Notlar 6

Mineraller

İnsan vücudunda çok sayıda element bulunur. Bunlardan karbon, hidrojen, oksijen, azot ve kükürt en çok bulunanları olup vücuttaki organik moleküllerin (amino asit, karbohidrat, lipid, protein ve nükleik asit gibi) temel bileşenleridirler. Bunların dışında kalan çok sayıda element, organik moleküllerin esas bileşenleri olmamakla beraber fonksiyon görmelerinde önemli rol oynarlar. Hemoglobin ve enzimlerde olduğu gibi.

Yine, organik moleküllerin esas bileşeni olmayan bu elementlerin bir kısmı da çeşitli dokularda (kemiklerde olduğu gibi) anorganik bileşikler halinde bulunurlar. İşte, organik moleküllerin esas bileşenleri olmayan bu elementlere anorganikler veya mineraller adı verilir. Mineraller organizmadaki fonksiyonlarına göre şu şekilde sınıflandırılırlar:

Dışarıdan alınması zorunlu olan elementlerdir. Bunlardan bir kısmının günlük alınması gereken miktarları 100 mg’dan fazladır. Bunlara esansiyel makro elementler adı verilir. Sodyum (Na+), potasyum (K+), kalsiyum (Ca+2), fosfor (P), klor (Cl-) ve magnezyum (mg+2) gibi. Bir kısmının ise günlük alınması gereken miktarları 100 mg’dan az olup çoğunlukla mikrogram seviyesindedir. Bu kısma giren elementlere eser elementler (iz elementler) adı verilir. Bunlar da üçe ayrılırlar:

Esansiyel eser elementler: dışarıdan alınmaları zorunlu olan eser elementlerdirler. Demir, bakır, çinko, krom, kobalt, iyot, molibden, mangan, flor ve selenyum esansiyel eser elementlerdirler. Muhtemel (şüpheli) esansiyel eser elementler: bunlar hayvanlar için esansiyel olup, insanlar için esansiyel olup olmadıkları şüpheli olan eser elementlerdir. nikel (Ni), silisyum (Si), kalay (Sn), vanadyum (V) ve lityum (Li) gibi. Esansiyel olmayan eser elementler: insan vücuduna değişik yollardan giren birkaç element vardır ki esansiyel değildirler. Bunlar alüminyum (Al), kadmiyum (Cd), kurşun (Pb), civa (Hg), bor (B), germanyum (G) ve arsenik (As) tir. Ancak, bu sınıflandırmanın çok kesin olmadığı da bilinmelidir.

Eser elementlerin bir kısmının canlı organizma için hayati fonksiyonları olmakla beraber hemen hepsi fazla miktarda alındıklarında toksik etki yaparlar. Anorganiklerin emilimi, kanda taşınmaları, depo edilmeleri ve atılmaları genelde bir denge halindedir. Dolayısı ile çeşitli yiyeceklerden yeterli miktarda alan şahıslarda mineral eksikliğine bağlı hastalık halleri pek görülmez. Ancak diğer hastalık durumlarında hastalığa sekonder olarak mineral eksikliği veya fazlalığı semptomları gelişir. Veya bazen bölgesel eser element eksikliği veya fazlalığı görülebilir. Bu bölgelerdeki su, toprak (dolayısıyle bitkilerde) veya havada bazı elementlerin miktarı düşük veya fazladır.

Demir (Fe)

Demir, yer kabuğunda en bol bulunan elemenlerden birisidir. 70 kg’lık bir insanda yaklaşık 4-5 gr demir bulunur. Et, karaciğer, kalp, böbrek, dalak, yumurta sarısı, balık, hurma, fasülye, baklagiller, ıspanak ve maydanoz demirce zengindirler. Sütte hemen hemen demir yok gibidir. Fakat anne sütünde demir emilimini artırıcı bir madde olduğu gösterilmiştir. Bebekler ilk aylarda, doğmadan önce anneden geçerek karaciğerlerinde depo edilmiş olan demiri kullanırlar. Demir insan için çok önemli bir element olup metabolizması çok iyi incelenmiştir.

Fonksiyonları: Demir, organizmadaki porfirinlerin (Hem grubu) yapısına girer. Böylece organizmanın çok önemli proteinleri olan hemoglobin, miyoglobin, sitokromlar ile katalaz ve peroksidaz gibi bazı önemli enzimlerin yapısında bulunur. Bunların dışında kalan demir proteinlere bağlı haldedir. Solunum zincirindeki demir-sülfür proteinleri gibi. Demirin, beta karotenin A vitaminine dönüşümünde, pürin sentezinde, kan lipidlerinin temizlenmesinde ve KC’de ilaç detoksifikasyonunda etkili olduğuna dair önemli bulgular vardır. Anne sütünde bulunan ve demirli bir protein olan laktoferrin bebeklerin bağırsaklarında antimikrobiyal etki gösterir. Gastrointestinal E. coli bakterisine karşı etkilidir. Çocuklardaki demir eksikliği genelde diyet yetersizliği ile beraberdir. Demirin %60-70’ı (yaklaşık 3 gr) hemoglobindedir. %15’i ferritindedir. Yetişkinlerde ve herhangi bir kanaması olmayan kişilerde dışardan, normal diyet dışında, ilave demir almaya pek gerek yoktur. Ancak büyüme, gebelik ve süt verme durumlarında dışarıdan demir almaya ihtiyaç vardır. En fazla demir ihtiyacı ise iki yaşına kadarki dönemdir.

Demirin vücutta çok iyi bir döngüsü vardır. Yaklaşık yüzde 90’I tekrar tekrar kullanılır. Demir metabolizması demirin bağırsaklardan emilimi, kanda taşınması ve vücutta depo edilmesi şeklinde üç safhada incelenebilir.

