hidatidoz) ve alveolar hidatid hastalığıdır. Güneydoğu bölgemizde nehir boylarında endemik olarak schistosoma hematobium infeksiyonuna rastlanır.

Ülkemizde helmintiyazis; genelde en sık görülen hastalık türü sayılabilir. Helmintiyazis özellikle dünyanın tropikal ve subtropikal bölgelerinde yer alan ülkelerde yaygındır. Yeryüzünde yaklaşık 1 milyar insanın ascaris ile yaklaşık aynı sayıda insanın ancylostoma necator ile, 300-500 milyon kişinin enterobius (oxyuris) ile, 180 milyonun schistosoma ile, 60 milyon tenya türleri ile ve 20 milyonun onchocerca ile enfekte olduğu kestirilmiştir.

Helmintlerin Ve Antelmintik İlaçların Sınıflandırılması: Helmintler; zoolojik sınıflandırmada; NEMATODlar (filaryalar dâhil), SESTODlar, TREMATODlar olarak alt gruplara ayrılırlar.

1-Nematodlara Karşı Kullanılan İlaçlar:

Pirantel Pamoat (pirantel embonat): Ascaris, oxyuris ve trichostrongylus infestasyonlarında en tercih edilen iki ilaçtan biridir (diğeri mebendazol). Tek doz halinde kullanılması, etkinliğinin yüksekliği ve yan tesirlerinin seyrek ve hafif oluşu, aynı parazitlere karşı etkili diğer ilaçlara tercih edilmesinin nedenleridir. Helmintlerin, çizgili kaslarında nikotinik kolinerjik reseptörleri aktive ederek ve antikolinesteraz etkinliği ile depolarizasyon yapar ve buna bağlı olarak kontraktür şeklinde kasılma ve spastik felç oluşturur. Pirantel pamoatın çizgili kastaki etkilerini Piperazin antagonize eder. Bu nedenle, iki ilacın bir arada kullanılması tavsiye edilmez. Ascariyaziste; ağızdan 11 mg (baz)/kg (max 1 g.) tek doz verilir. Oksiyurizazis’te; aynı doz verilir ve 2 hafta sonra tekrarlanır. Ancylostoma duodenale infestasyonlarında aynı dozda bir kez verilir. İlacın oksiyur yumurtaları üzerine etkisi bulunmadığından, tedaviden sonra otoenfeksiyon olasılığı vardır; bunun önüne geçmek için ilk uygulamanın ardından en az 2-3 haftalık bir aradan sonra oksiyuriyaziste ikinci bir uygulamanın daha yapılması tavsiye edilir. En sık görülen yan tesirleri; bulantı, kusma, diyare, karın krampı, baş dönmesi, baş ağrısı ve uyuşukluktur. Gebelerde kullanılabilmesi; mebendazol, albendazol ve tiabendazol gibi benzimidazol türevi ilaçlara göre üstünlük sağlar.

Mebendazol Ve Albendazol: Benzimidazol karbamat türevi, geniş spektrumlu ve güçlü antihelmintik etkinlik gösteren ilaçlardır. Mebendazol: kancalı kurt ve trichuris trichiura enfestasyonlarının tedavisinde en fazla tercih edilen ilaçtır. Ascaris, oxyuris ve trichostrongylus infestasyonlarında en fazla tercih edilen iki ilaçtan biridir (diğeri pirantel pamoat). Karma infestasyonlarının tedavisinde de tercih edilir. Daha lipofilik olması nedeniyle, mide-barsak kanalından daha fazla absorbe edilen Albendazol, dokularda yerleşen helmintlere bağlı trişinozda, viseral ve kutanöz larva migransta ve ekinokokoz da mebendazola tercih edilir. Askariyazis, kancalı kurt, trikuriyazis ve trikostrongiliyazis infestasyonlarında ağızdan günde iki kez (sabah-akşam) 100mg. dozunda 3-4 gün süre ile verilir. Oksiyuriyazis tedavisinde tek doz halinde 100 mg. verilir ve 2-3 hafta sonra bu doz tekrarlanır. Çocuklara da aynı dozlarda verilir, 2 yaşından küçüklerde kullanılmamalıdır. Gebelere verilmemelidir.

Albendazol: Ascaris, oxyuris, trichuris ve kancalı kurt infeksiyonlarında erişkinlerde ve 2 yaş üstündeki çocuklarda 400mg’lık tek dozda verilir. Echinococcus granulosusun yaptığı kistik hidatid hastalığında ve echinococcus multilocularisin gene karaciğerde, yaptığı alveolar hidatid hastalığında en tercih edilen ilaçtır. Teniaziste ortaya çıkan sistiserozisin tedavisinde en tercih edilen iki ilaçtan biridir (diğeri prazikuantel). Hidatid kist hastalığında günde 2 kez 5 mg/kg (max 400 mg) dozunda 28 günlük kür halinde kullanılır. Ve gerekirse tekrarlanır. Çocuk dozu da; günde 10 mg./kg. dozunda verilir.

Piperazin: Uzun bir süreden beri gutta, önlemek amacıyla kullanılmaktaydı. 1950’lerin başlarından itibaren antihelmintik olarak değer kazanmıştır. Ascaris lumbricoides ve enterobius (oxyuris) vermicularise karşı çok etkilidir. Piperazin tuzları; oral alınırlar, ince barsaktan piperazin çabuk ve tam bir şekilde absorbe edilir. Piperazin; askaris ve oksiyurlarda nöromüsküler kavşakta iyon kanallarını bozarak kas membranını hiperpolarize eder ve impuls aşırımını bloke eder. Bu kavşaklarda asetilkolinin kasıcı etkisini azaltır. Söz konusu etki sonucu piperazin; askaris ve oksiyurlarda gevşek felç yaparak onların, barsağın peristaltik hareketleri ile canlı olarak dışarı atılmasını sağlar. Piperazin tuzları askariyazise karşı çocuklar ve erişkinlerde ağızdan günde 1 kez 75 mg/kg dozunda (azami 3,5 gram), iki gün peş peşe verilir. Sadece askariyaziste kullanılması tavsiye edilir.

Tiabendazol: Suda hemen hemen hiç çözünmez. Antihelmintik etkisi yanında antiinflamatuvar etkisi de vardır. Helmintlere özgü bir mitokondriyel enzim olan fumarat redüktazı inhibe ederek helmint üzerinde toksik etki yapar. Bazı türlerde sitoplazmik mikrotübülleri yok eder. Viseral larva migrans (toksokariyozis) ile ciltteki larva migransa karşı ve strongyloides stercoralis infeksiyonunda en fazla tercih edilen ilaç olan albendazolun alternatifidir. Mide-barsak kanalından çabuk ve %90oranında absorbe edilir. Vücutta birikmez, böbreklerden çabuk itrah edilir. Oral 2×25 mg/kg/gün (max 3 gram) 2-5 gün verilir. Ciltteki larva migransa karşı %15’lik kremi uygulanarak lokal tedavi de yapılır; 0.5 gramlık bir tabletini ezip 5 gram vazelin ile karıştırılmak suretiyle merhemi de hazırlanabilir.

Levamizol: Ascaris ve trichostrongylusa karşı tek doz halinde verildiğinde bile güçlü etkinlik gösterir. Helmintte spastik felç yapar; fumarat redüktazı da inhibe etmesi de antihelmintik etkisine katkı yapar. Ascaris ve trichostrongylus enfeksiyonlarında erişkinlerde oral 120 mg tek doz halinde verilir.

Filaryalara Karşı Kullanılan İlaçlar: Dietilkarbamazin, ivermektin ve metronidazoldur. Bazı filaryalara karşı nefrotoksik bir ilaç olan ve sadece i.v. verilebilen suramin de etkilidir. İvermektin: veteriner hekimlikte hayvanların helmintiyazislerinin çoğunda etkilidir. Geniş spektrumludur. Filaryalara ve strongyloides, ascaris, trichuris ve oxyuris gibi barsak nematodlarına karşı etkilidir. Bir filarya türü olan oncocerca volvulusa karşı en tercih edilen ilaçtır ve dietilkarbamazinin yerini almıştır. Barsak nematodlarından en fazla strongyloides stercoralise etkilidir. Oxyurise karşı da kullanılır ve Pirantel pamoat ve mebendazolun alternatifidir. Güçlü mikrofilarisid etkisi vardır ve oncocercanın cilt ve gözdeki mikrofilaryalarını hızlı bir şekilde yok eder. GABAerjik sinir uçlarından (GABA) salıverilmesine neden olur. Metronidazol: dranculus medinensise karşı ağızdan günde 3×500 mg dozunda 5-7 günde uygulanır.

2-Sestodlara Karşı Kullanılan İlaçlar:

Bunlar; 1-Niklozamid, 2-Prazikuantel, 3-Paromomisin,4-Diklorofendir.

Niklozamid: Klorosalisilamid türevidir ve suda çözünmeyen tenyasid bir ilaçtır. Taenia saginata ve hymenolepis nanaya karşı en fazla tercih edilen iki ilaçtan biridir (diğeri prazikuantel). Erişkinler sabah aç karna bir kez de 0.5 gramlık 4 tabletini (2 gramlık tek dozda alınır. T. solium olguları hariç; ilacın arkasından müshil verilmesi zorunlu değildir) iyice çiğnedikten sonra su ile yutmak suretiyle almalıdır. Tabletlerin çiğnenmeden alınması başarı oranını düşürür.

Prazikuantel: Geniş spektrumludur. Şistozomiyazisin tedavisi için geliştirilmiştir. Hyme. nana infestasyonlarının tedavisi için tek doz halinde ağızdan 15-25 mg/kg verilir. 4 yaşındaki veya daha küçük çocuklarda güvenilirliği saptanmadığından kullanılmamalıdır. Gebelerde gerekirse kullanılabilir. Süte belirgin geçtiği için ilaç alan annelerin 72 saat emzirmemesi tavsiye edilir.

Diklorofen: Tenyasid bir ilaçtır. Tae. saginata olgularında kullanılır. Niklozamid gibi, tenyanın barsakta proteolize uğramasına ve sindirimine neden olur. Bu arada, skoleks de sindirime uğrayabilir. T. solium olgularında kullanılması tavsiye edilmez.

Paromomisin: E. histolyticaya bağlı barsak amibiyazisinin tedavisi için çıkarılmış aminoglikozid türevi bir antibiyotiktir.

Mepakrin Hidroklorür: Başlangıçta sıtma tedavisi için çıkarılmış 9. aminoakridin türevi sarı renkli, güçlü şizontosid bir ilaçtır. T. saginata ve T. Soliuma karşı güçlü tenyasid etki gösterir.

3-Trematodlara Karşı Kullanılan İlaçlar:

İnsanda hastalık yapan trematodların başlıcaları; schistisoma heamatobium, S. mansoni, S. japonicum. Bunlardan sadece birincisine bağlı infeksiyon (mesane şistozomiyazisi) ülkemizde güney doğu illerinde nehir kenarlarında yaşayanlarda görülmüştür. Fasciola hepatika, esas olarak kasaplık hayvanlarda bulunur, insanda nadiren infestasyon yapar. Buna karşı bitional veya emetin, dehidroemetin veya klorokin kullanılır.

Şistozomiyaziste Kullanılan İlaçlar: Prazikuantel: geniş spektrumlu yeni bir şistozomisiddir. Her üç schistosoma türüne ve ayrıca T. saginata ve solium dâhil sestodlara karşı en tercih edilen ilaçtır. Duyarlı helmintlerin kas hücrelerinde; terapötik konsantrasyonlarda olasılıkla Ca++ girişini özel bir mekanizma ile arttırarak önce kasılmaları artırır ve sonra spastik felç yapar. Schistosomalara karşı 40-60 mg/kg’lık toplam dozda tek doz halinde ağızdan verilir. S. mansoni ve haematobium infestasyonlarında bu toplam doz 4-6 saat ara ile 2 x 20 mg/kg şeklinde uygulanır. Yan tesirleri; baş ağrısı, baş dönmesi, bulantı ve kusma, iştahsızlık, kesiklik, uyuşukluk, sedasyon, karın ağrısı, baş ağrısı, feçesin yumuşaması, kaşıntı, ürtiker, artralji, myalji ve hafif ateştir. Tok alınması gastrointestinal yan tesirlerini azaltır. Sedatif etkisi nedeni ile Prazikuantel alanların o gün motorlu araç kullanmamaları tavsiye edilir. Metrifonat: organik fosfatlı bir antikolinesterazdır. S. haematobiuma karşı etkilidir. Oksamnikin: S. mansoniye karşı etkili bir şistozomisiddir. Mezenterik venlerde yerleşmiş olan bu parazitin, muhtemelen nöromüsküler aşırımını bozarak hareketliliğini azaltır; karaciğere sürüklenmesine ve orada tahrip edilmesine neden olur. Nispeten toksik bir ilaçtır.


14-Antimalaryal İlaçlar

Malarya (sıtma)  plasmodium türü protozoalar tarafından meydana getirilen ve nöbetler halinde ateş  yükselmesi  ile  seyreden  bir  enfeksiyon hastalığıdır. İhbarı zorunlu hastalıklardandır. Hastalığın yayılmasında anofel türü sivrisinekler önemli rol oynar. Kan transfüzyonları  ve kirli şırıngalarla da bulaştırılabilir. Konjenital bulaşma da söz konusu olabilir.

İnsanda Stma Etkeni Olan  Plasmodium Türleri: 1-Plasmodium  vivax; ülkemizde en yaygın olarak görülen etkendir (%97.5). 2-Plasmodium ovale. 3-Plasmodium malariae. 4-Plasmodium falciparum; en fazla komplikasyon  ve ölüme  neden  olan  türdür. Beyine de yerleşebilir. Bazı sıtma ilaçlarına karşı direnç de  gösterir. Oluşturduğu  sıtma  tablosu malign  sıtma   olarak  da isimlendirilir.

Sıtma  tropikal  ve   subtropikal bölgelerde sıtma önemini korumaya  devam   etmektedir. Diğer faktörlere ilaveten,  bu durumdan, sivrisineklerin insektisidlere, plasmodiumun da   antimalaryal ilaçlara direnç kazanmasının  payı vardır. Ülkemizde 1994 yılında tesbit edilen olgu sayısı 84.000  civarındadır.

Etkenin  Yaşam  Siklusu: Doku   Dönemi: sporozoitler, merozoit şeklinde karaciğer parenkim hücrelerinde çoğalırlar. 1-2 hafta içerisinde bu hücreler ruptüre olurlar. Böylece eritrositer dönem başlar. P. falciparum hariç, diğerlerinin merozoitleri, eritrositlere ilaveten sağlam karaciğer hücerelerine de girerler (sekonder doku dönemi). Eritrositer  Dönem: aseksüel olarak çoğalan merezoitler yeni eritrositleri de  enfekte ederler. Eritrositler içerisinde gelişme eritrosit yapısından etkilenir.  Fötal hemoglobin, hemoglobin S gibi anormal hemoglobin varlığında gelişme olmaz. G6PD eksikliği de gelişimi olumsuz yönde etkiler.

Eritrositleri enfekte eden merozoitler; tek halka şeklinde görülen  trofozoit, nukleuslarının bölünmesiyle şizont ve eritrositleri parçalayarak kana dökülürken de merozoit halini alırlar. Kana,  merozoitlerle birlikte hücre ürünleri   ve yabancı proteinler   de  dökülür.  Bunlar; sıtma  nöbeti   adı verilen tablonun oluşumuna neden olurlar.

Nöbet Özellikleri: Nöbet seyri; nöbetler üşüme – titreme   ile  başlar, sonra, sıcak faz ile (ateş yükselmesi, derinin sıcak ve kırmızı olması ) devam eder, bol terleme ile sonlanır. Nöbet süresi; yaklaşık 4 – 8 saattir. Nöbet  sıklığı; P. malariae  72  saat arayla (kuvartana  sıtması), diğerleri 48 saat arayla  (tersiyana sıtması) şeklinde  tekrarlar.

Sıtma Tedavisinde Kullanılan  İlaçlar: Ülkemizde  sıtma ile mücadelede Sağlık Bakanlığı’na bağlı Sıtma Savaş Daire Başkanlığı tarafından hazırlanan tedavi  şemaları kullanılır. Sıtma ilaçlarının ithali ise,  Kızılay’ın  tekelindedir. Ülkemizde antimalaryal ilaç olarak aminokinolinler; klorokin, primakin, primetamin kullanılır.

Klorokin: Fosfat tuzu oral,  HCl tuzu ise  i.m.  yolla verilir. Plasmodiumun  eritrositik  şekillerine  (şizont, merozoit) etkir.  Ancak, dünyanın birçok bölgesinde P. Falciparum klorokine direnç kazanmıştır. Bu nedenle adı geçen etkene bağlı sıtmada klorokin kullanılmaz. Falciparum sıtmasında diğer ilaçlar;  kinin, meflokin   v.b. alternatifler verilir. Yukarıda  da  belirtildiği gibi, klorokin  selim   sıtmada (P. vivax, ovale  ve  malariae) parazitin  sadece  eritrositik şekillerine etkir.  Bu nedenle, radikal tedavi yapabilmek için, klorokinden sonra parazitin doku şekillerini etkileyen bir ilaç olan primakin ile tedaviye devam edilmesi gerekir. Bu uygulama ile, parazitin eritrositik ve ekso-eritrositik şekilleri yok edilerek radikal tedavi yapılabilir. Kullanılışı: klorokin, selim sıtmada (Pv, Po, Pm) akut tedavide oral yolla kullanılır. Eritrositik şekillere etkilediği için, hastalığın klinik belirtilerini baskılar, hafifletir. İnjeksiyonluk şekli (i.m.)   sadece  falciparum  sıtmasında  oluşan komanın tedavi edilmesi  amacıyla  kullanılır. Yan  etkileri: baş ağrısı, GİS  rahatsızlıkları (bulantı, kusma, ishal, v.b.), cilt belirtileri, retinopati (alkol dehidrojenaz enzimini inhibe etmesine bağlı). Epilepsi hastalarında kullanılmaz. Teratojenik etkilidir. Gebelerde kullanılmaz (C kategorisinde). Bazik karakterli bir ilaçtır. Bu nedenle zehirlenmelerde NH4 Cl  (oral 4  g/gün, parenteral 1/6 molar solüsyon) verilerek idrar asidleştirilir. Eliminasyon hızlandırılır.