Demirin Emilimi: Demir aktif transportla emilir. Demir metabolizmasının en önemli özelliklerinden birisi vücuda giren demirin vücuttan kolay kolay atılamamasıdır. İnsanda demir kaybı sadece GIS ve üriner sistem hücrelerinin kaybı ve kanama ile olmaktadır. Bu yüzden günlük ihtiyaç çok az olup 1-2 mg kadardır. Aşırı kanamalarda ise dışarıdan fazla demir verilmesi gerekir. Fakat, normal fizyolojik kanamalarda (kadınlardaki menstrüasyon hali gibi) kaybedilen demir diyetle rahatlıkla alınabilmektedir. Demir vücuttan kolay kolay atılamadığından demir emilimi vücudun ihtiyacına göre olmaktadır. Yiyeceklerin çoğundaki demir ferri (Fe+3) durumda olup ferrik hidroksit (Fe (OH)3) veya ferrik organik bileşikler halindedir. Bu demir, mide asidi ve yiyeceklerdeki diğer organik asitlerin etkisiyle Fe+3 şeklinde serbestleşir. Yiyeceklerdeki tiyol (-SH) grubu gibi redükleyici maddeler ile askorbik asit, ferri demiri ferro haline dönüşmesini sağlarlar. Ferro demirin çözünürlüğü fazla olduğundan emilimi daha kolaydır. Yiyeceklerdeki hem grubu içinde bulunan demir (et ve et ürünlerindeki demir) ise Fe+2 şeklinde olup porfirin halkası ile olduğu gibi emilir. Bağırsak mukoza hücresi içinde hem grubu yıkılır. Demir hücre içinde serbest kalır. İnek sütü fosfat bakımından zengindir. Bu da inek sütü ile beslenen çocuklarda görülen demir eksikliğinin bir sebebi olabilir. Proteinli diyetler demir emilimini artırırlar. Bunun sebebi muhtemelen, protein yıkım ürünlerinin (peptidler ve amino asitler) demir ile çözünebilir demir şelatları yapmalarıdır.

Demirin Emilimi (Devam): Bağırsak hücresi içine emilen ferro demir hemen ferrik demir haline okside edilir. Bu oksidasyonda bakırlı bir protein olan seruloplazmin (bu yüzden seruloplazmine ferroksidaz da denir) rol alır. Ferri demir mukoza hücresi içinde bir iki basamaktan sonra demir bağlayıcı protein olan apoferritine belli oranda bağlanır. Demirin bağırsaklardan emilimi vücudun ihtiyacına gore olur. Buna mukozal direnç adı verilir. Mukozal dirençte, yapıları bilinmeyen bazı protein faktörlere ilave olarak, bağırsak epitel hücrelerindeki ferritin miktarı ile kan transferrin ve transferrin saturasyon oranı da rol oynar. Demir ihtiyacı fazla olduğunda mukoza hücresindeki ferritin miktarı az, kandaki transferrin miktarı fazla olur. Demir ihtiyacı olmadığında ise tersi olur. Böylece demirin emilimi kontrol edilmiş olur. Apoferritin yaklaşık 500.000 molekül ağırlığında 24 alt birimden oluşmuş bir protein olup bir tek apoferritin molekülü 4300 kadar demir atomu bağlayabilir. Bu yüzden apoferritin bir demir depolama proteinidir. Demir-apoferritin kompleksine ferritin adı verilir. Apoferritin başta karaciğer, kemik, dalak ve ince bağırsaklarda bulunmakla beraber vücudun hemen bütün hücrelerinde bulunur.

Demirin Taşınması: Demir plazmada tranferrin (siderofilin) tarafından taşınır. Bağırsak mukoza hücresinde ferri halde ferritinde biriken demir tekrar, non-enzimatik olarak, ferro haline dönüşür ve bu şekliyle bağırsak hücresini terk ederek plazmaya geçer. Bu geçişte eritropoietin etkilidir. Plazmada tekrar Fe+3 haline dönüşerek trans­ferrine bağlanır. Bu dönüşümü de seruloplazmin sağlar. Demir, bağırsak mukoza hücrelerinden kana taşıyıcı proteinler vasıtası ile taşınır. Transferrine, siderofilin de denir. Siderofilin molekül başına iki tane Fe+3 bağlar. Demir taşıyıcı proteinlerin miktarı ve taşıma kapasiteleri de demir emilimi için sınırlayıcı bir faktördür.

Demirin Depolanması: Transferrin, karaciğer ve kemik iliği gibi demirin depo edildiği yerlerde demiri ferritin ve hemosiderine bırakır. Transferrinin hücre zarında reseptörü bulunur. Transferrin reseptörü ile birlikte hücre içine alınır ve demiri bıraktıktan sonra bozulmadan tekrar hücre yüzeyine çıkar. Oradanda hücre dışına atılır. Hemosiderin, ferritinin belli oranda deproteinize olmuş (alt birimlerinden bazılarını kaybetmiş) şeklidir. Ferritin küresel bir moleküldür. Kabuk kısmı apoferritin iç kısmı ise demir oksi­hid­roksit (FeOOH) x kristallerinden oluşur. Apoferritin 24 alt üniteden oluşmuştur. FeOOH tarzında yaklaşık 4000 Fe atomu tutulabilir. Fakat genellikle 2000 veya daha az demir atomu bulunur. Böylece, karaciğer ve kemik gibi dokularda demir ferritin içinde depo edilir. Depo şekli ferridir. Demir ferritini terk etmeden önce tekrar ferro hale döner ve plazmaya geçer.