Ülkemizde sıtma olgularının neredeyse tamamı vivax sıtması şeklindedir. Aşağıda Bakanlığın tedavi (radikal) şeması yer almaktadır.

14-antimalaryal-ilaclar-1

Primakin: Etki mekanizması klorokin  gibidir. Bu ilacın tek klinik kullanılış yeri, sıtma tedavisinde klorokin ile yapılan şizontosid tedaviden sonra, ekso-eritrositik şekillerin  yok  edilmesi  amacıyla    2-3   hafta  süreyle verilmesidir. Primakin, alyuvarlarında G6PD eksikliği  bulunan kimselerde akut hemoliz  yapabilir. Bu durum, 15 mg/gün  dozlarında oldukça seyrek görülür. P. vivax sıtmasında klorokinle birlikte kullanılışı  yukarıda verilmiştir. Klorokin için belirtildiği şekilde, primakin de teratojenik etki gösterir. Gebelerde kullanılmaz.

Primetamin: Şizontosid etkilidir, bu etkisi yavaş gelişir. Bu nedenle; klorokine duyarlı durumlarda   bir üstünlüğü yoktur. Duyarlı P. falciforme suşlarında  eritrositik şekillere ilaveten primer doku şekillerini de yok edebilir. Primetamin sıtma tedavisinde tek başına kullanılmaz. Primetamin + sulfadoksin (uzun etkili sulfonamid) ve primetamin + dapson  (sulfon) kombinasyonları halinde uygulanır. Belirtilen kombinasyonlar, plasmodiumun  PABA’dan tetrahidrofolik asid sentez etmesini (PABA > THF) ilgili enzimleri iki farklı noktada inhibe ederek engellerler. Primetamin yan tesiri nisbeten az olan bir ilaçtır. Ancak, diğer  aminokinolinler (klorokin, primakin) gibi gebelerde kullanılmamalıdır.

14-antimalaryal-ilaclar-2

Kinin: Antimalaryal  ilaçların  en  eskisidir. Peru’ da yetişen  kınakına  ağacının kabuklarından  edilen bir alkaloiddir. Kabukta bulunan bir diğer alkaloid olan  kinidin  ise,  antiaritmik ilaç olarak kullanılır. Güçlü antimalaryal etkinliğe de sahiptir. Ancak, antimalaryal ilaç olarak kullanılmaz.

Kinin  antimalaryal ilaç  olarak artık   önemini  kaybetmiştir. Ancak,  P. falciforme sıtmasında  klorokine direnç söz konusu ise diğer ilaçlarla (primetamin  +  sulfonamid veya dapson) birlikte ağızdan kullanılabilir. P. falciforme sıtmasında  koma durumunda   i.v. yolla verilebilir. Sistemik etkileri; oksitosik etki, zayıf derecede çizgili kas gevşetici etki gösterir. Gece gelen bacak kramplarının tedavisinde faydalanılır. İçerisindeki kinin (25 mg/L) nedeniyle fazla içilen tonik suyu   ve    antimalaryal etkinlikleri bulunması nedeniyle  sulfonamidler,  ko-trimoksazol, tetrasiklinler ve klindamisin  gibi antibakteriyel ilaçlar   kan yayma   preparatlarını  negatif yaparak sıtma tanısını geciktirebilirler.

Sıtma Profilaksisi (Baskılayıcı Tedavi): Endemik  bölgelere  gidecek  kişilerde,  bölgeye girmeden, bölgede kalış süresince ve oradan ayrıldıktan sonra, esasen şizontosid   ilaçların alınması   ve  böylece  semptomların baskılanması esasına dayanan bir korunma  yaklaşımıdır. Daha önce de belirtildiği gibi,  P. falciforme sıtmasında  karaciğerde  sekonder doku  dönemi  bulunmadığından  (etkenin yaşam siklusu dönemine bakınız)  bu uygulama  ile söz konusu  sıtmada  radikal tedavi de sağlanabilir. İlaçlar: klorokin, primetamin, doksisiklin. Örnek; bölgeye girmeden önceki  iki gün 100  mg/gün, bölgede kalış süresince  ve ayrıldıktan sonra  4 hafta süreyle belirtilen dozda verilir. Gebelik kategosisi D’dir. Diğer ilaçlar; meflokin,   atovakuan + proguanil (bunların kategorisi C’dir).


15-Antineoplastik İlaçlar

Kanser; hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması, invazif nitelik kazanması, metastaz yapması ile karakterize öldürücü bir hastalıktır. Çoğalan hücrenin: kaynağına, tipine ve oluştuğu organa göre kanserin çok çeşitli şekilleri vardır. Gelişmiş ülkelerin ölüm istatistiklerinde kalp-damar hastalıklarından sonra ikinci sıradaki ölüm nedenidir. Bakteri ve protozoon enfeksiyonlarında kemoterapinin başarılı sonuçlar vermesi, memeli hücrelerinin kontrolsüz aşırı ve istilacı bir şekilde patolojik proliferasyonuna bağlı olan malin neoplazmalarında kimyasal etkenler tarafından iyi edilebileceği olasılığını düşündürmüştür. Gerek antimikrobik ve gerekse antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi; hastanın veya konakçının normal hücrelerine zarar vermeksizin mikrop veya tümör hücresinin büyümesini ve çoğalmasını durdurmak veya onları yok etmektir. Bakteri hücresinin, yapısı ve biyokimyasal özellikleri yönünden, normal memeli hücresinden fazla farklı olması nedeniyle, hastalık etkeni olan bakterilerin vücutta ilaçlar tarafından selektif olarak inhibisyonu veya yok edilmesi nisbeten kolay olmaktadır.

Halbuki antineoplastik ilaçların kanser hücresine karşı olan selektiflikleri, antibiyotiklerin bakteri hücresine karşı olan selektifliklerinden daha azdır. Bu nedenle, antineoplastik ilaçlar vücutta patolojik bir şekilde çoğalmakta olan kanser hücrelerini yok ettikleri gibi, hızlı bir biçimde çoğalmakta olan hücreleri de, (örn. testisin jerminatif epiteli, barsak ve ağız mukoza epiteli, kemik iliğinin hematopoietik hücreleri, kıl folikülü hücreleri ve embriyo ve fötus hücreleri gibi) yok edilebilirler; bu hücre türlerinin çoğu, birçok kanser hücresi türünden daha hızlı çoğalırlar. Bazı antineoplastik ilaçlar; karaciğer, böbrek ve sinir dokusu gibi hücre proliferasyonunun önemsiz olduğu organları da zedeleyebilirler. Bazılarının (alkilleyiciler, antimetabolitler ve glukokortikoidler) immünosüpresif etkileri vardır, klinik durumlarda da bu ilaçlar neoplazmalar dışında kalan klinik durumlarda da (organ transplantasyonu, bazı otoimmün hastalıklar ve bazı cilt hastalıkları gibi) tedavi için kullanılırlar. Antineoplastik ilaçların terapötik indeksleri, antimikrobik ilaçlara göre genellikle çok düşüktür. Yeterli bir başarı şansı öngörülmüyorsa kullanılmamalıdırlar. Bu ilaçların; mutajenik, teratojenik ve karsinojenik etkileri de vardır. Antineoplastik kemoterapi ve diğer tedavi yaklaşımlarında meydana gelen gelişmeler sonucu, belli kanser türlerinde tam şifa sağlamak ve geri kalanlarda hastanın yaşama süresini kanserin türüne göre az veya çok uzatmak mümkün olmuştur.

Antineoplastik kemoterapide ilaçların etkinliğini kısıtlayan faktörler: Antineoplastik ilaçlar, sitotoksik etkileriyle maliny hücrelerin büyüme ve çoğalmalarını önlerler ve onların ölümüne yol açarlar. Radikal bir tedavi; teorik olarak vücutta tek bir maliny hücre kalmaksızın tüm hücrelerin yok edilmesi ile gerçekleşir. Ancak, böyle bir durum az sayıdaki istisnalar dışında, halen var olan ilaçlarla sağlanamamaktadır. Bunun önemli bir nedeni, bazı faktörlerin ilacın tümör hücresi üzerindeki etkinliğini kısıtlamasıdır. Bu faktörler dört grup halinde belirtilmişlerdir.

1-Tümör biyolojisi veya tümör-ilaç etkileşmesi ile ilgili faktörler: Bunlar 3 alt-grupta toplanabilirler. i) İlaçla hücrelerin öldürülmesi olayının kinetiği. ii) Antineoplastik ilaçların etkinliğini kısıtlayan diğer bir durum ilaç etkisinin hücre siklusunun dönemine özgü olup olmamasıdır. Bazı ilaçlar; çoğalmakta olan hücreler üzerine etkilidirler; çünkü bu ilaçların hücredeki etki yerleri (reseptörleri de denilebilir) bölünme ile ilgili dönemlerden sadece birinde ortaya çıkar. Bunlara döneme özgü veya bağlı ilaçlar denir. Bunlar DNA sentezi, DNA’nın transkripsiyonu ve mitoz iğciği gibi hücre çoğalması ile ilgili dinamik olaylar üzerinde etkindirler. Diğer ilaçlar ise; maliny hücre üzerinde, bu hücre ister istirahat halinde olsun, isterse bölünme dönemlerinden geçiyor olsun, her zaman etkilidir. Bunlara döneme özgü-olmayan veya döneme bağımsız ilaçlar adı verilir. Bu gruptaki ilaçların genel bir özelliği DNA yapısını direkt olarak bozmalarıdır. iii) Bu ilaçların etkinliğini kısıtlayan tümörle ilgili bir faktör; tümör hücrelerinin proliferasyon hızıdır.

2-İlacın farmakokinetiği ve farmakolojisi ile ilgili faktörler: Antineoplastik ilacın etki yeri (yani tümör dokusu) içindeki konsantrasyonunun yeterli derecede yüksek olması, onun farmakokinetik özelliklerine ve veriliş yoluna bağlıdır. Antineoplastik ilaçların çoğu SSS içine giremezler, beyinde yerleşmiş primer tümör veya metastaza etkili olamazlar. SSS’ne kolay girebilenler; nitrozoüreler, prokarbazin ve epipodofilotoksin türevleri (etopozid ve tenipozid) gibi sadece birkaç ilaçtır. Antineoplastik ilaçların çoğunun etki yeri hücre içindedir. Malign hücre membranının ilaca geçirgen olmaması ilacın etkinliğini azaltır. Terapötik etkinliğin artırılmasını kısıtlayan, ilacın farmakolojisi ile ilgili önemli bir faktör toksisitedir. Belirli toksik etkiler; antineoplastik ilaçların tedavide daha yüksek dozda ve/veya daha sıkı bir şekilde kullanılmasıyla daha güçlü terapötik etkinlik elde edilmesini engeller. Bunlara doz-kısıtlayan toksik etkiler adı verilir. Bu tür toksik etkilerin başında, ilacın kemik iliği üzerinde supresyon yapması (myelotoksik etki) gelir. Hormonlar, vinkristin, bleomisin, asparajinaz ve sisplatin hariç, antineoplastik ilaçların çoğunun dozunu kısıtlayan onların myelotoksik etkisidir. Gastrointestinal mukoza epitelinin bozulması ve ülserasyon (mukozit) metotreksat, 5-fluorourasil, daktinomisin, doksorubisin, bleomisinin dozunu kısıtlayan faktörlerden biridir. Bleomisin’in en başta gelen doz-kısıtlayıcı toksik etkisi, pnömonit ve uzun sürede akciğer fibrozisi yapmasıdır. Doksorubisin ve daunorubisin için en başta gelen doz-kısıtlayıcı toksik etki kardiyomyopatidir. Periferik nöropati; vinkristin için dozu kısıtlayan yan tesirdir. Nefrotoksik etki, birçok antineoplastik ilaç tarafından oluşturulur, fakat sisplatin ve streptozosin için en başta gelen doz-kısıtlayıcı toksik etkiyi oluşturur.

3-İlaca rezistans: Antineoplastik ilacın terapötik etkinliğini kısıtlayan önemli bir faktör; tümör hücresinin ilaca rezistan olması veya zamanla rezistans kazanmasıdır. Bazı tümör türleri ilaca karşı doğal (primer) rezistans gösterirler. Bunlar kemoterapiye hiç cevap vermezler veya çok az cevap verirler. Rezistan olmayan tümör türlerinin ise ilaçlara karşı duyarlılığı büyük ölçüde değişkenlik gösterir.

4-Hasta ile ilgili faktörler: Hasta ile ilgili olup da kemoterapinin başarı şansını etkileyen başlıca faktörler şunlardır: i) Hastanın genel aktivite durumu; günlük aktivitesini eskiden olduğu gibi sürdürebilen ve normal gibi gözüken hastalarda kemoterapi, düşkün ve güçsüz hastalarda olduğuna göre daha fazla etkili olur. Onkoloji kliniklerinde kanser hastasının genel durumu; Karnofsky ölçeğine göre %100’den (normal görünüş) %0’a (ölüm) kadar %10’luk azalmalarla sıralanan 10 basamakta değerlendirilir. Hastanın düşük basamakta olması (%20, 30, 40 gibi) kemoterapinin başarı şansını ve hastanın ilaca dayanma yeteneğini azaltır. ii) Hastanın immün durumu; hastanın immün durumu, özellikle hücreler aracılığı ile olan immünitesi normalse, kemoterapiye, immün yetmezliği olan hastalara göre daha iyi cevap verir. iii) Hastada daha önce kemoterapi veya radyasyon yapılıp yapılmamış olması; hastaya daha önce bu tür uygulama yapılmamış ise kemoterapiye iyi cevap verir. Daha önce yapılan uygulama, 2. uygulamanın istenmeyen immünosüpresif etkinliğini artırır ve hastanın immün durumunda daha fazla bozukluk oluşmasına yol açar. iv) Diğer faktörler; bunlar arasında hastanın yaşı, seksi, ırkı, organların durumu ve kansere eşlik eden diğer hastalıklar bulunur. Organlar arasında önemli olanlar; uygulanan ilacın eliminasyonunda rol oynayan veya ilacın toksik etkisine de duyarlı olan organlardır. Örn; karaciğer ve böbrekler bozuksa ve doz azaltılması yapılmamış ise metotreksat ve doksorubisinin toksisitesi artar. Bleomisin akciğer fibrozisi ve doksorubisin myokardit yapar.

Hücre siklusunun dönemleri: Antineoplastik ilaçların; önemli bir ortak özelliği hemen hemen hepsinin hücre bölünmesini ve dolayısıyla çoğalmasını inhibe etmeleridir. Bu nedenle onların etki mekanizmalarının ve kullanılış şekilleriyle ilgili ana kavramların iyi anlaşılabilmesi için hücre siklusunun dönemlerinin ve ilacın etkisinin bu dönemlerle ilişkisinin iyi bilinmesi gerekir. Hücre siklusunun başlıca 4 dönemi vardır. i) DNA sentezine hazırlık dönemi (G1): mitoz sonucu oluşan kız hücrelerde, daha sonraki bölünmeye hazırlık olmak üzere, yeni DNA zincirinin sentezi için geçerli yapı taşlarının üretimi ile diğer işlemler ile ilgili enzimlerin, nukleotidlerin ve histonların sentezinin yapıldığı hazırlık dönemidir. Süresi, en uzun olan ve en fazla değişkenlik gösteren dönemdir. Tümör hücresinin çoğalma hızını belirler. Yavaş çoğalan bazı solid tümörlerde hücrelerin G1 dönemi çok uzundur, bu durumda onların ileride çoğalmak üzere istirahat döneminde oldukları kabul edilir ve G1 dönemi yerine Go dönemi deyimi kullanılır. Go döneminde olan yani bölünme potansiyeli olan, fakat bir süre için bölünmeyen hücreler, tümör kitlesinin rezerv hücre havuzunu oluştururlar. ii) DNA sentezi veya replikasyon dönemi (S dönemi): sarmal DNA çift-zinciri açılarak her bir zincirin oluşturduğu kalıba göre yeni birer DNA zinciri sentez edilir. Bu dönem genellikle 4-24 saat sürer. iii) Mitoza hazırlık dönemi (G2 dönemi): özel mRNAların ve bunlara uyan proteinlerin sentez edilip mitoz iğciğinin oluştuğu dönemdir. Gerek normal ve gerekse tümör hücrelerinde kısa sürer (ortalama 2 saat kadar). iv) Mitoz dönemi (M dönemi): S döneminde ikişer tane DNA çift-zinciri içerir hale gelen hücrelerin mitoz ile iki kız hücreye bölünmesi dönemidir. Bu şekilde oluşan kız hücreler, G1 dönemine girerler ve siklus yeniden başlatılır, ancak bazı solid tümörlerde kız hücreler, uzun süren istirahat dönemine girerler.

Antineoplastik ilaçların ortak yan tesirleri (toksisite): Antineoplastik ilaçların pek çoğu, diğer alanlarda kullanılan ilaçlara göre fazla toksik ilaçlardır; fakat bunların kanser gibi son derece ciddi ve halen önemli bir ölüm nedenini oluşturan durumlarda yararlı olmaları, bu sakıncalarının önemini azaltır. i) Kemik iliği supresyonu (myelosupresyon veya myelotoksisite): antineoplastik ilaçlar kemik iliğinde, lökosit, trombosit ve eritrosit oluşturan ana hücreler için genellikle ileri derecede toksiktirler;ancak bleomisin; asparajinaz, sisplatin ve vinkristinin bu yönden toksisitesi düşüktür. Eritrositlerin turnover hızı, diğer kan hücresi türlerine göre çok yavaş olduğundan (günde kandaki eritrosit popülasyonunun ancak 1 / 120’ si yıkılır ve bunlar yerine yenileri oluşur). Anemi durumu; lökopeni ve trombositopeniye oranla daha az derecede olur. Bu ilaçlarla tedavi sırasında: hastanın kan hücrelerinin sayısının izlenmesi gerekir. Trombosit sayısı 40.000/mm3 düzeyinin altına düşerse kanama tehlikesi ortaya çıkar. Çeşitli ilaçların kemik iliği supresyonu kalıpları farklı olur. Döneme özgü ilaçlar; hızlı gelişen bir lökopeni yaparlar ve bunun düzelmesi de hızlı olur; metotreksat, vinblastin, purin ve pirimidin antimetabolitleri ile olduğu gibi. Döneme özgü olmayan ilaçlar genellikle daha yavaş gelişen, uzun süren, geç düzelen ve kümülatif nitelikte olan bir kemik iliği süpresyonu yaparlar. Örn; nitrozoüreler, busulfan ve mitomisin ile trombosit ve lökosit sayısındaki azalma, ancak 3-5 hafta sonra en düşük düzeye iner. Kemik iliği depresyonu bazen irreversibl duruma gelebilir. İliğin ilaç etkisinden kurtulup zamanla düzelememesi kemik iliği transplantasyonu yapılmadığı takdirde ölüme neden olabilir. Kemik iliği supresyonu; antineoplastik ilaçlarla tedavide ilaca bağlı en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Ayrıca dozu kısıtlayan en önemli etkendir. ii) Lenfotoksik etki ve immünosüpresyon: antineoplastik ilaçların çoğu lenfoid dokuların hızlı çoğalan germinatif hücrelerinin çoğalmasını inhibe ettiklerinden ve kemik iliğini deprese ettiklerinden hücresel ve hümoral immüniteyi suprese ederler. iii) Hızlı çoğalan diğer normal hücrelerin inhibisyonu: gastrointestinal kanal mukozasının hızlı çoğalan epitel hücreleri bu ilaçlar tarafından inhibe edilir. Bunun sonucu: özellikle ağızda ve bazen de ince bağırsaklarda ülser, stomatit ve enterit gibi belirtiler (mukozit) ortaya çıkar. Ağır mukoza iltihabı ve ülserasyon özellikle Me totreksat, fluorourasil, sitarabin, etopozid, daktinomisin, bleomisin ve vinblastin verilenlerde görülür. İmmünosüpresyonunda mukozite katkısı vardır. Antineoplastik ilaçlardan bazıları (siklofosfamid, doksorubisin ve diğer antrasiklin türevleri, sitarabin, daktinomisin, hidroksikarbamid ve vinkristin gibi) kıl foliküllerinin hızlı çoğalan jerminatif hücrelerini belirgin derecede yok ettiklerinden sık olarak alopecia yaparlar. Bu ilaçların enjeksiyonundan, 30 dk. önce başlamak ve enjeksiyondan bir süre sonraya kadar devam etmek suretiyle buz torbalarıyla saçlı derinin soğutulmasının saç dökülmesini önlediği bildirilmiştir. Gonadlarda jerminal ve endokrin hücrelerin çoğalmasının bozulmasına neden olarak bazı antineoplastik ilaçlar erkeklerde spermatojenezi, kadınlarda oojenezi ve her iki cinsiyette, sex hormonu üretimini bozarlar. Sonuçta; impotens, kısırlık ve amenore meydana gelir. Spermatojenezi belirgin derecede deprese eden ilaçların başında, alkilleyici ilaçlar gelir.

Antineoplastik ilaçların ortak yan tesirleri (toksisite) (devam): iv) Embriyotoksik ve teratojenik etki: bu ilaçlar, güçlü embriyotoksik ve teratojenik etkinlik gösterirler; gebelerde uygulandıklarında bu nedenle embriyonun rezorpsiyonuna, düşüğe ve deformiteli bebek doğmasına neden olabilirler. Gebe kanserlilerde kullanılmaları sorun yaratır. Bu ilaçlarla tedavi edilen kadınlara gebe kalmamaları tavsiye edilmektedir. v) Karsinojenik ve mutajenik etki: antineoplastik ilaçlardan bazılarının (başta alkilleyiciler ve prokarbazin olmak üzere) güçlü karsinojenik etkisi vardır; diğer bazılarında bu etki önemsiz derecededir (antimetabolitler ve vinca alkaloidleri gibi). Alkilleyici ilaçların güçlü mutajenik etkisi vardır. Bunların uygulandığı hastalarda ve bunlara maruz kalan sağlık personelinde kromozom bozuklukları gözlenmiştir. vi) Bulantı ve kusma (emezis): antineoplastik ilacın verilişinden sonra genellikle 1 saat içinde başlar ve birkaç saatten 24 saati aşan bir süre kadar devam eder. Emetik etkilerinin; kısmen, bunlar tarafından mide-barsak mukozasının enterokromafin hücrelerinden 5-HT (serotonin) salıverilmesine ve onun abdominal vagal aferent sinir uçlarını, 5-HT3 reseptörleri aracılığı ile stimüle etmesine ve böylece beyin sapındaki kusma merkezinin indirekt olarak uyarılmasına bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Söz konusu emetik etki, 5-HT3 reseptör blokörleri ile veya deney hayvanlarında bilateral abdominal vagotomi yapılması ve büyük splanknik sinirlerin kesilmesi ile önlenebilir. İlaçlar veya metabolitleri tarafından beyin sapındaki chemoreceptor trigger zone (CTZ)’nin direkt olarak uyarılmasının da katkısı olabilir. Antineoplastik ilaçların yaptığı bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisi için metoklopramid, fenotiazin veya butirofenon türevi nöroleptikler (trifluoperazin, proklorperazin, haloperidol gibi) rutin olarak kullanılırlar, bunlarla birlikte glukokortikoid verilmesi antiemetik etkinliği artırır. 5-HT3 reseptör blokörü ondansetron, granisetron ve tropisetron aynı amaçla kullanılan yeni ve güçlü antiemetiklerdir. Rutin olarak kullanılan ilaçlara cevap vermeyen (refrakter) kusmalarda kullanılmak üzere, ABD ve Kanada’da esrarın aktif maddesi (-)-delta-9-tetra-hidrokanabinol (dronabinol) sentezlenerek oral kapsül şeklinde hastanelerde kullanıma sunulmuştur. viii) Alerjik reaksiyonlar: bunlar, antineoplastik ilaçların çoğu için sorun oluşturmaz. Ancak asparaginaz, sisplatin ve melfalan i.v injeksiyondan sonra nispeten sık bir şekilde ürtiker, anjiyo ödem ve anafilaksi gibi Tip I alerjik reaksiyonlara neden olurlar.

Diğer toksik tesirler: Nefrotoksisite; metotreksat ve sisplatin. kardiyak toksisite; doksorubisin ve diğer antrasiklin türevleri, fluorourasil, siklofosfamid ve amsakrin. Hepatotoksisite; metotreksat, fluorourasil, sitarabin, aklarubisin, asparajinaz ve merkaptopurin. Periferik nörotoksisite; vinka alkaloidleri ve sisplatin. Santral nörotoksisite; vinka alkaloidleri, fluorourasil, metotreksat, siklofasfamid. Akciğer toksisitesi; bleomisin, busulfan, mitomisin ve nitrozoüre türevleri.

Antineoplastik ilaçlarla ilgili farmasötik geçimsizlik: Antineoplastik ilaçlar sıklıkla, parenteral sıvılar içinde (izotonik glükoz solüsyonu vb. gibi) i.v infüz yonla verilirler. Aynı solüsyon içinde diğer bazı ilaçlarla karışmaları çökmeye ve diğer geçimsizlik olaylarına neden olabilir. Antineoplastik ilaçların manipülasyonu; antineoplastik ilaç müstahzarlarının hastaya uygulanmak üzere hazırlanması sırasında ve diğer şekillerde bunlara maruz kalan doktor, eczacı ve hemşirelerin ilaç veya ilaç solüsyonları ile teması engelleyen önlemler alması gerekir. Ayrıca Antineoplastik ilaçların injektabl müstahzarları uygulandıktan sonra geri kalan ampul, viyal, şişe ve enjeksiyon takımlarının ellenmesi ve uzaklaştırılması konusunda da azami dikkat ve özen gösterilmesi gerekir. Bunlar yapılmadığı takdirde; ilgili sağlık personeli söz konusu ilaçların mutajenik, karsinojenik, embriyotoksik, teratojenik, fertiliteyi bozucu ve vezikan (kostik) etkileri başta olmak üzere akut ve özellikle kronik toksisiteye yol açan çeşitli zararlı etkilerine gereksiz yere maruz kalırlar.

Antineoplastik ilaçların sınıflandırılması: Antineoplastik ilaçlar; etki mekanizmalarını veya kaynaklarını göz önünde tutarak altı gruba ayrılırlar. 1-Alkilleyici ilaçlar. 2-Antimetabolitler. 3-Vinka alkaloidleri diğer bitkisel kaynaklı ilaçlar. 4-Sitotoksik antibiyotikler. 5-Hormonlar ve hormon antagonistleri. 6-Çeşitli İlaçlar.

1-Alkilleyici ilaçlar: En uzun süredir kullanılan ilaçlar olmaları yanında, halen en fazla kullanılan antineoplastik ilaçlardır. Alkilleyiciler, döneme-özgü olmayan tipte ilaçlardır. Hücreleri hangi dönemde olursa olsunlar etkileyebilirler, ancak hücreler G1 ve S dönemlerinde bu ilaçlara, diğer dönemlerde olduğundan daha fazla duyarlıdır. Etki mekanizması, bütün bu maddeler, ön ilaçlardır.(pro-drog). Bunların çoğu kanserli hücrede kendilerine uyan etilenimonyum türevlerine ve daha sonra pozitif yükle yüklü karbon içeren karbonyum türevlerine dönüşürler. Karbonyum iyonu, güçlü elektrofilik özelliği olan reaktif bir metabolittir ve negatif yükle yüklü nükleik asidlerin (özellikle DNA’nın) ve diğer makro moleküllerin içerdiği nukleofilik gruplara (amino, fosfat, tiyol, hidroksil, imidazol ve karboksil grupları gibi) kovalent bağla irreversibl olarak bağlanır. Sonuçta bu makromoleküller alkillenmiş olur. Antineoplastik etkiden sorumlu olan, söz konusu aktif metabolitin, hücrenin DNA molekülüne kovalent bağlanmasıdır. Alkilleme, DNA’nın transkripsiyon ve replikasyonunu bozar veya olanaksız hale getirir.

Alkilleyici ilaçların sınıflandırılması: Alkilleyici ilaçlar kimyasal yapılarına göre 5-alt gruba ayrılırlar. 1-Azotlu hardallar (biskloretilaminler): bunlar; nitrogen mustards (mustard gas) used during the first world war > siklofosfamid > ifosfamid > mesna> mekloretamin (mustin) > melfalan > klorambusildir. Siklofosfamid alkilleyici ilaçların en fazla kullanılanıdır. Hem i.v ve hem de oral kullanılır. K.C.’de etkin metabolitine (fosforamid hardalı) dönüşerek etkinlik kazanır. Hem hematolojik ve hem de solid tümörlerin tedavisinde başarılı bulunmuştur. Güçlü immünosupresif etkinlik gösterir, bu özelliği nedeniyle romatoid artrit, Behçet hastalığı, çocukların nefrotik sendrom ve diğer bazı otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılır. Yan tesirleri; bulantı, kusma ve kemik iliği depresyonudur. Trombositopeni, bazı hastalarda alopesi de yapar. Kendine özgü bir yan tesiri; steril hemorajik sistittir. Bu durum, mesanede idrar içindeki ilaçtan ve onun 4-hidroksi metabolitinden, çok tahriş edici bir madde olan akrolein oluşmasına bağlıdır. Siklofosfamidin ürotoksik etkisinin antidotu, MESNA (2-merkapto-etansülfonat) ve onun disülfür türevi olan Dİ-MESNA’dır. İ.V uygulanan bu bileşikler mesane de idrar içindeki akrolein ile kompleks yaparak onu inaktive ederler. Mekloretamin, alkilleyici ilaçların, en eskisidir. İ.V. infüzyonla uygulanır. MOPP kombinasyonu içinde hodgkin hastalığı tedavisinde kullanılır, ayrıca non-hodgkin lenfomalarda yararlıdır. Klorambusil; kronik lenfositik lösemi, hodgkin hastalığı, over kanseri. Melfalan (L-sarkolizin); multiple myeloma. Ifosfamid; ürotoksik etkisi daha fazladır. 2-Etileniminler ve metilmelaminler: Aziridin (tiotepa, tiofosforamid); meme ve over kanseri. Altretamin (heksametil melamin); over, meme, akciğer kanserleri. 3-Alkil sülfonatlar: Busulfan (myleran); kronik myelojen löseminin en tercih edilen ilacıdır. Kendine özgü yan tesiri inatçı öksürük ve ilerleyen dispnenin eşlik ettiği kronik pnömonittir (busulfan akciğeri sendromu). 4-Nitrozoüreler: kemik iliğinde depresif etki, tedaviden 3-5 hafta sonra başlar. Carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), semustin (metil CCNU) (kloroetil türevleri). Streptozosin (glükozamin türevi); sadece pankreas beta hücrelerinin ve diğer adacık hücrelerinin tümörlerine ve maliny karsinoid tümöre karşı etkilidir. 5-Triazen ve hidrazin türevleri: Dacarbazine (triazen türevi); karaciğerde aktive edilir. Prokarbazin (metilhidrazin türevi) (natulan).

2-Antimetabolitler: Neoplazmaların tedavisinde kullanılan antimetabolitler, DNA, RNA, proteinler ve diğer temel hücre komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında substrat veya ko-enzim olarak rol oynayan çeşitli doğal metabolitlerin analoglarıdırlar; bu nedenle enzim üzerinde kendilerine özgü noktalara karşı onlarla yarışırlar ve bağlanmalarını inhibe ederler. Antimetabolitler, alkilleyici ilaçlar gibi sık kullanılan antineoplastik ilaçlardır. Etki mekanizmaları dışında, onlardan diğer önemli bir farkları döneme özgü ilaçlar olmaları ve çoğu kez çoğalma fraksiyonu yüksek tipteki tümörlere etkili olmalarıdır. En önemli toksik etkileri; kemik iliğine ve barsak mukozası epiteli üzerinde olanlardır. Fötusa, gebeliğin bütün dönemlerinde zararlı etki yapabilirler. Antimetabolit tipindeki ilaçlar 3 alt grupta toplanır.

Folik asid antimetabolitleri: Ametopterin (methotrexate) ve aminopterin ilk çıkan antimetabolit ilaç olup bugün terkedilmiş. Metotreksat; kimyaca folik asidin 4-amino, N-metil analogudur. Vitamin şeklinde, besinler içinde alınan folik asidin (folatın) vücuttaki yararlı şekli, folinik asid (lökoverin, citrovorum faktör) ve diğer tetrahidrofolat türevi ko-enzimlerdir. Bu ko-enzimler; timidilatın, purinlerin, metionin ve glisinin sentezinde rol oynayan tek karbon transferi reaksiyonları için gereklidir. Folik asidin, tetrahidrofolata dönüşümü şu şekilde olur; folik asid – folat redüktaz – dihidrofolik asid – dihidrofolat redüktaz – tetra hidrofolat (THF). Metotreksat, dihidrofolat redüktaz enziminin aktif noktasına sıkı bir şekilde bağlanarak enzimi inhibe eder. Tetrahidrofolat sentezinin inhibisyonu DNA, RNA ve ATP sentezi için gerekli purin bazlarının (adenin ve guanin) sentezinin durmasına yol açar, ayrıca protein sentezinin bozulmasına neden olur. Metotreksat, S dönemindeki hücreler üzerinde sitotoksik etkir. Metotreksatın toksik etkileri, dışardan ilaç olarak verilen folinik asid (N-formil tetrahidrofolat) tarafından antagonize edilir. Oral; mutad dozda (10 mg/m2) verildiğinde tama yakın bir oranda absorbe edilir. Sulfonamidler ve salisilatlar, bu ilaçla birlikte verilirlerse bağlanma oranını azaltırlar ve metotreksatın toksisitesini artırabilirler. Metotreksat tümör hücrelerinde ve karaciğer ile böbrek hücrelerinde uzun süre bağlı kalır. Böbreklerde itrah suretiyle elimine edilir. Metotreksat; menenjial lösemi veya lenfomaların profilaksisi ve tedavisi ve menenjial karsinomatozisin tedavisi için 12 mg/m2 (maksimum 12mg) intratekal injekte edilir, uygulama BOS’ta tümör hücresi kaybolana kadar 4 günde bir tekrarlanır. Meme, testis ve akciğer kanserleri, baş ve boyun kanseri ve mikozis fungoidesin tedavisinde de kullanılır.