Demir Fazlalığı: Vücuda aşırı miktarda demir girmesi halinde ferritinde fazla miktarda demir birikir. Neticede ferritin alt birimlerini kaybederek denatüre olur. Denatüre olmuş ferritin alt birimleri çökerek miçeller (birikintiler) oluştururlar. Böylece, daha fazla miktarda hemosiderin meydana gelmiş olur. Buna hemosiderozis adı verilir. Hemo­siderin suda erimez ve demirini kolay kolay bırakmaz. Hemosiderin birikintilerinde fazla demir bulunduğu için demir boyayıcı boyalarla bu birikintiler mikroskopta görülür. Hemosiderin birikintileri fazla olursa normal hücre ve organ fonksiyonları bozulmaya ve deri rengi bronzlaşmaya başlar. Böylece, hemokro­matozis isimli hastalık meydana gelir. Vücuttaki demir depoları sürekli yenilenir. Depolardan mobilize olan demir hemoglobin sentezinde kullanılır. Hemoglobinin parçalanmasından açığa çıkan demir ise kullanımak üzere tekrar depo edilir. Vücutta demir azlığı demir eksikliği anemisine neden olur. Yaklaşık 1000 mg demir, ferritin ve hemosiderin tarzında depo edilir. Bunun %30’u karaciğerde, %30’u kemik iliğinde geri kalanı ise dalak ve kastadır. Bu depolardan günde yaklaşık 50 mg kadarı mobilize olur. Günlük yaklaşık 20 mg kadarı hemoglobin sentezinde kullanılır.

Demir Eksikliği: Demir eksikliğinde demir eksikliği anemisi olur. Ülkemizde çok sık görülür. Fe eksikliğinin sebepleri; 1) Diyet (eti az, tahılı fazla diyet, çay), 2) Yetersiz emilim (diyare, bağırsak hastalıkları vs), 3) Aşırı kan kaybı, 4) Artmış demir ihtiyacı (gebeler, bebekler, prematüreler, vs).

Plazma demir düzeyine sideremi adı verilir. Demir metabolizması hakkında bilgi edinmek için şu ölçümler yapılır.

1-Total Serum Demiri: Demir miktarını gösterir.

2-Total Demir Bağlama Kapasitesi: “Total iron binding capacity” (TIBC) İngilizce’sidir. Serum proteinlerinin, özellikle transferrinin bağlayabileceği maksimum demir miktarını gösterir. Normalde transferrinin sadece %40 kadarı demirle doymuştur. Geri kalanı ise boştur. Demir eksikliğinde artar, kronik inflamatuar hastalıklarda ve malignanside azalır. Normalde transferrinin demir kapasitesinin sadece üçte biri doludur Geri kalanı ise boştur. Transferrinin demir bağlamamış bu kapasitesine unsaturated (doymamış) demir bağlama kapasitesi adı verilir.

3-% Saturasyon: Transferrinin % doygunluk oranını gösterir. %15’ten düşük olması demir eksikliği olduğunu gösterir Şu şekilde hesaplanır: % saturasyon = (Serum demiri x 100)/TIBC.

4-Serum Ferritin Düzeyi: Plazma ferritin düzeyi özellikle demir depoları hakkında bilgi verir. Demir eksikliğinde ferritin düzeyi düşer. Bu bulgu demir eksikliği anemisinin diğer tüm bulgularından birkaç ay önce ortaya çıkar. Bu yüzden teşhis değeri çok yüksektir. Fakat hastada başka bir hastalığın bulunmamasına dikkat edilmelidir.

5-Transferrin Düzeyi: Demir eksikliğinde artar. Bu bulgu da aneminin görülmesinden aylar önce ortaya çıkar. Transferrin ve ferritinin birlikte ölçülmesi ayırıcı teşhis için çok daha iyi bilgi sağlar.

Serum demir düzeyi çok önemli duarnal varyasyon gösterir. Sabahları yüksek akşamları ise düşük olur. Onun için, standardizasyon bakımından her zaman sabah aç karna alınan kanda bakılmalıdır. Bazen aynı kişide günden güne bile farklılık gösterebiliyor. Bu yüzden demir eksikliği anemisi olan birçok kişide serum demir ve TIBC düzeyleri normal olabilir. Dolayısıyla demir eksikliği anemisinin teşhisinde mutlaka diğer testlere (serum ferritin ve transferrin düzeyi gibi) de müracaat edilmelidir.

Bakır (Cu)

Yetişkin bir insan vücudunda yaklaşık 75 mg kadar bakır bulunur. Vücutta en fazla bakır karaciğerde bulunur (%10). Beyin, kalp ve böbreklerde de önemli miktarda bakır var. Kas ve kemikte bakır azdır. Ancak bu iki dok.un kütlesi fazla olduğundan vücut Cu’nın % 50’sini bulundururlar. Bakır, besinlerde çok yaygındır. Kuru nohut, bakla ve benzeri bakliyat ile ceviz, fındık, yapraklı sebzeler ve karaciğerde (KC) bulunur. İnek sütü bakırca fakirdir.

İnsanlarda bakır emilimi başlıca duedonumda ve biraz da midede m.g. Emilimindeki iki mekanizmadan; birincisi bakır amino asit kompleksi şeklinde emilmesi, diğeri ise tükrükte ve mide öz suyunda bulunan bir protein aracılığı ile olmasıdır. Bu şekilde emilen Cu bağırsak hücresinde metallotionein isimli bir proteine bağlanır. Metallotionein sülfhidril grupları bakımından zengindir ve merkaptid bağları oluşturarak bakır bağlar. Metallotionein miktarı bakır emiliminin kontrolünde önemli rol oynar. Diğer metal iyonları (özellikle Zn ve kadmiyum) sülfhidril gruplarına bağlanmak için bakırla yarıştıklarından dolayı bakır emiliminde antagonist etki gösterirler.