Purin antimetabolitleri: Bu grupta; 6-merkaptopurin (6-MP) (purinethol) ve 6-tioguanin (tioguanine), azatioprin (imuran) immünosüpresif olarak kullanılır. 6-Merkaptopurin (6-MP); purinetholdür. Sitotoksik etki gösterebilmesi için hücre içinde, nükleotid şekline dönüştürülmesi gerekir; bu nedenle ön-ilaçtır. Bu dönüşümü yapan hipoksantin-guanin, fosforibozil transferazın (HGPRT) iyi bir substratıdır. Karaciğerde ksantin oksidaz enzimi tarafından tioürikaside dönüştürülür ve böbreklerden itrah edilir. Bu enzimin inhibitörü olan allopurinol, 6-merkaptopurinin inaktivasyonunu inhibe ederek etkinliğini artırır; bu nedenle iki ilaç kombinasyon halinde kullanılabilir. 6-MP, allopurinol ile birlikte kullanıldığında, dozunun 2/3-3/4 oranında azaltılması gerekir. Allopurinol ayrıca, antineoplastik ilaçlar ile yapılan hücum tedavisinde çekirdek parçalanmasına bağlı olarak ortaya çıkabilen fatal hiperürisemiyi önlemek için ürikozürik ilaç olarak sıklıkla kullanılır. 6-MP; oral: 75-100 mg/m2 (2,0-2,5 mg/kg)/gün verilir. Genellikle bir siklus esnasında 5 gün peş peşe uygulanır. En önemli kullanış yeri akut lenfositik lösemidir. Bu hastalığın remisyon indükleme ve idame tedavisinde kullanılan kombinasyonlara dahil edilir. Akut non-lenfositik lösemide etkili ise de bu endikasyonda 6-tioguanin, 6-MP’e tercih edilir.

Pirimidin antimetabolitleri: Bu grupta; 5-fluorourasil bulunur; tegafur, floksuridin, sitarabin, azasitidin, tomudex. Timidilat sentez inhibitörüdür. Fluorourasil; fluorlanmış bir pirimidin analoğudur. Vücutta önce fluorouridilata ve daha sonra bir dezoksinukleotid olan fluorodezoksiuridilata dönüştürüldükten sonra etkinlik kazanır. Fluorourasil solid tümörlerin tedavisinde endikedir. Dissemine kolorektal kanser ve meme kanserinin adjuvant tedavisinde tek başına kullanılır. Başlıca yan tesirleri; GİS bozuklukları, kemik iliği depresyonu, lökopeni, trombositopeni, i.v. infüzyona başladıktan 48-72 saat sonra tehlikeli derecede koroner spazmına neden olabilir, bu Ca++ antagonistleri ile düzeltilebilir. Floksuridin; genel anestezi altında i.a infüzyonla kolorektal ve diğer gastrointestinal kanserlerin ve onların metastazının tedavisinde kullanılır. Sitarabin (sitozin arabinozid, arabinozil sitosin); riboz yerine arabinoz içerir. Vücutta dezoksisitidin kinaz ve diğer nükleotid kinazların ardışık etkimesiyle aktif metaboliti olan arabinofuranozil sitozin trifosfata (Ara-CTPye) dönüşür. Bu metobolit DNA polimerazı inhibe eder ve ayrıca DNA onarımını bozar. Döneme özgü bir ilaçtır; S dönemindeki hücreleri en fazla etkiler. En önemli kullanış yeri akut myelojen lösemidir. Tegafur (ftorafur). Azasitidin; S dönemine özgü bir antineoplastiktir. Vücutta fosforile edildikten sonra etkinlik kazanır. Hem DNA hem de RNA yapısına katılarak transkripsiyon, translasyon ve protein sentezini bozar. Akut myelojen lösemide, rutin olarak kullanılan diğer ilaçlara cevap vermeyen olguların tedavisi için kullanılır.

3-Bitkisel kaynaklı ilaçlar: Vinca alkaloidleri; bu grupta vinca rosea bitkisinin dimerik alkaloidleri olan vinkristin, vinblastin, onun yarı-sentetik türevi olan vindesin, podophyllum bitkilerinden elde edilen podofilotoksin, onun iki yarı- sentetik türevi olan etopozid ve tenipozid ile, çiğdem (colchicum autumnale) bitkisinin alkaloidi kolşisinin yarı sentetik türevi olan demekolsindir. Primer etkileri mitozun metafaz döneminde, mikrotübüllerden ibaret olan mitoz iğciklerinin oluşmasının önlenmesidir (etopozid ve tenipozid hariç). Sonuçta hücre bölünmesinin metafazda durmasına ve hücrenin ölümüne neden olurlar. Bu nedenle M dönemine özgü ilaçlardır. Bu ilaçlara mitoz zehirleri, metafaz zehirleri veya iğcik zehirleri gibi adlar da verilir. DNA sentezini veya yapısını bozmazlar. Teratojeniktirler. Vinblastin sülfat (velbe); non-seminomatöz testis kanserinin tedavisinde sisplatin ve bleomisin ile kombine şekilde en tercih edilen ilaçtır. İlerlemiş hodgkin hastalığının en tercih edilen iki kombinasyonundan biri olan ABVD rejiminin bir öğesidir. Vinkristin sülfat (oncovin); senkronizasyon tedavisi için antimitotik ilaç olan vinkristin kullanılır. Mitozu, metafazda durdurur. İlerlemiş hodgkin hastalığı tedavisinde kullanılan ve yüksek oranda tam şifa sağlayan MOPP kombinasyonunun bir öğesidir. Vindesin sülfat (eldisine); akut lenfoblastik lösemi, hodgkin hastalığı, non-hodgkin lenfomalar, meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve maliny melanomaya karşı etkilidir. Podophyllotoksin; podophyllum peltatum, podophyllum emodi bitkilerinin kurutulmuş kök ve rizomlarından elde edilen bir reçineden ibaret olan podofilin (podofillum reçinesi) içinde en az % 40 oranında bulunan polisiklik bir bileşiktir. Saf madde halinde değil, podofillum reçinesi halinde kullanılır. Halen %25’lik solüsyon halinde lokal uygulanarak cilt kanserlerinin ve selim bir tümör türü olan kondiloma akkuminatanın tedavisinde kullanılır. Etopozid (VP-16); podofilotoksinin yarı sentetik türevidir (epipodofilotoksin). Mitoz zehiri değildir; hücrenin siklusunu daha erken dönemde (geç S veya G2 döneminde) durdurur. Küçük hücreli akciğer kanserine karşı en etkili ilaçlardan biridir. Tenipozid; podofilotoksinin diğer bir yarı sentetik türevidir. Taksol, taxus brevifolia bitkisinden izole edilmiştir.

4-Sitotoksik antibiyotikler: Bu grupta çeşitli mikroorganizmaların kültürlerinden elde edilen antibiyotik niteliğinde Antineoplastik ilaçlar bulunur. Bunlardan halen tedavide kullanılanlar; antrasiklin türevleri (daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, epirubicin, aclarubisin) ve ayrıca mitozantron, bleomycin, mitramisin, mitomisindir. Bunların çoğu radyomimetik etkinlik gösterir, radyoterapi ile aynı zamanda kullanılmamalıdır; radyasyonun doku toksisitesini artırırlar.

Daktinomisin: Streptomyces parvullastan elde edilir. DNA çift-zinciri içine, komşu guanozin- sitozin baz çiftleri arasında enine yerleşmek suretiyle intercalation yapar; böylece DNA sentezini (replikasyonu) ve mRNA sentezini (transkripsiyonu) bozar. Döneme özgü olmayan bir ilaçtır. Gebeliğe bağlı koryokarsinoma, Willms tümörü, testis tümörleri ve bazı sarkomlar gibi solid tümörlerin tedavisinde kullanılır. Bakteriyostatik etkisi de olduğundan bu ilacı alan hastalarda Penisilin tedavisi yapılırsa, onun antibakteriyel etkinliğini azaltır.

Daunorubisin: Streptomyces peucetiustan e.e. antrasiklin türevi bir antibiyotiktir. DNA çift-zincirinde intercalation yaparak DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar. Döneme özgü-olmayan bir ilaçtır, ama S döneminde etkinliği en fazladır. Sadece akut myelojen ve lenfositik lösemilerin tedavisinde kullanılır. Daunorubisin + Sitarabin + Tioguanin kombinasyonu akut myelojen lösemilerin en tercih edilen kombinasyonudur. Biri akut, diğeri ise geç ve yavaş gelişen (kronik) iki tür kardiyotoksik etkisi vardır. Birincisi; EKG bozuklukları ile kendini gösterir. İkincisi ise; kümülatif toksisite sonucu oluşan doza bağımlı bir kardiyomyopatiye bağlıdır. Kardiyomyopati, ventriküllerin kasılma gücünün ve ejeksiyon fraksiyonunun giderek ilerleyen bir şekilde irreversibl azalmasına neden olur, sonunda konjestif kalp yetmezliğine götürür. Antrasiklinlere bağlı kalp yetmezliği genellikle dijitale rezistandır. Uygulanan toplam kümülatif doz 550mg/m2’yi geçmemelidir; aksi halde konjestif kalp yetmezliği riski artar.

Doksorubisin (Adriamycin): Şiddetli sitotoksik etkir. Hem DNA ve RNA sentezini inhibe eder. Döneme özgü olmayan bir ilaçtır; fakat Daunorubisin gibi, bu ilacında S dönemindeki hücrelerde etkinliği en fazladır. Toplam kümülatif dozu 550 mg/m2’yi geçmemelidir. İ.V infüzyonla verilir.

Bleomisin sülfat: Streptomyces verticillus kültürlerinden elde edilen bir antibiyotiktir. Hücrelerde serbest radikaller oluşturarak DNA zincirlerinde kırılmalara neden olur. Oldukça belirgin derecede döneme özgü etkinlik gösterir. En fazla G2 döneminde etkilidir. En önemli toksik etkisi; akciğerde pnömoni yapmasıdır. İlacın yaptığı ateşe karşı Aspirin etkilidir. Bu lezyonlara karşı tedavi için glukokortikoid ilaçların kullanılması tavsiye edilir.

Mitomisin: DNA’yı çapraz-bağ yaparak alkiller ve onun sentezini bozar. Etkisi döneme özgü olmamakla beraber, geç G1 ve erken S dönemlerinde etkinliği en fazladır. Mide kanserinde tercih edilen FAM (Fluorouracil + Adriamycin + Mitomisin) kombinasyonunun bir öğesidir.

5-Cisplatin: Yapısı itibarı ile diğer antineoplastik ilaçlara benzemeyen organik platin türevi (platin koordinasyon kompleksi) bir ilaçtır. En ciddi yan tesiri, doza-bağımlı olarak akut tübüler nekroz yapması ve ayrıca glomerüler filtrasyonu bozmasıdır. Hasta önceden hidrate edilerek diürez yapılırsa bu yan tesiri önemli ölçüde önlenir. Ayrıca diürezi artırmak için MANNİTOL infüzyonu yapılabilir. Aminoglikozidler, Sisplatin’in nefrotoksisitesini artırırlar. İç kulağı bozarak yüksek frekanslı seslere karşı sağırlık yapabilir(ototoksisite). Şiddetli bulantı ve kusmaya sebep olur. 5-HT3 reseptör antagonistleri (Ondansetron gibi) bunları önler.

6-L-Asparajinaz: E.coli ve Erwinia carotovora kültürlerinden hazırlanan bir enzimdir. Asparajin, tümör hücrelerine protein (dolayısıyla enzim) sentezi için gereklidir. Hücre içinde asparajin yokluğunda protein sentezi ve sonuçta DNA ve RNA sentezi yapılamaz. Döneme özgü bir ilaçtır. Asparajinaz, sadece akut lenfositik lösemi tedavisinde kullanılır.

7-Hormonlar ve Hormon Antagonistleri: Bazı malign tümörler, hücrelerinin proliferasyonu bir hormon tarafından baskı altında tutulan dokulardan kaynaklanır. Bunlar söz konusu hormona bağımlı değil, fakat duyarlı olan tümörlerdir.

İkinci bir tümör grubu: hücrelerinin proliferasyonu bir hormon tarafından inhibe değil, stimüle edilen dokulardan kaynaklanırlar. Bu durumlardan ilkinde, antineoplastik ilaç olarak inhibe edici hormon veya benzeri kullanılır; örneğin bazı lösemilerde ve lenfomalarda glukokortikoidlerin, prostat kanserinde estrojenlerin ve kadınların meme kanserinde androjenlerin kullanılması gibi. İkinci durumda, endokrin nitelikte olan 3 tür yaklaşım söz konusudur; 1) Tümör proliferasyonunu stimüle eden yani tümörün bağımlı olduğu hormonu salgılayan endokrin organ cerrahi olarak çıkarılır veya ışınlama ile yok edilir. Meme kanserinde cerrahi olarak veya X ışınları ile yapılan ovarektomi ve prostat kanserinde yapılan orşiektomi gibi. Bu işleme ablasyon adı verilir. Endokrin bezin ablasyonu, o bezi selektif olarak tahrip eden ilaçlarla kimyasal ablasyon şeklinde de yapılabilir. Adrenal korteks tümörlerinde mitotan veya aminoglutetimid kullanılması gibi. 2) Stimüle eden hormonun, primer tümör hücrelerindeki veya metastazlardaki reseptörlerini bloke eden kompetitif antagonistler ile (tamoksifen gibi) palyatif tedavi yapılır. 3) Stimüle edici hormonu salgılayan endokrin hücrelerde desensitizasyonla blok yapan ilaçlar (prostat kanserinde GnRH analogları gibi) uygulanır. Hormon veya hormon antagonisti niteliğindeki antineoplastik ilaçlarla diğer tip antineoplastik ilaçlar arasında çapraz-rezistans ilişkisi yoktur.

Glukokortikoid hormonlar: lenfoid dokuda proliferasyonu inhibe ederler ve böylece lenfolitik etkirler; ayrıca mezenşimal dokununda proliferasyonunu engellerler. Glukokortikoidler, antineoplastik kemoterapide başlıca şu amaçlar için kullanılırlar; 1) hızlı gelişen lenfositik etkileri nedeniyle, çocukların akut lenfositik veya farklılaşmamış hücreli lösemisi, hodgkin hastalığı, non-hodgkin lenfomaların tedavisi ve myelomada tümörün küçültülmesi veya neoplastik etkinliğin azaltılması (erişkinlerin lösemilerinde etkinlikleri düşüktür). 2) Radyoterapiden sonra ödemin sorun yarattığı yapılarda (beyin veya yukarı mediastinum gibi) ödem oluşmasının önlenmesi veya ödemin giderilmesi. 3) Diğer ilaçların yaptığı kemik iliği depresyonuna bağlı belirtilerin (özellikle trombositopeniye bağlı hemorajinin) önlenmesi ve düzeltilmesi. 4) Myelomaya veya bazı tümörlerin kemik metastazlarına bağlı hiperkalseminin tedavisi. 5) Hipofiz ön lobunun frenlenmesi sonucu, meme kanserlerinin ve metastazlalarının gelişmesinin yavaşlatılması. 6) Adrenal korteks tümörlerinde aminoglutetimidle yapılan (kimyasal adrenalektomi) sırasında bu ilacın etkinliğini azaltan ACTH salgılanmasındaki artmanın önlenmesi veya meme kanseri için kullanılan aminoglutetimidin yaptığı glukokortikoid hormon eksikliğinin düzeltilmesi. 7)Diğer antineoplastik ilaçlardan bazılarının yaptığı anaflaktik reaksiyonlar, fibrozis ve bazen de diğer ilaçlara cevap vermeyen bulantı ve kusmanın tedavisi.

Prednizolon: Antineoplastik tedavide en fazla kullanılır, diğer glukokortikoidlerde aynı şekilde kullanılabilirler. Antineoplastik tedavide bu ilaçları yüksek dozda kullanmak gerekir. Örneğin prednizon günde oral 50-100 mg dozunda, hatta bazen 200 mg dozunda uygulanır. Kortikosteroidlerin tümör tedavisinde yüksek dozda kullanılmaları yan tesirlerinin fazla sayıda ve belirgin derecede olmasına yol açar. Su ve tuz tutulması, hiperglisemi, ay dede yüzü, hipertansiyon, immünosüpresif etkilerinden dolayı infeksiyona eğilim ve osteoporoz bu yan tesirlerden bazılarını oluştururlar. Ciddi sonuçlar doğurabilen adrenal korteks atrofisi yaparlar.

Estrojenler: Estrojenik etkili hormonal ilaçlar iki neoplazma türünün tedavisinde kullanılır. 1) Meme kanseri; sadece geç post menopozal dönemdeki (son menstrüasyondan sonra 5 yıl daha uzun süre geçmiş) kadınlarda meme kanserine karşı etkilidirler. Ancak bu endikasyonda estrojenlerin yerini artık tamoksifen almıştır. Estrojenler, tamoksifenin alternatifi olarak kullanılır. Estrojenik ilaçlar; estrojen-reseptörü negatif olan olgularda pek etkili değildirler, reseptör pozitif olan olguların %60 kadarında etkili bulunmuşlardır. Estrojen-reseptörü pozitif meme kanseri, premenopozal meme kanserlerinin yaklaşık %50’sini teşkil ettiği halde, postmenopozal olguların %75’ini teşkil eder. Eğer tümör dokusunda estrojen reseptörü yanında Projestin reseptörü de bulunuyorsa, estrojenik ilaçların etkinlik şansı artar. Estrojen tedavisine özellikle kemik ve yumuşak dokudaki metastazlar iyi cevap verir. Estrojenik ilaçlar; premenopozal dönemdeki veya erken postmenopozal dönemdeki meme kanseri olgularında kontrindikedirler, tümörün gelişmesini artırırlar. 2) Prostat kanseri; estrojenler yüksek dozda verildiklerinde, hipofizer gonadotropinlerin salgılanmasını suprese etmeleri, böylece testosteron salgılanmasını ileri derecede inhibe etmeleri ve ayrıca hedef organ (prostat) üzerindeki antiandrojenik etkinlikleri nedeniyle ilerlemiş prostat kanserinin palyatif tedavisi için kullanılabilirler. Testosteron üretimini kastre edilmiş erkeklerdeki düzeye indirebilirler. Olguların yaklaşık %75’inde tümörün gelişmesini kontrol altına alabilirler. Ancak yeni geliştirilen GnRH analogları bu indikasyonda estrojenler kadar etkili bulunmuşlardır, yan tesirleri daha az ciddi olduğundan estrojenlerin yerini almaktadır. Yan tesirleri; belirtilen iki indikasyonda özel bir önem kazanan bir yan tesirleri, tromboembolik olay (miyokard infarktusu dâhil) riskini artırmalarıdır. Hiperkalsemi diğer bir yan tesiridir. Kanser tedavisinde kullanılan estrojenik ilaçlar; dietilstilbestrol, etinil estradioldur. Estramustin fosfat (estradiol + normekloretamin kombinasyonu) prostat kanseri tedavisinde kullanılır, hem estrojenik ve hem de alkilleyici etkir.

Projestinler: Projesteron benzeri etkisi olan hormonal ilaçlardır. Antiestrojenik etkileri nedeniyle, endometrium kanserinin tedavisinde kullanılırlar. Endometriumda estrojenler proliferatif etki yaptıkları halde, projestinler proliferasyonu inhibe ederler ve hücrelerin olgunlaşmasını teşvik ederler. Endometrium kanseri oluşmasında aşırı estrojenik etkinliğin rol oynadığını gösteren kanıtlar vardır. Meme Ca ve prostat Ca’ya karşı kısıtlı bir etkinlik gösterirler. Kanser tedavisinde en sık kullanılan oral verilen projestinler mejesterol asetat ve noretisterondur, i.m uygulananlar ise hidroksiprojesteron kaproat ve medroksiprojesteron asetattır. Medroksiprojesteron asetatın ve mejesterol asetatın antiandrojenik etkisi de vardır. Tamoxifen sitrat; Hedef hücrelerdeki sitosolik estrojen reseptörlerini kompetitif olarak bloke eder ve doğal estrojenlerin etkisini inhibe eder. Gerçekte parsiyel agonisttir. Premenopozal ve erken veya geç ayrımı olmaksızın postmenopozal dönemdeki meme kanseri olgularında kullanılır. Aynı endikasyonda kullanılan estrojenik ilaçlardan daha etkilidir; ayrıca onların ciddi bir yan tesiri olan tromboembolik olaylara neden olmaması da bir üstünlük sayılır. Oral; 2 x 10-20 mg/gün verilir.

GnRH analogları: Hipotalamustan pulsatil bir şekilde salıverilir ve ön-hipofize taşınarak oradan gonadotropinlerin (FSH ve LH) salıverilmesine neden olur. GnRH’ye luteinleyici hormon salıverici hormon (LHRH) adı da verilir. Uzun süreli sentetik GnRH analogları ilaç olarak uzun süre kullanıldıklarında başlangıçta (ilk iki hafta) gonadotropin salıverilmesini artırırlar; daha sonra gonadotropin salıveren hipofiz hücrelerinde desensitizasyon oluştuğundan bu hücreler GnRH’ye cevap vermez olurlar. Sonuç olarak, erkeklerde gonadotropin salıverilmesi ve dolayısıyla testisten testosteron salıverilmesi durur. Bu ilaçların; plazma testosteron düzeyini, postkastrasyon düzeyine düşürmeleri için en az 4 hafta devamlı uygulanmaları gerekir. Bu nedenle GnRH analogları prostat kanserinin palyatif tedavisinde kullanılırlar. Tromboembolik komplikasyonların olmaması GnRH analoglarına üstünlük sağlarlar.

Antiandrojenler: Bunlar; siproteron asetat, flutamide, nilutamid. Hedef hücrelerde; testosteron reseptörlerini bloke ederek testis veya adrenal kaynaklı androjenlerin etkisini antagonize ederler. Testosteron reseptörleri için en selektif olan: nilutamiddir. Oral; 3 x 100 mg/gün verilir. Antiandrojenler, metastatik prostat kanserinin palyatif tedavisi için kullanılırlar. GnRH analoglarının bu durumdaki antineoplastik etkinliğini artırırlar. GnRH analoğu + antiandrojen veya orşiektomi + antiandrojen tedavisi, metastatik prostat kanserine karşı en etkin, ilaçlı tedaviyi teşkil eder.

Mitotan: İnsektisid bir ilaç olan DDT’nin iki klorlu türevidir. Adrenal korteks hücrelerinde selektif sitotoksik etki yapar. Sadece adrenal korteksinden kaynaklanan kanserlerde veya bu yapının hiperplazisine bağlı Cushing sedromunun tedavisinde kullanılır. Tedavinin etkinliği; idrarda günlük kortizol (hidrokortizon) itrahını izleyerek saptanır. Kortizol düzeyi düştükten sonra eksikliği gidermek için dışarıdan ilaç olarak hidrokortizon verilir.

Aminoglutetimid: Adrenal korteksinde kolesterolün pregnonolana dönüşümünü ve daha sonraki bazı sentez basamaklarını inhibe ederek oradan salgılanan bütün hormonların miktarını azaltır. Böylece kimyasal adrenalektomi yapar. Antiestrojenik etkinliği nedeniyle, estrojen reseptörü pozitif olan postmenopozal meme kanserinin palyatif tedavisi için kullanılır.

8-Diğer antineoplastik ilaçlar: Hidroksiüre; S dönemine özgü antineoplastik etki gösterir. Busulfona rezistan kronik myelojen lösemide kullanılır. Amsakrin; aminoakridin türevidir. DNA molekülüne (intercalation) suretiyle girerek ve böylece yeni DNA sentezini inhibe ederek sitotoksik etkir. Razoksan; G2- M dönemine özgü yeni bir ilaçtır.

Radyo İzotoplar: Radyoaktif (P), sodyum fosfat solüsyonu şeklinde hazırlanır. Polisitemia vera, kronik lenfositik ve granülositik lösemilerin tedavisinde kullanılır. P’nin radyoaktif yarılanma ömrü 14 gündür. Yayınladığı beta ışınları ile hücreleri tahrip eder.

Radyoaktif İyod (131 I): Naİ solüsyonu şeklinde hazırlanır. Soğuk iyod normal veya malign tiroid hücreleri tarafından tutulur ve konsantre edilir. Tiroid kanseri metastazları da aynı şekilde iyodu tutarlar. Yayınladığı beta ışınları ile tiroid veya tümör dokusunun tahribine neden olur. Tiroid kanseri olgularında oral veya i.v. verilir.

Radyoaktif altın (198 Au): Metalik altının jelatin içinde kolloidal solüsyonu şeklinde hazırlanır. Çocukların beyin tümörlerinde intratekal injeksiyon suretiyle kullanılır. Beta ışınları ile hücreleri tahrip eder.

Antineoplastik İlaçların Uygulamalı Farmakolojisi: Neoplastik hastalıkların tedavisinde 3 ana yaklaşım vardır. 1) Cerrahi girişim ile tümörlü doku veya organın çıkarılması (ekstirpasyon). 2) Işınlama; tek başına uygulandığında pek etkinliği yoktur. 3) Antineoplastik ilaç kullanılması. Antineoplastik ilaçlar genellikle; hücum tedavisi şeklinde yüksek dozda bir veya bir kaç günlük kürler halinde uygulanırlar. Kemik iliği üzerindeki depresyonun geçmesi için kürler arasında genellikle 3-6 haftalık interval bırakılır.


16-Antiparkinson İlaçlar

Parkinson hastalığı, beyinde nigrostriatal dopaminerjik yolağın bazal gangliyonlardaki (özellikle corpus striatumdaki) uçlarının tahrip olmasına bağlı olarak gelişen kronik idiopatik bir hastalıktır. Çizgili kasların normal tonus ve kasılmalarında kontrol görevi bulunan corpus striatumda asetilkolin ve dopamin beynin diğer pekçok yerine göre fazla bulunur. Bu iki endojen madde bu yerdeki sinapslarda impuls aşırımında nöromediyatör rolü oynarlar. Parkinson hastalarında yapılan postmortem incelemelerde corpus striatum’ da dopamin içeriğinin ileri derecede azaldığı görülmüştür. Parkinson hastalığında, dopaminerjik etkinlik azalmış, dopaminerjik/kolinerjik denge kolinerjik sistem lehine bozulmuştur.

İlaca Bağlı Parkinson Sendromu: Dopamin reseptörlerini bloke eden nöroleptik ilaçlar ve diğer bazı ilaçlar (flunarizin ve metoklopramid gibi) ve beyinde dopamin deplesyonu yapan rezerpin ve tetrabenazin gibi ilaçlar yüksek dozlarda reversibl iyatrojenik Parkinson sendromu (psödoparkinsonizm) belirtileri oluştururlar.

Parkinson Hastalığı Dört Ana Belirti İle Kendini Gösterir: İsteğe bağlı hareket yapma olanaksızlığı veya hareketlere başlamada yavaşlama (akinezi ve bradikinezi). Çizgili kaslarda rijidite. İstirahat halinde oluşan tremorlar. Postüral instabilite ve yürüme güçlüğü.

Tedavi için ya dopaminerjik aktivite artırılmalı ya da kolinerjik aktivite azaltılmalıdır. Bu amaçla, ya dopaminerjik etkinliği artıran ilaçlar veya SSS’e girebilen ve striatumda kolinerjik etkinliği azaltan antikolinerjik ilaçlar ya da bunların kombinasyonu kullanılır. Kullanılan bütün ilaçlar palyatif tedavi sağlarlar.

1-Dopaminerjik Etkinliği Artıran İlaçlar:

Bu gruptaki ilaçlar; levodopa, bromokriptin mezilat, lizurid, pergolid mezilat, kabergolin, tergurid, apomorfin, pramipeksol, ropinirol, piribedil, talipeksol, amantadin, selejilin, tolkapon, entekapon. Bu ilaçlar akinezi, bradikinezi ve rijidite gibi belirtileri tremora göre daha iyi düzeltirler.

Levodopa (L-DOPA; L-dihidroksi Fenilalanin):

Parkinson hastalarındaki postmortem incelemelerde bazal gangliyonlardaki dopamin düzeyinin düşüklüğünün saptanması üzerine tedaviye sokulmuştur. Katekolamin sentez zincirinde, dopaminin prekürsörüdür. Halen kullanılan ilaçlar arasında terapötik değeri en yüksek olan ilaçtır. Hastalığın doğal ilerlemesini durduramaz; sadece palyatif bir etkinlik gösterir. Dopamin, dolaşımdan beyne nüfuz edemediği halde, levodopa kan-beyin engelini aşar ve bazal gangliyonlardaki dopaminerjik sinir uçları tarafından uptake yapılır. Orada aromatik L-amino asid dekarboksilaz (dopa dekarboksilaz) enzimi tarafından dopamine çevrilir. Bu enzim vücutta yaygın bulunduğundan levodopa dokularda çabuk dekarboksile olarak çeşitli yerlerde dopamine dönüşür.

L-Dopa’nın Dopamine Dönüşümü Ve Başlıca Metabolitlerinin Oluşumu: DOPA >1> dopamin >2> 3,4 DOPAC >3> HVA. 1; dopa dekarboksilaz (aromatik L-amino asid dekarboksilaz). 2; monoamin oksidaz (MAO). 3; katekol-o-metil transferaz (KOMT). 3,4 DOPAC; 3,4 dihidroksifenil asetik asid. HVA; homovanilik asid.

Levodopanın periferde dopamine yıkımını önlemek için, karbidopa (ko-kareldopa) ya da benserazid (ko-beneldopa) gibi dopa dekarboksilaz inhibitörü bir ilaçla kombine şekilde kullanılır. Levodopa ağız yolundan ve aç karna kullanılır. Besinlerle birlikte alındığında absorpsiyonu gecikir ve biyoyararlanımı azalabilir.

Levodopanın Yan Etkileri: Bulantı, kusma, iştahsızlık gibi gastrointestinal yan tesirler, ortostatik hipotansiyon ve aritmiler gibi KV yan tesirler, istek dışı anormal hareketler (diskineziler çoğunlukla bacak, el ve dil-yüz-ağız kaslarında görülür), halüsinasyonlar ve uykusuzluk görülebilir. Ayrıca, doz-sonu akinezisi ve on-off olayı yapabilir. Doz-sonu akinezisi, doz aralığının sonuna doğru ilaç-plazma konsantrasyonunun düşmesi sonucu, belirtilerin geçici artmasıdır. On-off olayı, hergün belirsiz zamanlarda, bazen birkaç günde bir ilaç etkisinin kaybolması ve hastalık belirtilerinin geçici olarak ortaya çıkması durumudur. Bu iki olaya cevaptaki fluktuasyonlar (zaman-zaman değişme) denir. İlaç tatili (drug holiday): İlaca bağlı diskinezilerin ve psişik yan tesirlerin şiddetlenmesi halinde levodopanın bir süre doz giderek azaltılmak suretiyle kesilmesi, bu yan tesirleri hafifletmek bakımından yararlı olabilir.

Parkinsonda levodopa tedavisi ile ilk iki yılda güçlü olan terapötik etkinlik ilerleyen yıllarda, levodopayı dopamine çeviren ve depolayan nöron sayısının hastalığın seyri sırasında azalması nedeniyle, giderek kaybolmaktadır.

Kontrendikasyonları: Levodopanın, malign melanomda (dopamin, melanin prekürsörüdür), psikozlarda (şizofreni bir dopaminerjik hiperaktivasyondur), dar açılı glokomda (dopamin, bir katekolamin olduğu için midriyazis oluşturur ve glokom krizine neden olabilir) ve aktif peptik ülserde (kanama yapabilir) kullanımı kontrendikedir.

Levodopanın İlaç Etkileşimleri: Piridoksin (B6 vit); levodopanın periferik yıkımını artırır. Levodopayı dekarboksile eden enzim piridoksine bağımlıdır. MAO inhibitörleri ile birlikte alındığında hipertansif krize neden olabilir. Reserpin ve dopamin reseptörlerini bloke eden ilaçlar olan nöroleptikler, levodopanın santral etkilerini antagonize ederek hastalık belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olurlar.

Dopamin Agonistleri: 1-Ergot alkaloidleri; bromokriptin mezilat, lizurid, pergolid mezilat, kabergolin, tergurid. 2-Ergot türevi olmayanlar; apomorfin, pramipeksol, ropinirol, piribedil, talipeksol.

Ergot Alkaloidleri: Ergot türevi ilaçlara ergolinler adı verilir. Dopaminerjik sinir uçlarının ileri derecede tahribi nedeniyle striatumlarında dopamin depolayamadıkları için levodopaya cevap vermeyen hastalarda yararlı olabilirler. Yan tesirlerinin fazlalığı yanında diğer bir sakıncaları yüksek fiyatlı olmalarıdır.

————————————————–

Bromokriptin Mezilat: Dopamin D2 reseptörlerini aktive etmek suretiyle güçlü dopaminerjik etki yapan bir ergot alkaloididir. Levodopanın kontrendike olduğu ya da ona cevap vermeyen hastalarda tek başına veya fazla fluktuasyon gösteren hastalarda levodopa kombinasyonu ile beraber kullanılır. Bromokriptin; hipofiz ön lobundan prolaktin salgısını inhibe ettiğinden hiperprolaktinemiye bağlı galaktore ve amenore olgularının tedavisinde de etkilidir. Ortostatik hipotansiyon, bulantı, kusma, halüsinasyonlar gibi yan tesirler yapabilir.

Lizurid: D2 reseptör agonisti bromokriptin benzeri bir ilaçtır.

Pergolid: D1 ve D2 reseptör agonistidir. Etki gücü bromokriptinden fazladır ve daha uzun etkilidir.

Apomorfin: D1 ve D2 reseptör agonistidir. Sıklıkla emezis yapar, özel durumlarda (levodopa kombinasyonu veya diğer dopamin agonistlerine dirençli hastalar gibi) ve uzman kontrolünde kullanılmalıdır.

Pramipeksol Ve Ropinirol: D2 ve D3 reseptör agonistidirler. Ağır olmayan parkinsonda tek başına kullanılabilirler. Postüral hipotansiyon, yorgunluk,uykusuzluk, bulantı ve konfüzyon yapabilirler.

Piribedil: Özellikle istirahat tremoruna etkilidir.

Amantadin: İnfluenza A tedavisinde kullanılan bir antiviral ajandır. Dopaminerjik nöronlardan dopamin salınımını artırarak ve re-uptake’ini azaltarak etki gösterir. Terapötik etkisine zamanla tolerans gelişir. Tek başına kullanılmaz; levodopa veya antikolinerjik ilaçlarla kullanılır. Amantadin; livedo retikülaris (ilacın ciltteki sempatik sinir uçlarından NA salıvermesine bağlı olarak gelişen ve kendini özellikle alt ekstremitelerde kırmızımtırak-mavi beneklenme şeklinde gösteren geçici bir cilt bozukluğudur) oluşturabilir.

MAOB İnhibitörleri: Selejilin, lazabemid, rasajilin.