Buradan plazmaya geçen bakır bazı aminoasitlere ve albumine bağlanarak KC’e taşınır. KC, bakırın tamamını dolaşımdan alarak önemli bir kısmını safra kanallarına boşaltıp feçesle atılmasını sağlar. Geri kalan kısmını ise KC’de sentezlenen bir protein olan seruloplazmin’in yapısına dahil ederek genel dolaşıma verir. Bir miktar bakır ise KC’de metallotionein benzeri proteinlerde depo edilir. Plazmadaki bakırın %95’i seruloplazmindedir. Seruloplazmindeki bakırın yarısı +1 değerli (Cu+1, kupröz bakır) diğer yarısı +2 değerlidir (Cu+2, kupri). Bir seruloplazmin molekülünde 6-8 adet Cu atomu bulunur. Seruloplazmin mavi renkli bir proteindir. Seruloplazmin Bakırın GI sistemden KC’e taşınmasında bir taşıma görevi görmez fakat KC’den ekstrahepatik dokulara gitmesini sağlar.

Aromatik aminlerin, ferro iyonlarının (Fe +2) ve diğer bazı maddelerin moleküler oksijen tarafından oksidasyonunu katalize eden bir oksidazdır. Ancak, metabolik açıdan önemli bir enzim olup olmadığı ve tabii substratının ne olduğu bilinmiyor. Bakır birçok metalloenzimin ve bazı tabii pigmentlerin yapısında bulunur. Cu’lı enzimlere kuproenzim adı verilir. Hb sentezi, normal kemik oluşumu ve sinir sistemindeki miyelin kılıfının oluşumu için Cu gereklidir. Bazı hayvanlarda O2 taşıyan ve bakır ihtiva eden hemosiyanin isimli bir protein bulunur.

Bakır, aerobik metabolizmanın iki önemli enzimi olan sitokrom oksidaz ve süperoksit dismutazın (SOD) yapısında bulunur. SOD, hem sitozolde hem de mito­kondride bulunur. Sitozoldeki formunun yapısında hem Cu hem de Zn, Mitokondrideki formunun yapısında ise Mn bulunur. SOD, superoksit anyonunu aşağıdaki reaksiyona göre zararsız hale getiren bir enzimdir. (2H2O + O2); SOD enzimiyle (2H2O +O2)’ye dönüşür. SOD’in eritrositteki formuna eritrokuprein, beyindeki formuna serebrokuprein, KC’deki formuna hepatokuprein, kandaki formuna ise hemokuprein adı da verilir.

Cu, yukarıdaki enzimlerin dışında; amin oksidaz (özellikle lizil oksidaz), dopamin beta-hidroksilaz ve ürat oksidaz (ürikaz) gibi bazı enzimlerin yapısına da girer. Bakır, vasküler sistemin iki önemli proteini olan kollajen ve elastinde molekül içi çapraz bağların oluşmasını ve böylece moleküllerin sağlam olmasını sağlar. Bu moleküllerdeki çapraz bağlanmaları lizil oksidaz (amin oksidaz) enzimi sağlar. Bu enzim bir kuproenzim olup peptidlerin yapılarındaki lizil kalıntılarının oksidasyonunu katalizler. Bakır eksikliğinde aort dokusundanda enzimin aktivitesi azalır. Ayrıca, bakır eksikliğinde bir elastin prekürsörü olduğu düşünülen ve tropoelastin adı verilen bir protein dokularda birikir.

Plazma ve bağ dokusu amin oksidazları fonksiyonu için Cu ve piridoksal fosfata bağımlı birçok amin oksidaz bulunur. Kan plazması ve bağ dokusu proteinleri bakımından zengin dokularda bulunurlar. Bunlar bakır ihtiva etmeyen ve flavoprotein olan mitokondri monoamin oksidazlarından farklıdırlar. Bütün amin oksidazlar aminlerin moleküler oksijen tarafından oksidatif deaminasyonunu sağlayarak hidrojen peroksit (H2O2) ve bir aldehit oluştururlar. Bu enzimlerden en iyi bilinen bazıları domuz plazmasından izole edilen ben­zilamin oksidaz, sığır plazmasından izole edilen spermin oksidaz, domuz barsağından izole edilen diamin oksidaz ve sığır ve tavşan aortasından izole edilen ve bağ dokusu enzimi olan bir amin oksidazdır. Ne bağ dokusu ne de plazma amin oksidazının fizyolojik fonksiyonu bilinmemektedir.

Yukarıdaki enzimlerden sitokrom oksidaz, süperoksit dismutaz ve ürat oksidaz fonksiyonları için Cu’a bağımlı olmakla beraber bakır eksikliğinde bu enzimlerin aktivitelerindeki bir yetersizliğe bağlı patolojik bir durum olup olmadığı bilinmiyor. Nitekim, bakır eksikliği olan sıçanlarda sitokrom oksidaz aktivitesi 10 kat azaldığı halde respirasyonda herhangi bir azalma ve önemli bir patoloji görülmemiştir, fakat mitokondrilerin şiştiği gözlenmiştir. Son yıllarda Cu eksikliğinde görülen nörolojik bozuklukların bu enzim aktivitesindeki kayba bağlı olabileceği kaydedilmiştir. Diğer enzimlerin yetersizliğinde ise özellikle hayvanlarda ciddi bozukluklar olduğu tesbit edilmiştir.

Bakır Eksikliği: Diyete bağlı bakır eksikliği insanlarda hatta çocuklarda bile pek görülmez. Ancak, arasıra diyare, malabsorpsiyon, hipoproteinemi veya sadece sütle beslenen çocuklarda bakır tedavisi ile düzeltilebilen nötropeni ve anemi ile karakterize bir sendrom görülebilir. Diyetle alınan bakır miktarı çok değişmekle beraber genelde günlük 5 mg’dan fazladır. Ancak, insanlarda bakır emiliminin bozulduğu ve bunun sonucu bakır eksikliğinin olduğu önemli bir genetik hastalık vardır. Buna Menkes hastalığı adı verilir. Bu hastalığa “dolaşık ve çeliği andıran saç sendromu” adı da verilir. Menkes hastalığının metabolik temeli oldukça komplekstir. Hastalarda büyüme geriliği, beyin dejenerasyonu, mental gerilik, anormal kemik ve damar oluşumu görülür. Ağır mental yetmezlik, saç anomalisi ve bakırlı proteinlerdeki eksiklikler bakır tedavisi ile düzeltilemez. Tedavi edilmezse üç yaşına kadar ölümle sonuçlanır. Sülfhidril gruplarının disülfit bağlarına dönüşümü yetersizdir. Sülfhidril grupları çok disülfit bağları ise azdır. Bakırın bağırsaklardan emiliminde kusur vardır. İntestinal mukozada bakır birikir. Hastalarda serum bakır ve seruloplazmin düzeyleri ile sitokrom oksidaz aktivitesi düşüktür. Serum Cu düşük olmasına rağmen hastada anemi görülmez.

Menkes’ Kinky Hair Sendromu: Cu metabolizması ile ilgili kalıtsal bir hastalıktır. X’ e bağlı geçer. Cu-bağlayan P-tipi ATPaz geninde mutasyon vardır ve böylece bakırın barsak hücreleri ve birçok hücreden mobilizasyonunda sorun görülür. Bakırın gastrointestinal trakttan emiliminde bozukluk vardır > Cu eksikliği oluşur > serebellar ve serebral dejenerasyon gelişir. Doğumdan itibaren ortaya çıkar. Böbrek ve barsaklar dışında tüm dokularda Cu azalmıştır. Aortik elastinde dejeneratif değişiklikler görülür. Anormal saç bulguları (karışık, çelik gibi saç) görülür.

Deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda bakır eksikliğine bağlı olarak bazı dokularda bozukluklar görülmüştür. Kemik; insanlarda tam olarak gösterilmemiş olmakla beraber evcil hayvanlarda bakır eksikliğine bağlı olarak kemik kırıklarının arttığı gösterilmiştir. Osteoporoz ve eklem anomalileri (raşitizme benzer durum) görülür. Kalp; bakır eksikliği olan hayvanlarda kardiyak yetmezlik ve ani ölümler görülmüştür. Vasküler sistem; Cu eksikliğinde deney hayvanlarında ani olarak arter yırtıkları ve ölüm vakaları tespit edilmiştir. Bu durum Cu eksikliğine bağlı olarak kollajen ve elastinin sağlam olmamalarının sonucudur.

Merkezi Sinir Sistemi Bozuklukları: Bakır eksikliği özellikle gelişme çağında MSS’ni etkiler. Birçok türde hayvanın yavrularında nörolojik bozukluklar tesbit edilmiştir. Bakır bakımından fakir topraklarda beslenen kuzularda lokomotor inkoordinasyon ve omuriliğin miyelin kılıfının yokluğu ile karakterize ve neonatal ataksia adı verilen bir çeşit hastalık tesbit edilmiştir.Daha ağır vakalarda nöronal hasar ve serebral kavitasyon olur. Bu hasarda motor nöronlardaki sitokrom C oksidaz yetersizliği etkili olabilir. Bakırca fakir diyetle beslenen kobayların yavrularında serebellum ciddi şekilde hasar görmüş ve beynin tümünün miyelinsiz olduğu görülmüştür. İnsanlarda neonatal ataksi ile Parkinson hastalığı arasındaki benzerlikten dolayı bakır eksikliğinde caudat nükleustaki dopaminerjik sistemde fonksiyon bozukluğunun olması muhtemeldir. Nitekim, bakır eksikliğinde beyin katekolaminlerinin azaldığı anlaşılmıştır. Ataksik kuzularda bakır tedavisi ile beyinde dopamin ve norepinefrin miktarlarının arttığı, serotoninin ise değişmediği görülmüştür. Zaten, dopamin beta-hidroksilazın bir kuproenzim idi. Ancak, bakır tedavisinin hayvanın genel durumunu düzeltmekle beraber ataksiyi tedavi etmediği de anlaşılmıştır. Bakır eksikliğinde beyin bakır seviyesi de düşüktür. L-Dopa ve norepinefrin tirozin amino asidinden sentezlenirler. Bu sentezde tirozin hidroksilaz enzimi rol alır.Bu enzimin bir kuproenzim olup olmadığı bilinmemekle beraber, bakır eksikliğinde enzim aktivitesinin etkilendiği bildirilmiştir. Sonuç olarak, bakır eksikliğinde beyin katekolaminleri azalmaktadır. Dolayısı ile bakır; nöral ve mental sağlıkta önemli rol oynamaktadır.

Anemi: Bakır eritro­poieziste önemli bir role sahip olduğundan, bakır eksikliğinin tesbit edilen ilk belirtisi anemidir. Bu rolu demirin bağırsaklardan emilimi ve kanda taşınmasındaki fonksiyonu ile ilgilidir. Kobaylarda bakır eksikliği anemisi demir eksikliği anemisinden ayırdedilemez. Demir, Fe+2 tarzında emilir. Ancak, plazmada transferrin tarafından taşınabilmesi için Fe+3 haline dönüşmesi gerekir. Bu oksidasyonun bakıra bağlı bir ferroksidaz tarafından yerine getirilmektedır. Bakır taşıyıcı bir protein olan seruloplazmin in vitro şartlarda ferrooksidaz aktivitesi gösterdiği halde fizyolojik şartlarda aynı şekilde etki edip etmediği şüphelidir. Çünkü, bazı Wilson hastalarında kanda seruloplazmin hiç bulunmadığı halde hemoglobin ile demir miktarları normal sınırlardadır. Seruloplazminden başka ferroksidazlar da bulunmaktadır ve bunlardan ferroksidaz II bakır ihtiva etmektedir.