Selejilin: dopamini yıkan MAOB enziminin selektif ve irreversibl inhibitörüdür. Dopaminerjik aşırımı güçlendirir. Sadece hastalığın başlangıç döneminde kullanılır ve ilerlemesini geciktirir. Bulantı, kusma, ağız kuruluğu ve uykusuzluk yapabilir. Selejilinin günlük dozu, 5 mg kahvaltıda ve 5 mg öğle yemeğinde olmak üzere verilir. Bu zamanlama beyinde MAO etkinliğinin sirkadiyen ritmine (doruk etkinlik saat 12-18 arası) uygundur ve uykusuzluk, ajitasyon, halüsinasyonlar gibi yan tesirlerini azaltır. Akşam verilmemelidir; bu yan tesirlerin sıklığı ve şiddeti artar. Selejilin, mide-barsak mukozasındaki MAOA enzimine dokunmadığı için mutad dozda selejilin ile birlikte tiraminden (sempatomimetik doğal bir madde) zengin besin alınması hipertansif reaksiyona (peynir reaksiyonuna) neden olmaz.

KOMT İnhibitörleri: Bunlar; tolkapon, entekapon, nitekapon. Bulantı, iştahsızlık, diyare ve uykusuzluk yapabilirler. Levodopa + karbidopa + entekapon içeren kombine preparat çıkarılmıştır. Tolkapon Ve Entekapon: beyinde ve periferde dopaminin KOMT enzimi tarafından inaktivasyonunu engellerler. Levodopa + dopa dekarboksilaz inhibitörü kombinasyonu verilmekte olan, buna karşın stabilize edilemeyen ya da doz-sonu akinezisi gösteren hastalarda kombinasyonla birlikte kullanılırlar.

2-Santral Etkili Antikolinerjik İlaçlar:

Bu gruptaki ilaçlar; biperiden, triheksifenidil, benztropin, borinaprin, etopropazin. Parkinson hastalığında ACh lehine oluşan dengeyi değiştirirler. Santral etkili antikolinerjikler; hafif olgularda ilk tercih edilecek ilaçlardır. En belirgin tremoru düzeltirler. Başlangıçta tek başlarına sonra dopaminerjik ilaçlarla kombine kullanılırlar. SSS’de kolinerjik aktiviteyi baskıladıklarından kognitif (anlama ve idrak) fonksiyonları bozarlar. Difenhidramin, klorfenoksamin ve orfenadrin gibi antihistaminik ilaçlar antikolinerjik etkiye de sahiptirler. Antikolinerjik ilaçlara göre daha düşük antiparkinson etki gösterirler. Antikolinerjik ilaçların yan tesirlerine dayanamayan yaşlı hastalarda tercih edilirler.

3-Diğer İlaçlar:

Trisiklik Antidepresanlar: Tek başlarına yüksek dozda parkinson hastalığındaki belirtilere benzer yan tesirler oluştururlar. Levodopa veya antikolinerjik ilaçlarla birlikte ufak dozda kullanıldıklarında (antikolinerjik etkinliklerinden dolayı) bu ilaçların terapötik etkilerini artırırlar.

E Vitamini: Serbest oksijen radikallerinin parkinson hastalığı patojenezinde önemli rolü olduğu görülmüş. E vitamini güçlü antioksidan olduğundan parkinson tedavisinde klinik etkinliği henüz kanıtlanmamış olmakla beraber, kullanılması öngörülmektedir.


17-Antiseptikler Ve Dezenfektanlar

Özel kullanılış yerlerine sahip ve selektiflikleri genellikle en düşük olan antimikrobik ilaçlardır. Çoğu bakterisid etki gösterirler; bazılarının etkisi ise bakteriyostatik tiptedir (katyonik deterjanlar, cıva bileşikleri ve asidler gibi). Bir kısmı, bakteriler yanında, funguslar ve protozoonlar üzerinde de etkilidirler. Bazıları virüsleri da öldürebilirler. Genel kural olarak antimikrobik spektrumları geniştir; dar spektrumlu olanlar (heksaklorofen, katyonik deterjanlar ve kloraminler gibi) istisna oluştururlar. Spektrumlarının bu genel özelliği, selektifliklerinin düşük oluşunun bir sonucudur. Bu nedenle konakçı hücre si ve dokusu üzerindeki toksisiteleri oldukça fazladır.

Antiseptik ve dezenfektanlar arasındaki ana fark uygulanma yerleridir. Antiseptikler, canlılar üzerine (cilt ve dışarı açılan boşlukların mukozasına) dıştan uygulanmak suretiyle kullanılırlar. Dezenfektanlar ise cansız cisimler (cerrahi malzeme, hastanın çevresi ve kullandığı eşyalar gibi) veya vücuttan atılan boşaltılar ve salgılar (feçes, idrar, balgam ve akıntılar gibi) üzerine uygulanmak suretiyle kullanılan antimikrobik ilaçlardır. Bu iki ilaç türüne, bakterisid olsun veya olmasın, tek sözcükle jermisid adı da verilir. Jerm, hastalık etkeni mikroorganizma demektir. Dezenfektanlardan bir kısmı antiseptik olarak da kullanılır, geri kalanları ise canlı doku üzerine uygulanamayacak kadar fazla toksik ve kostik (yakıcı) etki gösterirler. Bunlar sadece dezenfektan olarak kullanılırlar.

Antiseptik ilaçların başlıca kullanılış yerleri şunlardır: Cilt enfeksiyonlarının tedavisi. yara, kesik ve sıyrıklarda infeksiyonun önlenmesi veya tedavisi. Cerrahi girişim yapılan alanda cildin mikroplardan temizlenmesi. Vücut dışına açılan mukozalı boşluklarda gelişen enfeksiyonların profilaksi ve tedavisi. Cerrahi girişimden önce cerrahın ve yardımcılarının ellerinin temizlen mesi (scrub). Cilt ve yara enfeksiyonlarında sistemik antimikrobik ilaç tedavisi, lokal olarak antiseptik ilaç uygulanmasına göre genellikle daha etkin bir yaklaşımdır. Antiseptik ve dezenfektanların, enfeksiyon tedavisinde sistemik olarak kullanılan kemoterapötik ilaçlardan önemli bir farkı, selektifliklerinin düşüklüğü yanında antimikrobik etkilerinin çok daha çabuk oluşmasıdır.

Antiseptik ve dezenfektanlar 8 gruba ayrılırlar.

1-Halojenler:

İyod: Bu grupta en etkili ve en sık kullanılan antiseptik ilaçtır. Viruslar dâhil bütün mikroorganizma türlerini ve sporları öldürür. İyod, antiseptik olarak iyod tentürü = tentürdiyot şeklinde kullanılır. Tentürdiyotun bileşimi; 2 gram iyod, 2.5 gram sodyum iyodür ve 100 ml’ye tamamlayacak kadar etanol (%50’lik). Litreye 3-4 damla damlatılmak suretiyle, gerektiğinde su dezenfeksiyonu için de kullanılabilir. %5’i aşmayan konsantrasyonlarda cilt üzerine uygulandığında önemli bir toksik etki yapmaz. Tentürdiyod gibi alkollü iyod solüsyonları, cildin üzerinde sıyrık veya yara varsa şiddetli yanma yaparlar. Tentürdiyotun mukozalara temasından kaçınılmalıdır, oralarda kostik etki yapabilir. Duyarlı kimselerde cilde iyod uygulanması dermatite neden olabilir. Sürüldüğü yeri ve temas ettiği çamaşırları kahverengiye boyar.

İyodoforlar: Cerrahi kliniklerinde tentürdiyodun yerini iyodoforlar almıştır. Bunlar, iyodun suda çözünen büyük moleküllü maddeler veya katyonik deterjanlara reversibl olarak bağlanmasıyla oluşan ve cilt üzerine uygulandıklarında iyod salıvermeleri sonucu antiseptik etki yapan bileşiklerdir. En sık kullanılan iyodun, polivinilpirolidon ile yaptığı kompleks olan povidon-iyod’dur. %10’luk solüsyon halinde ameliyattan önce el temizliği, cilt antiseptiği, yanık tedavisi (merhem şeklinde) için ve üriner kateterlerin ve periton diyalizi araçlarının dezen feksiyonu için kullanılır. %10’luk jeli ve vajinal lavaj solüsyonu vajinit tedavisinde kullanılır.

Klor Ve Hipoklorik Asid: Elementel klor ve klor bileşikleri bakteriler, sporlar, viruslar ve protozoonlar üzerinde güçlü öldürücü etki yapar. Klor gazı sularda dezenfeksiyon için kullanılır. Klorun sulu ortamda oluşturduğu hipoklorik asid (HOCl) çamaşır sularında beyazlatıcı olarak kullanılır. Klorun jermisid etkisi, kısmen kendisine ve kısmen de sulu ortamda oluşturduğu hipoklorik aside bağlıdır. Hipoklorik asidin stabilitesi çok düşük olduğu için tıpta sodyum tuzu (sodyum hipoklorit, NaClO) şeklinde kullanılır. Tıbbi amaçla kullanılmak üzere sodyum hipoklorit, çeşitli konsantrasyonlarda sudaki solüsyonu şeklinde hazırlanır. Cl değerleri; javel suyu %12, labbaraque solüsyonu %2, dakin solüsyonu %1.5, modifiye dakin solüsyonu %0.5 olan bu maddeler yara bakımında kullanılırlar.

Klorlanmış Kireç: Atıkların ve hastane eşyalarının dezenfeksiyonu için kullanılır. Ucuzdur.

Kloroforlar: Kloraminler, halazon ve oksiklorozon, su dezenfeksiyonunda kullanılırlar.

2-Alkoller:

Proteinleri denature etmeleri (tabii niteliklerini değiştirmeleri) ve bakteri stoplazma membranının permeabilitesini bozmaları nedeniyle jermisid etki gösterirler. Etilalkol ve izopropilalkol; antiseptik amaçla kullanılırlar.

3-Aldehitler:

Proteinlerin aminogruplarını ve DNA bazlarını alkillemek suretiyle hücrede toksik etki yaparlar.

Formaldehit: Dezenfektan olarak sık kullanılır. %34-38’lik solüsyonu formol diye bilinir.

Glutaraldehit: Bakterisid, virüsid ve sporisid etkilidir. Kokusu formaldehit gibi rahatsız edici değildir.

Formaldehit salıverenler: Noksitiolin ve tadrolin dezenfektan, metenamin ise idrar yolu antiseptiği olarak kullanılır.

4-Heksaklorofen Ve Diğer Fenolik Bileşikler:

Şunlardır; fenol, krezoller, triklosan, kreozot, pikrik asid, betanaftol, klorokrezol, tıbbi katranlar (çam ve ardıç katranı, cilt antiseptiği olarak kullanılırlar). Fenol, fazla toksiktir, sadece dezenfektan olarak kullanılır. Diğerleri hem antiseptik hem dezenfektan olarak kullanılırlar.

5-Oksidleyici Maddeler:

Hidrojen Peroksid: %3’lük solüsyon halinde kullanılır. Oksijenli su da denir. Gargara şeklinde ağız ve boğaz antiseptiği ve vajina antiseptiği şeklinde kullanılır.

Potasyum permanganat, sodyum perborat ve potasyum klorat antiseptik olarak kullanılırlar. Benzoylperoksid ise jel ya da losyon şeklinde akne vulgaris tedavisinde kullanılır.

6-Katyonik Deterjanlar:

Deterjanlardan anyonik tipte olanlar (sabun ve evlerde temizlik için kullanılan sentetik deterjanlar) ve daha çok ilaç ve kozmetik endüstrisinde kullanılan noniyonik deterjanlar zayıf jermisid etkilidirler. Katyonik gruptan, kuvaterner amonyum ve piridinyum tuzları antiseptik ve dezenfektan olarak kullanılırlar. Katyonik deterjanlar yeterli konsantrasyonlarda bakterisid etki oluştururlar. Antibakteriyel etkileri bakteri stoplazma membranının permeabilitesini artırmalarına bağlıdır.

Benzalkonyum Klorür: Katyonik deterjanlardan en sık kullanılanıdır. Cilt ve mukoza yüzeyine antiseptik olarak uygulanır. Mesane, vajina ve diğer vücut boşluklarının irrigasyonu için de kullanılır. Cerrahi malzemenin dezenfeksiyonu ve ayrıca ciltte bakteri sayısını azaltarak terin bakteriler tarafından bozulmasını engellediği için deodoran müstahzarların bileşimine de girer.

Klorheksidin: Antibakteriyel spektrumu geniştir. Cildi tahriş etmez fakat konsantre solüsyonu göze kaçarsa irreversibl kornea zedelenmesi yapabilir. Ciltten pek absorbe edilmediği için sistemik toksisitesi önemsizdir. %4’lük solüsyonu yara ve cilt antisepsisi, cildin preoperatif temizlenmesi, cerrahi skrap ve el antisepsisi için hastanelerde sık kullanılır. Klorheksidin ağız antisepsisi, cerrahi yaraların, mesane ve vajinanın irrigasyonu, yanık yaralarının tedavisi ve periton diyalizi yapılan hastalarda peritonit tedavisi için kullanılabilir.

Aleksidin: Diş hekimliğinde oral antiseptik solüsyon halinde kullanılır.

7-Metal Bileşikleri:

Cıva, gümüş ve çinko bileşikleri jermisid etki gösterdiklerinden antiseptik olarak kullanılır. Organik cıva bileşikleri zayıf antiseptik etkilidirler, ciltte alerji yapabilirler.

Gümüş Bileşikleri: Gümüş nitrat solüsyonu, cilt ve mukozalar üzerine uygulanır. Yenidoğanda doğum kanalından göze bulaşabilen gonokokların ve diğer bakterilerin yapacağı konjonktiviti önlemek için göze %1’lik solüsyonu damlatılır.

Gümüş Sulfadiazin: İkinci ve üçüncü derecede, geniş yanık olgularında yara sepsisini önlemek ve yanığı tedavi etmek için %1’lik krem şeklinde lokal kullanılır.

Kalamin: %98 çinkooksid içerir. Losyon şeklinde cilt antiseptiği olarak kullanılır.

8-Diğer Antiseptikler:

Borik asid, salisilik asid, benzoik asid, asetik asid bakteriyostatiktirler ve zayıf antiseptik etki yaparlar. Bazı boya maddeleri; akridin boyaları (rivanol), kristal viyole, metil yeşili, eozin ve metilen mavisi bakteriyostatik ve fungistatik etki yaparlar.

Rivanol: Etoksidiaminoakridin, sarı renkli bir boya maddesidir. %0.01-0.2’lik solüsyon ve merhem şeklinde cilt antiseptiği olarak kullanılır. Güçlü bakterisid etki gösterir.

Nitrofuran Türevleri: Nitrofurazon: %0.02-0.2 konsantrasyonunda losyon veya merhem şeklinde cilt antiseptiği olarak kullanılır.

Kükürt: Pudra, sabun, pomad ya da solüsyon halinde cilt antiseptiği olarak kullanılır. Fungisid ve parazitisiddir.


18-Antitrombotik İlaçlar

Antirombotik ilaçlar şunlardır; antikoagülanlar, antitrombositikler, fibrinolitikler. İyi bir antitrombotik ilacın antitrombotik etkinlik/antihemostatik etkinlik oranı yeterli derecede yüksek olmalıdır. Trombüs oluşmasını ve gelişmesini inhibe edenler antikoagülanlar ve antitrombositiklerdir. Oluşmuş pıhtıyı eriten ilaçlara fibrinolitikler dnir.

Doğal Antikoagülan Mekanizmalar: Endotelden salınanlar; PGI2, NO, heparan Sülfat. Plazmada bulunanlar; antitrombin III (A-III), protein C, lipoproteine eşlik eden koagülasyon inhibitörü.

Antikoagülan İlaçlar:

1-Heparin, 2-Oral antikoagülanlar.

Heparin:

Heparin; etki mekanizmasını, karaciğerde K vitaminine bağlı olarak sentezlenen antitrombin III’ü (AIII) aktif duruma getirerek yapar. AIII’e heparin ko-faktörü adı da verilir. Heparin, AIII aracılığı ile trombinin fibrinojen üzerindeki etkisini azaltır ve faktör Xa’yı inhibe eder.

Kanda Heparinin İzlenmesi: 1-Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ); 24-36 saniye. 2-Aktive edilmiş koagülasyon zamanı (aKZ); 80-130 saniye.

Heparinin Diğer Etkileri: 1-Dokuda kompleman sistemlerini, çeşitli toksinleri ve hormonları bloke edebilmektir. 2-Bazı hücreleri (T ve B lenfositleri ve osteoblastları) inhibe eder. 3-Antikoagülan etki yapmayan dozlarda, karaciğer, yağ dokusu ve damar endotelinden lipoprotein lipaz enzimini dolaşıma salar.

Uluslararası heparin standardının 1 mg’ı 130 ünitedir. Müstahzarlarında 1 ml’de 5000 ünite heparin bulunur.

Farmakokinetik: Heparin sindirim kanalından absorbe edilmez. Sadece paranteral yoldan kullanılır (i.v. ve cilt altına uygulanır) doza bağımlıdır. İnsanda heparinin dolaşan kandan kaybolmasından sorumlu belirli bir enzimatik mekanizma gösterilmemiştir. Gebenin dolaşımından fötal dolaşıma geçmez.

Heparin Preparatları: 1-Heparin sodyum; bayağı heparindir (liquaemin sodium). 2-Heparin kalsiyum; heparinin kalsiyum tuzudur (calciparine). 3-Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH):

DMAH’in klinik bakımdan üstünlükleri şunlardır: 1-Antitrombotik etkinlikleri, fraksiyonlanmamış bayağı heparinlerinkine (heparin Na+ ve Ca++) yaklaşık olarak eşit derecede olduğu halde antihemostatik (kanama yapıcı) etkinlikleri onunkine göre azaltılmıştır. 2-Cilt altından veya iv verildiğinde DMAH’lerin biyoyararlanımı heparin Ca ve Na göre yüksektir. 3-Anjioplastiden sonra restenoz gelişmesini yavaşlatır.