Akromatrisia: Bakır eksikliğinin en önemli sonuçlarından birisi melaninin sentezlenememesidir. Bu yüzden insan ve hayvanlarda saç, tüy ve yün renksiz kalır. Bu eksiklik tirozinaz enzimi aktivitesinin yokluğunun sonucudur. Tirozinaz, bakırlı bir enzim olup, tirozinin 3,4-dihidroksifenilalanine (DOPA) ve DOPA’ nın da bir kinon üzerinden melanine dönüşümünü katalizler. Şimdiye kadarki bilgilere göre sağlığı tehdit eden herhangi bir tarafı görülmemiştir.

Bakır Toksisitesi: Bakır esansiyel bir element olmakla beraber toksik etkiye de sahiptir. Bakır toksi­sitesi hayvanlarda yaygın olmakla beraber insanlarda intihar amacı ile bakır bileşikleri kullanılması dışında pek görülmez. 10 mg bakır iyonlarının alınması ile bulantı, kusma, diyare ve kramplı karın ağrıları görülür. Meyve suları, karbonatlı içkilerle diğer çeşitli içkilerin birkaç saat süre ile bakırlı kaplarda bekletilmesi sonucu zehirlenmeler görülebilir. bunların dışında bakır toksisitesi yine genetik bir hastalık olan Wilson hastalığında görülür.

Wilson Hastalığı: Cu metabolizması ile ilgili kalıtsal bir hastalıktır. Otozomal resesif (1/30,000) geçer. Cu bağlayan P-tipi ATPaz (karaciğere özgü) enziminde defekt vardır. Cu, aposeruloplazmin ile birleşemez > bakırın safra ile atılımında bozukluk oluşur > serumda CER azalır > karaciğer, beyin böbrek, eritrositler ve korneada Cu birikimi oluşur > kronik karaciğer hastalığı, nörolojik bulgular, hemolitik anemi, Kayser-Fleischer halkası gelişir. Karaciğer biopsi örneğinde Cu: < 250 mg/g, plazmada CER: < 20 mg/dL olarak görülür. Doğuşta bu çocukların normal çocuklardan farkı yoktur. Normalde KC’e gelen bakırın bir kısmı safra ile atılır. Wilson hastalığında bu olayda defekt olduğu veya aposeruloplazmin sentezinin yetersiz olduğu düşünül.ektedir. Bunun sonucu olarak KC’de bakır birikir. Hastalığın belirtileri 6-20 yaşları arasında görülmeye başlar. Bazı kişilerde 30-40 yaşına kadar herhangi bir klinik belirti görülmeyebilir. Bu hastalarda 2-3 yaşlarında bile KC biyopsilerinde patoloji tesbit edilmiştir. Klinik tablo kronik hepatite benzer. KC’de biriken bakırın fazlası zamanla plazmaya geçerek diğer dokulara gider ve oralarda birikir. Şayet bir anda çok miktarda bakır KC’ı terkederse Coombs negatif bir hemolitik anemi oluşturabilir. Bazen KC hasarı gösterilemediği halde hemolitik anemi gelişebilir. Daha sonra plazmaya geçen fazla bakır beyinde birikerek serebellar ataksi ve Parkinson hastalığı gibi klinik tabloları netice verir. Beyinde birçok anatomik ve fonksiyonel bozukluk görülür. Ciddi nörolojik, psikotik veya hareket bozukluğu görülebilir. Titreme, saçmalama, yürüyüş ve koordinasyon bozukluğu görülür.

Wilson Hastalığı (Devam): Wilson hastalığının en önemli bulgularından birisi korneada yeşil renkli Kayser-Flaisher halkasının görülmesidir. Kayser-Flaisher halkası görmeyi etkilemediğinden patolojik bir değeri yoktur. Ancak asemptomatik hastalarda bile görüldüğünden teşhisteki değeri büyüktür. Bakır nadiren katarakta sebep olur. Böbrekte biriken bakır glomeruler ve tübüler fonksiyonları biraz bozmakla beraber klinik önemi yoktur. Proksimal renal tubuluslarda bakır birikmesi sonucu aminoasidüri, glukozüri, proteinüri, fosfatüri ve urikozüri görülür. Ancak, asidifikasyon defekti ve nefrokalsinozise sebep olur. Wilsonda bakır fazlalığının belirtileri en çok etkilenen dokuya göre olur. KC’ı fazla etkilenen kadınlarda hormonal dengesizlik ve primer amenore görülebilir. Özafagus varislerinin ani ve aşırı kanaması Wilson hastalığının en erken belirtilerinden olup öldürücü olabilir. KC hastalığına ait hiçbir belirti olmadan hasta nörolojik veya psikiyatrik rahatsızlıklarla doktora gider. Plazma seruloplazmin seviyesi hastaların çoğunda düşüktür. Seruloplazmin eksikliği erken teşhisi sağlar. Serum bakırı çoğunlukla düşük olmakla beraber bazı kişilerde hafif düşük veya normal olabilir. İdrar bakırı ise yüksektir. Tedavi için doku bakırını şelatlayıp idrarla atılmasını sağlayan penisilamin kullanılır.

Cu durumunun değerlendirilmesinde; serum veya plazmada Cu, idrarda Cu, dokuda Cu, serum CER, eritrosit SOD, trombosit ve lökositlerde sitokrom C oksidaza bakılır.

Diğer Hastalık Hallerinde Bakır Metabolizması: Östrojenler hepatik seruloplazmin sentezini artırarak serum bakırını artırırlar. Normalde kadınlarda serum bakırı erkeklerden fazladır. Oral kontraseptif alanlarda bu fark daha da artar. Gebelikte serum bakırı normalin 2-3 katı artar. 3. aydan doğuma kadar olan sürede serum bakırındaki önemli azalma plasental yetmezlik veya spontan düşük belirtisi olabilir. Testosteron ve progesteron tedavisi de serum bakırını artırırlar. Hipofiz-adrenal aksinin bozulduğu durumlarda bakır met.da bozulur. Addison ve hipopituitarizmde plazma bakırı artar idrar bakırı azalır. Cushing sendromu ve adrenal karsinomalarda ise tersi olur. Enfeksiyon ve enflamatuar streste serum bakırı lökosit endojen mediatörünün (LEM) etkisi sonucu artar. Romatizmal hastalıklarda da bakır metabolizması etkilenir. Romatoid artritte serum ve sinovyal sıvı seruloplazmin düzeyi artar.