Heparinin Yan Tesirleri: 1-En önemli yan tesiri aşırı dozda verildiğinde çeşitli yerlerde spontan kanama meydana getirmesidir (purpura, ekimoz, melana, hematuri). Hematuri erken ortaya çıkan belirtidir. 2-Osteoporoza. 3-Trombositopeni.

Kanama halinde heparin kesilir ve hastaya protamin sülfat solüsyonu yavaş i.v injeksiyon veya i.v infüzyon şeklinde verilir. Protamin sülfatın en sık görülen yan etkisi hipotansiyondur. Heparin antogonisti olarak toluidin mavisi ve heksadimetrin de kullanılır (hastalarda protamin sülfata alerjisi varsa).

Heparinin Kontrendikasyonları: Mutlak kontrendikasyonlar: intrakranyel kanama, malign tümörler, A-V malformasyonlar, aktif iç kanama. Nisbi kontrendikasyonlar: yeni geçirilmiş ameliyat, travma veya derin biyopsi, gebelik, önceden varolan kanama eğilimi, kontrol altına alınmamış HT ve kanama riski olan diğer durumlar (aktif veya geçirilmiş peptik ülser gibi).

Gebelerde heparin, oral antikoagülanlara göre daha az sakıncalı olmakla beraber nisbi olarak kontrindikedir. Gebelikte heparini mutlaka kullanmak gerekirse gebeliğin 37. haftasından önce kesilmelidir. Hirudin doğada bulunan en güçlü trombin inhibitörü proteindir. heparine göre 3-5 kez daha güçlüdür yan tesirlerinin daha az olması, aşırı dozlama olmuşsa protamin sülfat veya başka bir antidota gerek göstermemesi ve infüzyon kesilince etkisinin kısa sürede kaybolması heparine göre üstünlükleridir.

Oral Antikoagülanlar:

Heparine göre üstünlükleri ağız yolundan alınmaları ve nispeten ucuz olmalarıdır. Etkileri tedaviye başladıktan sonra en az 24 saatlik bir latent sürenin ardından belirlemeye başlar, tedavi kesildikten sonra etkileri hemen kaybolmayıp birkaç gün daha devam eder.

1-Kumarin türevi (Na-Varfarin, dikumarol).

2-İndandion türevi (fenindion, difenadion) fazla kullanılmazlar.

Etki Mekanizması: Karaciğerde yapılan K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörleri olan protrombin, faktör VII, IX ve X’un sentezini önlemek suretiyle etki yaparlar, ayrıca bu faktörlerin sentez edilen miktarlarında da terapötik dozlarda %30-50 oranında azalma yaparlar. Değerlendirme, protrombin zamanı (PZ) üzerinden yapılır. PZ’yi ölçmek için en sık kullanılan test tek Quick testidir. Normalde Quick testi ile protrombin zamanı yaklaşık olarak 12 saniye kadardır.

Farmakokinetik Özellikleri: Daima hatırda tutulması gereken bir nokta ilaca karşı kişinin verdiği cevaptaki değişkenliğin büyük olmasıdır. Ayrıca bazı kimselerde genetik kaynaklı ilaç rezistansı durumu bulunmuştur. Tedavide, oral antikoagülanlar hastada elde edilen cevaba göre dozları bireyselleştirilmelidir. Kumarin türevi oral antikoagülanlar, plazmada albüminlere oldukça yüksek oranda bağlanan, biyotransformasyon ve itrahları nisbeten yavaş olur. Biyotronsformasyonları karaciğerde mikrozomal enzimler tarafından yapılır.

Yan Etkileri: Aşırı dozda verildiklerinde 1-spontan kanamalara (ciltte purpura, ekimoz, böbrek, GİS kanama yaparlar) neden olurlar, en sık görülen kanama hematuri şeklindedir. 2-Varfarinin yan tesirleri nispeten az ise de alopesi, dermatit ve ürtiker yaptığı bildirilmiştir. 3-Dikumarol sık olarak GİS bozukluklarına neden olur. 4-Fenindion yan tesirleri oldukça ciddi olan bir ilaçtır. Lökopeni, agranülositoz, hepatit, sarılık, akomodasyon felci, nefropati oluşturabilirler.

Oral antikoagülanlar plasentadan fötusa kolayca geçerler. Ayrıca bu ilaçlar gebeliğin ilk üç ayında verilirlerse yaklaşık 1/3 olguda teratojenez yapabilirler. Özellikle gebeliğin 6-9 hafta arasında varfarin verilenlerden doğan bebeklerin 2/3 ünde malformasyon oluşur. Varfarin sendromunda yarık damak ve dudak, nazal hipoplazi, kemik bozukluğu, büyüme geriliği, mental retardasyon, körlük, hidrosefali görülür. Gebeliğin ilk üç trimestrinde kesinlikle kullanılmamalıdır. Varfarin ve diğer ilaçlar süte geçerler. Heparin süte geçmez, geçse de bebek tarafından absorbe edilmez.

Aşırı Dozda Tedavi: Oral antikoagülanların aşırı dozda verilmesi sonucu kanama başladığında ilaç kesilir. Kanama ciddi ise, 1-Taze dondurulmuş plazma ya da taze tam kan infüzyonu yapılır. 2-Aşırı dozlama durumunda 1-5 mg, ciddi durumda 20-40 mg fitomenadion (K vitamini) yapılır.

Kontrendikasyonlar: Kan hastaları, ağır HT, peptik ülser, GİS ve üriner sistem tümörleri, özefagus varisleri, A-V anevrizmalar, düşük tehdidi, beyin, omurilik veya göz ameliyatı geçirmiş olma ya da karaciğer veya böbrek biyopsisi yapılmış olması, akut perikardit.

Heparin ve oral antikoagülan ilaçların kullanıldığı yerler: 1-Derin ven trombozu. 2-Romatizmal kalp kapakçığı hastaları. 3-AMİ ve stabil olmayan koroner sendromlar. 4-Uzun süren atrium fibrilasyonu. 5-Serebrovasküler hastalar (serebral embolizme bağlı inmeler, iskemik nöbetlere karşı). 6-Periferik arter hastaları. 7-Gebelik.

Antitrombositik İlaçlar:

1-Aspirin. 2-Tiklopidin. 3-Trombosit Glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonistleri. 4-Dipiridamol.

Etki Mekanizmaları: 1-Araşidonat yolağını etkilemek suretiyle trombositlerde tromboksan A2 oluşumunu azaltılması, bu etki trombositlerde fosfolipaz A2’nin inhibisyonu sonucu veya siklooksijenazın inhibisyonu sonucu (Aspirin ile olduğu gibi) veya tromboksan sentetazın inhibisyonu sonucu (levamizol, imidazol türevi, niasin ve dozoksiben ile olduğu gibi) meydana gelir. 2-Trombositlerde siklik AMP düzeyinin yükseltilmesi (dipiridamol ile olduğu gibi). Bu olay trombositlere Ca++ girişini azaltır ve trombositlerin bütün stimülasyon yapıcı ve agregasyonu artırıcı etkenlere duyarlığını azaltır. 3-Trombositlerin aktive edilmiş glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerinin antagonist ilaçlarla (tirofiban gibi) veya antikorlar (absiksimab) ile kapatılması. 4-Damar çeperinde PGI2 oluşumunun artırılması.

18-antitrombotik-ilaclar-1

β-blokörler, nitrogliserin, furosemid ve diğer bazı ilaçların bu mekanizma ile in vivo antitrombositik etki yapabildikleri ileri sürülmüştür. Ayrıca sarımsak ve soğan içinde antitrombositik etkili bazı faktörler vardır. Verapamil ve benzeri Ca++ antagonisti ilaçlar antitrombositik etkinlik gösterirler.

1-Aspirin: Ufak dozlarda (günde bir kez 75-320 mg P.O.) alındığından trombositlerin konstitütif bir enzimi olan cox-1 enzimini selektif ve güçlü bir şekilde inhibe eder. Trombosit siklooksijenazının aspirin tarafından inhibisyonu, enzimin irreversibl bir şekilde asetillenmesine bağlıdır. Aspirin dozu artırlırsa (günde 3 gram) damar endotelindeki cox-1 enzimini de inhibe edilir ve aspirinin antitrombotik etkinliği azalır.

2-Tiklopidin: Antiagregant etkisinin fibrinojenin trombositlere yapışmasını bloke etmesine bağlı olduğu sanılmaktadır. Sekonder inme profilaksisinde ve stabil-olmayan angina tedavisinde yararlı olduğu saptanmıştır. En sık görülen yan tesirleri diyare ve cilt döküntüleridir. Seyrek olarak reversibl nötropeni yapabilir.

3-Trombosit Glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonistleri: Arter çeperinde trombus oluşumunda önemli rolü olan trombosit agregasyonunun son basamağını inhibe ederek agregasyonu güçlü ve tama yakın şekilde önlerler. Bu gruptaki ilaçlardan absiksimab, tirofiban bulunur. Absiksimab , reseptörü irreversibl olarak kapatır tek doz halinde i.v verilir. Etkisi 15 gün devam eder.

4-Dipiridamol: Trombositlerin adezyonunu ve agregasyonunu inhibe eder. Bu etkisi trombositlerde fosfodiesterazi inhibe etmesi sonucu cAMP düzeyini artırmasına bağlı olabilir. Ayrıca alyuvarların ve diğer hücrelerin adenozin uptake’nin dipiridamol tarafından inhibe edilmesi sonucu kanda adenozin etkinliğinin artması ve bu endojen maddenin trombosit adenilat siklazını aktive etmesi de cAMP düzeyinin artırılmasında rol oynayabilir.

Antitrombositik ilaçların kullanıldığı yerler: 1-Akut myokard infarktüsü sırasında uygulanır. 2-AMI sekonder profilaksisinde. 3-AMI primer profilaksisinde. 4-Aortokoroner greftlerin açıklığının korunması (aspirin + dipiridamol kombinasyonu). 5-Geçici iskemik nöbetlerin (TİA) sekonder profilaksisi. 6-Unstable anginada myokard infarktüsünün önlenmesi; aspirin günde 1 veya 2 kez 325 mg dozunda verilir. 7-Gebelikte preeklampsinin önlenmesi ve tedavisi; preeklampsi gebeliğin ikinci yarısında ortaya çıkan ve plasentadaki vasküler bozukluklara bağlı olan mutad ve ciddi bir komplikasyondur. Başlıca belirtileri HT ödem ve albüminüridir. 8-Oklüzif periferik arter hastalığında aspirin (günde 330 mg) ile dipiridamol (günde 75 mg) kombinasyonu. 9-Kalp kapakçığı protezi. 10-Derin ven trombozu. 11-Diyabetik nefropatili (aspirin + dipiridamol kombinasyonu).

Aspirin’in en korkulan yan etkisi GİS ülserasyonu, kanama ve perforasyonun olmasıdır.

Trombolitik (Fibrinolitik) İlaçlar:

Fibrinoliz (tromboliz) pıhtılaşma sonucu oluşan fibrinin kimyasal parçalanması suretiyle pıhtının erimesi olayıdır. Fibrinin eritilmesi plazmin (fibrinolizin) adlı bir proteolitik enzim tarafından yapılır. Normal durumda plazmin plazmada plazminojen adı verilen prekürsör halinde bulunur. Trombolitik ilaçların önemli bir sakıncası uygulamalarından sonraki 24 saat içinde kanda paradoksik olarak hiperkoagülabl durumu yapabilmeleridir.

1-Streptokinaz Ve Ürokinaz: Trombolitik olarak ilk kullanılan iki ilaçtır. Kullanıldıkları yer AMİ’dir. Burada ilk 4 saat içinde uygulamaya başlanılması tavsiye edilir.

2-Alteplaz: Plazminojeni aktive ederek pıhtı içinde tromboliz yapar. (t-PA; doku plazminojen aktivatörü).

3-Anistreplaz.

Trombolitik İlaçların Kontrendikasyonları: Kanamalı veya son zamanlarda kanama geçirmiş (cerrahi girişim, biyopsi ve travma) kimselerde, kanama diatezi olanlarda, serebrovasküler olay geçirenlerde, aşırı HT, diyabetik retinopatisi, gebelerde bu ilaçlara alerjisi olanlarda kullanılmaz.

Trombolitik ilaçların yaptığı kanamaların tedavisi : 1-Taze dondurulmuş plazma veya tam kan verilir. 2-Fibrinolizin inhibitörü aprotinin yavaş i.v. injeksiyonla veya i.v. infüzyonla verilir. 3-Antifibrinolitik ilaçlardan aminokaproik asid ve traneksamid asid verilebilir.


19-Antitusif, Ekspektoran, Mukolitik Ve Surfaktan İlaçlar

1-Antitusif İlaçlar:

Öksürüğü şiddet ve sıklık bakımından azaltan ilaçlardır. Ağızdan kullanılırlar. Antitusifler öksürük refleksini çeşitli mekanizmalarla deprese ederler; 1-Öksürük merkezinin inhibisyonu, 2-Spazmolitik etki sonucu akciğerlerdeki öksürük reseptörlerinin duyarlığının azaltılması, 3-Periferik yani akciğer ve diğer yerlerde ki aferent sinir uçlarının inhibisyonu, 4-Öksürük refleks yayına ait aferent sinir yolağında sinaptik aşırımın zayıflatılması.

Antitusif ilaçlar, opioidler ve diğer ilaçlar (nonopioidler) şeklinde iki gruba ayrılırlar.

1.1. Opioidler:

Opioidlerden, bağımlılık yapma ve solunum merkezini deprese etme yeteneği düşük olan; kodein, dionin, dekstrometorfan hidrobromür ve folkodin antitusif ilaç olarak kullanılırlar.

Kodein: Kimyaca metilmorfindir. Morfinin metillenmesi onun analjezik etkisini ve bağımlılık yapıcı etkinliğini önemli ölçüde azaltır; fakat antitusif etkinliğini fazla zayıflatmaz. Kodein, afyondan veya haşhaş kapsülünden ekstraksiyonla veya morfinin metillenmesiyle yarı-sentez suretiyle yapılır. Beyin sapında 4. ventrikülün tabanında medulla oblongata ve pons içinde öksürük ile ilgili uyarıları taşıyan sinir liflerinin sonlandığı nöron topluluklarından oluşan öksürük merkezini inhibe eder. Kodein, öksürük refleks yayına ait aferent sinir yolağında P maddesi ve benzeri nöropeptid mediyatörlerin salıverilmesini de inhibe eder. Kodein, karaciğerde O- ve N- demetilasyona uğrar; böylece, kısmen morfin ve norkodeine dönüşür. Bu metabolitler ve değişmemiş kodein; idrarla atılır. Kodein, solunum yolları mukozasındaki bezlerin salgısını azaltır ve mukozada kuruluk yapar. Ayrıca epitel hücrelerinin siliyumlarının hareketini (mukosilyer transportu) inhibe eder. Aşırı mukus salgılanması halinde kurutucu etkisinin yararı olabilir; bronkospazm hallerinde ise zararlı olabilir. Bronşiyal astma ve amfizemde (kronik akciğer hastalığında; akciğerlerde sürekli hava oluşu) kullanılmamalıdır. Balgamın atılmasını zorlaştırarak infeksiyon ve atelektazi (bronş ve bronşiyolleri tıkayan herhangi bir sebeple AC dokusunun havasız kalıp büzüşmesi) tehlikesi yaratabilir. Analjezik etkisi vardır. Bu etki µ reseptörleri üzerinden olur. Antitusif etkisi analjezik etki için gerekenden daha düşük dozlarda ortaya çıkar. Mast hücrelerinden histamin salıverilmesine neden olur. Kodein, gastrointestinal motiliteyi ve intestinal mukozanın sıvı salgılamasını inhibe ederek konstipasyon yapar. Bu nedenle antidiyareik ilaç olarak kullanılabilir. Konstipasyon, sedasyon ve uyuşukluk hali sık görülen yan tesirleridir.

Dionin: Morfinin yarı sentetik bir türevidir. Kodein gibi karaciğerde morfine dönüşür. Analjezik etkisi de vardır.

Dekstrometorfan Hidrobromür: Sentetik bir morfin türevidir. Öksürük merkezini inhibe eder. Mukozayı kurutmaz, siliyumların hareketini bozmaz. Mü reseptörleri etkilemediğinden analjezik etki yapmaz. Konstipan etkisi yoktur. İlaç bağımlılığı yapma potansiyeli çok düşüktür. Morfin ve kodein gibi, vücutta histamin açığa çıkardığından bronşiyal astmalılarda kullanılmamalıdır. Hafif uyuşukluk, bulantı ve baş dönmesi yapabilir.

Folkodin: Yarı sentetik bir opiyattır. Opyum; afyondan elde edilen morfin, kodein ve bunların yarı sentetik türevlerine opiyatlar denir. Antitusif etkisi kodeinden daha uzun devam eder. Analjezik etkisi çok zayıftır. Bronş salgısını azaltmaz. Bağımlılık yapma potansiyeli kodeinden daha düşüktür.

1.2. Diğer Antitusif İlaçlar:

Nonopioidler: Noskapin dışında diğerleri sentetik ilaçlardır.

Difenhidramin Hidroklorür: Klasik antihistaminik bir ilaçtır. Öksürük merkezini inhibe eder.

Klofedianol Hidroklorür: Öksürük refleksini santral ve periferik spazmolitik ve lokal anestezik etkileri ile suprese eder. Bulantı ve uyuşukluk yapabilir.

Klobutinol Hidroklorür Ve Karbetapentan Sitrat: Öksürüğü suprese edici etkileri spazmolitik ve lokal anestezik etkilerine bağlıdır. Karbetapentan dozunu kontrol etme güçlüğü nedeniyle çocuklarda kullanılmaz.