Çinko (Zn)

Sağlıklı bir kişide toplam 1,4-2,3 gr çinko bulunur. Çinko en fazla KC, böbrek, kemik, retina, pankreas, prostat ve kas dokusunda bulunur. Et, süt, yumurta, deniz ürünleri, özellikle istiridye ve diğer hayvansal besinlerde bol miktarda çinko bulunur. Erişkin bir insan besinlerle günde yaklaşık 10-15 mg çinko alır. Günlük ihtiyaç 3-5 mg civarındadır. Bitki ve hayvan kaynaklı besinlerde yaygın olduğundan diyetle yeterli miktarda çinko sağlanır. Sebze ve tahıllarda bulunan fitatlar (inozitol fosfatlar) çinko emilimini inhibe ederler. Selüloz, hemiselüloz ve diğer lifli diyetlerde aynı etkiyi gösterirler. Lifli diyet genel olarak mineral emilimi azaltıcı etki gösterir. Kalsiyum ve fosfor da çinko absorbsiyonunu inhibe ederken, hayvansal proteinler ve EDTA gibi şelatlayıcı ajanlar artırırlar. Anne sütünde çinko emilimini arttıran düşük molekül ağırlıklı bir ligandin bulunmuştur. İnsanda embriyonik hayat, bebeklik, puberte, hamilelik ve doku tamiri gibi dönemlerde çinko ihtiyacı artar. Çinko, çinko bağlayıcı bir faktörle bağlanarak bağırsaktan emilir. Bu faktörün pankreas tarafından salgılandığı tahmin edilmektedir. Anne sütünde daha çoktur.

Diyetle alınan çinkonun %17-30’u aktif transportla duodenum ve ince bağırsak proksimalinden absorbe olur. Emilmeyen Zn feçesle atılır. Safra ve idrarla Zn atılımı çok azdır. Bağırsaklardan emilen çinko kanda proteinlere bağlanır. %60-70 albumine, %30-40 kadarı da alfa 2 makroglobuline bağlanır. Çok az bir kısmı da transferine ve serbest amino asitlere bağlanır. Vücuttaki toplam Zn’nin yaklaşık %20’si ciltte, geri kalan önemli bir kısmı kemik ve dişlerdedir. Ayrıca prostat salgısı ve seminal sıvıda da yüksek oranda çinko bulunur. Serumdaki ortalama değeri % 80-140 mg kadardır. Eritrositlerdeki çinko miktarı plazmadakinin yaklaşık 10 katıdır. Çinkonun başlıca atılım yolu sindirim sistemidir. Gaita ile günde ortalama 10 mg çinko atılır. İdrar ile günde yaklaşık 0,5 mg Zn atılırken ter ile 0,5 mg dolayında çinko atılır.

Çinkonun Fonksiyonları: Çinko; karbonik anhidraz, laktat dehidrogenaz, glutamat dehidrogenaz, alkalen fosfataz, timidin kinaz, DNA ve RNA polimerazlar, prokarboksipeptidaz ve alkol dehidrogenaz gibi 70’den fazla önemli enzimin yapısında bulunur. Bu yüzden çinko eksikliği birçok metabolik bozukluklara sebep olabilir. Vitamin A’nın plazmada normol seviyede bulunmasında rol oynar. Çinko, insülin ile kompleksler oluşturur. Diabet hastalarında saf insülin yerine çinko insülin verilirse, insülinin daha uzun süre etki etmesi sağlanmış olur. Pankreasta da insülin çinko ile kompleks oluşturarak depolanır. Çinko insülinin pankreasta depolanması ve salıverilmesinde rol oynar. Çinko, tad ve koku almada da etkilidir. Nitekim tükrükte tad duyusunun temel bir proteini olan gustin’in yapısında çinko bulunur. Protein sentezine etki eder. Çinko, DNA ve RNA’nın yapısına girererk DNA ve RNA’nın üç boyutlu yapısının devamında rol oynar. Çinko eksikliğinde DNA ve RNA sent. ve dolayısı ile protein sentezi ve hücre çoğalması inhibe olur. Çinko immün sistem üzerine de etkilidir. Makrofajların ve polimorf nükleer lökositlerin (nötrofillerin) fonksiyonunu düzenler.

Çinkonun Fonksiyonları (Devam): Çinko yara iyileşmesinde de önemli rol oynar. Eksikliğinde yara iyileşmesi gecikir. Çinko hücre ve hücre içi organellerin zar yapılarının muhafazasında etkilidir. Endokrin sisteme etkisi: Çinko eksikliğinde: hipogonadizm, infer­tilite ve büyüme geriliği görülür. Sperm sayısı az fakat Leydig hücreleri sağlamdır. Nitekim infertil şahıslarda çinko tedavisi fertilite oranını artırmaktadır. Testis, epididimis, aksesuar seks organları ve hipofiz gelişmesi yetersizdir. Zn eksikliğinde irrevezbl tam testis atrofisi gelişmektedir. Zn tedavisi ile diğer tüm organlardaki anormallikler düzeldiği halde testis ve epididimiste düzelme olmaz. Testosteron ve DHEA sentezinde önemli bir değişiklik olmamsı Zn yetmezliğinde görülen bu eksikliklerin doğrudan testisin kendisinden ziyade Zn eksikliğine bağlı hipofiz fonksiyon bozulması sonucu olduğunu göstermektedir. Zn, hipofizden GH, TSH, LH ve ACTH sent. ve salg.artırır. Toprak yeme alışkanlığı olan (Pica) çocuklarda demir eksikliği ile beraber çinko eksikliği de gösterilmiştir. Prenatal dönemdeki Zn eksikliğinde çok sayıda anormallikler görülür. Fetüsün hemen her organında malformasyon gelişir. DNA ve protein sentezi yetersiz olduğundan hücre çoğalması yetersizdir.