Benzonatant: Akciğerlerdeki aferent sinir uçlarında ve öksürük refleksini tetikleyen reseptörlerde lokal anestezik etki yapar.

Noskapin: Afyon içinde % 6 oranında bulunan bir alkaloiddir. Yapısı itibariyle morfin ’e değil papaverine benzer. Antitusif etkisi dışında mutad dozda SSS ’i üzerine başka bir etkisi yoktur.

2-Ekspektoran İlaçlar:

Ağız yolundan uygulanan ve solunum yollarında birikmiş balgamı sulandırıp öksürükle dışarı atılmasını kolaylaştıran ilaçlardır. mukokinetik ilaçlar da denir. Ekspektoran ilaçların bol su ile alınmaları gerekir. Su bronş salgısını artırarak etki yapan iyi bir ekspektorandır.

İpeka: Ufak dozlarda ekspektoran, yüksek dozda kusturucu etki yapar. Mide mukozasını tahriş ederek refleks yoluyla, bronş bezlerinin salgısını artırarak ekspektoran etki yapar. Öksürük tedavisinde, %10 oranında ipeka tozu + %10 afyon tozu + %80 inert (etkisiz) madde içeren dover tozu şeklinde kullanılır. Antitusif ve ekspektoran etkili bir karışımdır. En ucuz öksürük tedavisine olanak verir. Kardiyotoksik etki potansiyeli vardır; atriyum fibrilasyonu ve iletim bozuklukları yapabilir. İpeka şurubu, ağızdan alınan ilaç ve diğer toksik maddelere bağlı akut zehirlenmelerde ağızdan kusturucu olarak kullanılır.

Terpin: Etki mekanizması İpekanın ki gibidir.

Gliseril Gayakolat: Bronş salgısını bezler üzerindeki direkt etkisi ile stimüle eder. Bulantı, kusma ve uyuşukluğa neden olabilir. 12 yaşın altında kullanılması tavsiye edilmez.

Bromheksin Klorür: Bromheksin ve metaboliti ambroksol, halen kullanılmakta olan en güçlü mukokinetik ilaçlardır. Mukusun yapısını da bozarlar yani mukolitik özellikleri de vardır. Bromheksin, mide- barsak kanalının mukusunu da bozarak mukozada ülser oluşturabilir.

Ambroksol: Alveol çeperindeki Tip 2 pnömositler tarafından sentezlenip salgılanan doğal surfaktan maddenin yapımını ve salgılanmasını stimüle eder. Erken doğan bebeklerde bu surfaktanın eksikliğine bağlı oluşan akut solunum güçlüğü sendromunun proflaksisi için doğumdan önce anneye verilebilir.

Tuz Ekspektoranlar: Mide mukozasını tahriş etmek suretiyle refleks olarak ya da direkt etkiyle bronş mukoza bezlerinin salgısını artırırlar. Bunlar; sodyum iyodür, potasyum iyodür, amonyum asetat, sodyum sitrattır.

Tolu Balsamı: Myroxylon balsamum ağacının çizilen gövdesinden çıkan reçine tabiatında bir maddedir. İçinde bulunan aromatik maddelerden dolayı refleks olarak ekspektoran etki yapar.

3-Mukolitikler:

Mukus içindeki mukoproteinlerin yapısını bozan, balgamın viskozitesini düşüren ve su haline getiren ilaçlardır. Halen kullanılan iki ilaç; N-asetilsistein ve karboksimetil sisteindir. Bunlar, kronik bronşit olgularında, özellikle yerleşmiş mukus tıkaçları varsa kullanılırlar.

N-Asetilsistein: Genellikle, %10-20’lik steril solüsyonunun nebülizöre (sıvı haldeki ilacı buhar haline getirip bir maske veya ağızlık yardımıyla hastanın normal soluk alıp vermesi sırasında ilacın solunum yollarına ulaşmasını sağlayan cihazlardır) konulup inhalasyonu suretiyle veya trakeaya instilasyon (damlatmak) suretiyle, lokal kullanılır. Ağız yolundan verilmeye özgü granül şeklinde preparatları da vardır. Bu yoldan verildiğinde etkinliği daha zayıftır. Kokusu kötü ve tiksindiricidir. Bulantı, kusma, bronkospazm yapabilir. Gebelerde kullanılmamalıdır. Asetilsistein, karaciğer hücrelerinde glutatyonun rejenerasyonunu artırdı ğından asetaminofen zehirlenmesinde i.v. infüzyon ve injeksiyon suretiyle veya ağızdan antidot olarak da kullanılır.

Karboksimetil Sistein: Ağız yoluyla kullanılır. Seyrek olarak bulantı, baş ağrısı, mide bozukluğu, diyare yapabilir. Aktif peptik ülseri olanlarda ve gebelerde kullanılmamalıdır.

4-Surfaktanlar:

Beraktant Ve Kolfoseril Palmitat: Erken doğan bebeklerde, akut solunsal sıkıntı sendromunun (ASSS) tedavisinde ve sadece endotrakeal olarak kullanılırlar. Trakea içinden alveollere geçerler. Geçici bradikardi yapabilirler. Surfaktan preparatları pahalı fakat bedelce-etkin ilaçlardır.


20-Antitüberküloz İlaçlar

Tüberküloz; mycobacteriaceae familyasına ait bakterilerden ileri gelen ve kronik seyir gösteren bir enfeksiyondur. M. tuberculosis insanlarda, M. bovis insan ve sığırlarda (pastörize edilmemiş sütlerle, özellikle çocuklarda), M. avium kanatlılarda ve seyrek olarak da insanlarda (özellikle AIDS’li hastalarda, bunların yaklaşık 1/ 3’ünde) hastalık yapar. Tüberküloz, esasen inhalasyon yoluyla (hastaların öksürmesi, tıksırması ile) bulaşır. Etken üreme ve gelişmesi için fazla oksijene ihtiyaç duyar. Bu nedenle daha çok, iyi ventile edilen üst loblara yerleşir. Dünya nüfusunun, tahminen 1/3-1/2’sinin basille infekte olduğu sanılmaktadır. Ancak sağlıklı kişilerde yeterli immunite geliştiği için hastalık hiçbir zaman bu oranda görülmez.

Buna karşın, yeterli immunite gelişmemişse (eğitim, beslenme, hijyenik şartlarda yetersizlik, i.v. ilaç bağımlılığı, alkolizm, HIV enfeksiyonu, v.b. durumlar) hastalık ortaya çıkar (latent Tbc aktif hale gelir). Teşhis; PPD cilt testi, göğüs radyografisi ve bakteriyolojik tetkik ile konur. Tbc ihbarı zorunlu bir hastalıktır.

Tbc tedavisinde kullanılan ilaçlar: 3 Gruba ayrılırlar. 1. Grup: izoniazid, rifampin etambutol, streptomisin, pirazinamid (morfazinamid). 2. Grup: PAS, sikloserin, fluorokinolonlar, amikasin, viomisin. 1. Sıra ilaçlara dirençli durumlarda ve hastaların bu ilaçlara dayanıksız olduğu hallerde kullanılırlar. Yan etkileri; 1. sıra ilaçlara göre daha belirgindir. 3. Grup: rifabutin (rifamisin), klaritromisin, azitromisin (makrolid).

1. ve 2. grup özellikle AIDS’li hastalarda M. avium kompleksinden (MAC) ileri gelen ve mevcut tabloya ilave olan tüberkülozda yeteri kadar etkin olamazlar. Bu durumda, 3. grup ilaçların tedaviye dâhil edilmeleri gerekebilir.

İzoniazid (INH):

Tbc’da en güçlü etkinlik gösteren ilaçtır. En çok kullanılan ilaçtır, ucuzdur. Tüberkülisid etkilidir. Etkisine en az bakteriyel direnç (sekonder direnç) kazanılan ilaçtır. Bu nedenle profilakside tercih edilir. Hem intraselüler (makrofaj içi) ve hem de ekstraselüler (kaviter lezyonlar) yerleşim gösteren mikobakterileri etkir.

Etki mekanizması: Mikobakteride H2O2 yıkımını azaltır. Böylece letal etki (tüberkülisid etki) oluşturur. Mikobakterideki dış duvarda bulunan mikolik asid sentezini inhibe eder. İzoniazid çok dar spektrumlu bir ilaçtır.

Farmakokinetik: Oral yolla tama yakın (%90-95) oranda absorbe edilir. Plazma proteinlerine düşük oranda (%10-15) bağlanır. Bütün sıvı kompartmanlarına iyi dağılır. BOS ve süte de geçer. İzoniazid asetilasyonla inaktive edilir. Oluşan asetil radikali, izoniazide bağlı hepatotoksik etkiden sorumludur. İNH’i inaktive etmeleri açısından, insanlar iki gruba ayrılırlar; 1-Hızlı asetilleyiciler (normal insanlar), 2-Yavaş asetilleyiciler (genetik farklılığa bağlıdır). İlaç vücutta birikir; N-asetiltransferaz enzim düzeyi düşük olanlar.

İzoniazidin önemli özelliklerinden birisi de vitamin B6 (piridoksin) metabolizmasını bozmasıdır. Bu durum özellikle yavaş asetilleyicilerde nöropati oluşumuna neden olur. İzoniazide bağlı periferik nöropatiyi önlemek amacıyla, bu ilaçla birlikte her gün 50-100 mg piridoksin verilir. İzoniazid hepatotoksik etkilidir. serum transaminazlarının (SGOT-SGPT) ve alkalen fosfatazın düzeylerini yükseltir. Bu etkisi ilaç kesildiğinde ortadan kalkar. İzoniazid, duyarlı kişilerde hemolitik anemi yapabilir.

Akut Yan Etkiler: Konvülsiyon (GABA sentezini azaltmasına bağlı), koma, asidoz (laktatın piruvata dönüşümündeki azalmaya bağlı).

İlaç Etkileşmeleri: İzoniazid CYP-450 izoenzimlerinden bazılarını inhibe eder. Bu nedenle aynı enzimle metabolize edilen bazı ilaçların (örneğin; fenitoin, karbamazepin) serumdaki konsantrasyonlarını artırır. İzoniazid; karsinojen ve nefrotoksik etki göstermez, gebelerde kullanılabilir. Böbrek yetmezliklerinde doz ayarlaması gerekmez.

Dozu: Yetişkinlerde; günde 1 kez 300 mg, Tbc menenjitte günde bir kez 600 mg verilir. Çocuklar; 10-20 mg/kg/gün aç karna verilir.

Rifampin (Rifampisin):

Yarı sentetik bir antibiyotiktir. Tbc, lepra, stafilokokkal enfeksiyonları ve bruselloz tedavisinde kullanılır. Tüberkülisid etkilidir. Bakterinin mRNA sentezini bozar.

Doz: 600 mg/gün. Tek doz halinde alınır. Oral, aç karna alınır.

Yan Etkileri: Hepatotoksisite; serum transaminazlarını yükseltir. Hiperbilirubinemi yapar. GİS yan tesirleri; bulantı, kusma, karın ağrısı. Grip benzeri tablo; halsizlik, yorgunluk, baş ağrısı.

Rifampin kırmızı renkli olduğu için, idrarı kırmızıya boyar, bu durum hastaya söylenmelidir. Rifampin, gebelerde ve özellikle 1. trimesterde kullanılmaz. Rifampin karaciğerde CYP-450 izozimleri indükler. Bu nedenle birçok ilacın plazmadaki konsantrasyonunu azaltır. Örneğin şu ilaçlarınkini azaltır; fenitoin, verapamil, karbamazepin, diltiazem, lamotrijin, digoksin, varfarin, estrojen.

Etambutol:

Tüberkülostatik etkilidir. Etkinliği izoniazid ve rifampine göre daha düşüktür. Ancak, bunlara dirençli suşlar üzerine de etkir.

Etki Mekanizması: Mikolik asid sentezini engellemediği halde, onun hücre duvarına katılmasını engeller. Mikobakteride Zn+2 ve Cu+2 moleküllerini şelasyon yapmak suretiyle bağlar. Bakteride metabolizmayı bozar.

Oral absorpsiyonu iyidir. Az oranda metabolize edilir. Tamamen böbreklerle atılır. Böbrek yetmezliğinde dozu azaltılmalıdır.

Dozu: Tok karna alınır, İNH ve rifampin ise aç karna alınır. İlk 2 gün 25 mg/kg/gün verilir, devamında idame olarak 15 mg/kg/gün verilir.

Yan Etkileri: En önemli yan tesiri oküler toksik tesirdir (retrobülber nörit ). Ürik asid atılmasını azaltabilir, hiperürisemi yapabilir. Bu durum özellikle GUT hastalarında önemlidir. Teratojen değildir, gebelerde güvenle kullanılabilir (INH gibi). Tedavinin başlangıcında ve sonra her ay göz muayenesi yapılmalıdır. Oluştuğunda ilaç kesilir.

Streptomisin:

Tüberkülostatik etkilidir. Tedaviye ilk girdiği yıllarda, tek başına ve yüksek dozlarda kullanılmış ve etkisine mikobakterilerde kısa süre içerisinde ileri derecede rezistans görülmüştür. Günümüzde diğer ilaçlarla birlikte kullanılır.

Dozu: i.m. yolla kullanılır. Yetişkinlerde; 1 g/gün verilir. Çocuklarda; 20 mg/kg/gün dozu ikiye bölünerek verilir.

Yan Etkileri: 1-Nefrotoksik; böbrek yetmezliğinde kesin endikasyon yoksa kullanılmaz. 2-Ototoksik; vestibüler bozukluk (ilaç bırakılınca geçer), işitme kaybı (kalıcı olabilir). 3-NMBE.

Pirazinamid:

Tüberkülisid etkilidir. Mikobakteride mikolik asid sentezini bozar. Kombinasyonlara ilave edilmesi Tbc’de tedavi süresini kısaltır. Ayrıca nüks oranını da azaltır. Hepatotoksik etkilidir.

Morfazinamid:

Kısmen pirazinamide metabolize edilir. Her iki şekliyle de etkir. Özellikleri pirazinamid gibidir. Türkiye de pirazinamid yerine genellikle bu ilaç kullanılır. Çocuklarda kullanılmaz.

PAS (P-aminosalisilik asid):

Tüberkülostatik etkilidir. Etkisi sulfonamidlere benzer. Günümüzde yerini etambutole bırakmıştır. Sadece 2 yaşın altındaki çocuklarda ilaç kombinasyonlarında etambutol yerine kullanılır. Belirtilen yaşlarda etambutole bağlı oküler toksik tesiri teşhis etmek zordur.

Tedavide Ana İlkeler:

Tedaviye başlanmadan önce, mutlaka duyarlık testi yapılmalıdır. Tedaviye yanıt yavaş gelişebilir. Ancak, tedavinin 3. ayının bitiminde, hastaların %99’unda balgam yayma ve balgam kültürünün negatif olduğu görülebilir. Ülkemizde Tbc tedavi kriterleri Sağlık Bakanlığı tarafından (Verem Savaşı Daire Başkanlığı) belirlenir.

Gözetimsiz Tedavi: Hasta ilacını dışarıda kendi başına kullanır. İlaçlarını düzgün kullanacağı düşünülen hastalarda tercih edilir.

Gözetimli Tedavi: Hasta ilacını, sağlık birimine gelerek, görevlinin yanında alır. İntermitent tedavi tercih edilir. Genellikle hafta da 3 gün ilaç uygulanır. Nüks oranı düşük olur, direnç sorunu az ve hepatit riski az olur. Ağır durumlarda ise; başlangıçta, yatarak hastane tedavisi ve günlük uygulama şarttır. Ülkemizde intermitent uygulamanın güçlükleri nedeniyle, günlük uygulama tercih edilmektedir.

Tedavi Şablonu Örnekleri: 1-Akut akciğer Tbc (hiç tedavi görmemiş); 2 ay İNH + R + P + E veya S günlük. 4 ay İNH + R günlük. Toplam tedavi süresi 6 aydır. 2-Çocuk akciğer Tbc; 2 ay İ + R + P günlük. 4 ay İ + R günlük. Toplam tedavi süresi 6 aydır. 3-Akciğer dışındaki diğer organ Tbc; 2 ay İ + R + P + E/S günlük. 7-10 ay İ + R günlük. Toplam tedavi süresi 9-12 aydır.

Bakanlığın son broşüründe, dozlar vücut ağırlığına göre de belirlenmiştir: Örneğin izoniazid için; 50> kg ise günlük 300 mg, intermitent ise 600 mg verilir. 50< kg ise günlük 450 mg, intermitent ise 900 mg verilir.

Gebelik Durumu: Lezyonlar ağır değilse; İNH + E + R verilir. 1. Trimesterde verilmez. 1. trimesterden sonra, anne yararı/fötusta oluşabilecek zarar değerlendirilerek karar verilmelidir. Tedavi süresi 9 aydır.

Lepra (cüzzam, hansen hastalığı):

Lepra, M. Leprae’nın neden olduğu kronik bir hastalıktır. Ülkemizde hasta sayısı 2600 civarındadır. Tedavide kullanılan temel ilaç Sulfonlar (dapson, asedapson, sulfokson) olup, bu ilaca da giderek bakteriyel rezistans gelişmektedir. Bu nedenle Tbc’de olduğu gibi, kombinasyon tedavisi yapılır.

Tedavi: Sulfon (dapson) + rifampin 1 yıl kadar sürer. Lezyonlar ağırsa; rifampin + dapson + klofazimin (mRNA sentezini bozar) 2 yıl kadar sürer. Minosiklin, ofloksasin içeren kombinasyonlar da kullanılmaktadır. Lepranın ciddi bir komplikasyonu olan eritema nodozum leprozum talidomid ile tedavi edilir.

Reklamlar