Çinkonun Hücreler Ve Biyomembranlar Üzerindeki Etkisi: Çinko, lenfositler için mitojendir. Zn gibi civa da mitojenik etki gösterirken Ca ve Mg herhangi bir etki göstermezler. Mn, Co, Cd, Cu ve Ni ise inhibe etki gösterirler. Zn, mast hücrelerinden histamin salgısını da engeller. Zn, kollajenle indüklenen köpek plateletlerinin agregasyonunu ve kollajen veya epinefrin tarafından indüklenen serotonin salgısını engeller. Mn, in vitro platelet agregasyonunu engeller. Mg, platelet deagregasyonu için gerekli olup Ca varlığında agregasyonu engeller. Zn yüklemesi gerek in vivo ve gerekse in vitro şartlarda makrofajların ve polimorfnükleer lökositlerin birçok fonksiyonunu inhibe eder. Yine, Zn makrofajların ve PMNL’lerin fonksiyonel aktivitelerini düzenler. Zn, aktive lökositlerin oksijen tüketimini inhibe ederken istirahat halindekileri etkilemez. Zn, hücre zarındaki çeşitli ATP’az ve fosfolipaz A2 yi inhibe eder.

Çinko Fazlalığı: İnsanlarda Zn fazlalığına dair herhangi bir bulgu yoktur. Ancak, hayvanlarda fazla çinko alınması durumunda gelişme geriliği ve anemi oluşur. Kaza ile veya başka bir amaçla alınan fazla çinko bulantı, kusma ve diyare yapar. Çinko klorür gibi korrosif çinko bileşikleri ise ağır nekroz ve ülserasyona sebep olurlar.

Bakır ve Çinko Tayini: Her iki elementin de rutin olarak ölçümleri yapılmakta ve tayinlarinde iyi metod da atomik absorpsiyon olmakla beraber hazır ticari kitler de vardır. Her iki element, özellikle de çinko, analizde kullanılan malzeme kirliliğinden aşırı derecede etkilendiğinden kesinlikle çok iyi hazırlanmış deiyonize malzeme kullanılmalıdır.

Kobalt (Co)

Kobalt eritrosit yapımı için önemli bir vitamin olan B12’vitamininin yapısında yer alır. Bunun dışında tek başına bir fonksiyonu olup olmadığı bilmiyor. Bu yüzden tek başına esansiyel değildir. Kobalt bağırsaklarda iyi absorbe edilir ve çoğu idrarla dışarı atılır. Kobalt bağırsaklardan demir ile ortak bir taşıma mekanizması ile emilir. Dışarıdan alınan kobalt vücutta vit-B12’nin yapısına giremediğinden B12 ile birlikte alınması gerekir. Sağlıklı yetişkinlerde total kanda 1-10 ng/ml, eritrositte 0.1-12 ng/ml, plazma veya serumda 0.2-2 ng/ml kobalt bulunur. Organizmada tek başına kobalt eksikliği veya fazlalığı sonucu hastalık meydana gelmesi nadirdir. Ancak, böbrek yetmezliği olan kişilerde, eritropoietik ajan olarak kobalt alımında ve köpük stabilizatörü olarak kobalt kullanılan biradan fazla içenlerde kobalt intoksikasyonu görülmüştür. Her iki durumda da ölümle sonuçlanan kardiyomiyopati gelişir. Meyve sebze ve tahıllardaki kobalt genelde kobalamin bileşikleri tarzında değildir. Etlerdeki Co ise çoğunlukla kobalamin tarzındadır.

Molibden (Mo)

Molibden, başta ksantin oksidaz, aldehit oksidaz ve sülfit oksidaz olmak üzere birçok metaloenzimin yapısında yer alır. İnsanlarda molibden eksikliğine rastlanmamıştır. Ancak sülfit oksidaz enzimi eks.nin bulunduğu tek bir vaka bildirilmiş ve bu eksikliğin öldürücü olduğu görülmüştür. Sülfit oksidaz kükürt dioksit ile sülfit gruplarını (SO3.), sülfata (SO4.2) çevirerek detoksifiye eder. Molibdenin vücuttan atıldığı başlıca yol idrardır. Molibdenin yiyeceklerdeki miktarı, büyük ölçüde besin maddelerinin ekilmiş oldukları toprağın tipine bağlıdır. Molibdenin bakır metabolizması üzerine etkili olduğu ve fazla miktarda molibden alınmasının bakır eksikliğine sebep olduğu düşünülmektedir.

Mangan (Mn)

Bitkisel besinlerde, özellikle, çayda bol miktarda bulunur. Hücrede en çok bulunduğu yer mitokondridir. Serumda transmanganin isimli spesifik bir beta globulin tarafından taşınır. Piruvat karboksilaz, mitokondriyal süperoksid dismutaz ve glukozil transferaz aktiviteleri için gereklidir. Piruvat karboksilaz, piruvatın okzalasetata karboksilasyonunu sağlar. Mn, piruvatın metil grubundan bir elektron kopararak aktifleşmesini sağlar.Bu metil grubu da karbon dioksit için bir akseptör rolu oynar. Glikozil trasferazlar, oligosakkaridlerin ve glikoproteinlrin (mukopolisakkaridlerin) sentezini sağlayan enzimlerdir.

Diğer mangan metaloenzimleri; hidrolazlar, kinazlar, dekarboksilazlar ve transferazlar, arjinaz, izositrat dehidrogenaz ve muhtelif fosfo transferazlardır. Ayrıca, mangan normal kemik yapısı ve merkezi sinir sisteminin normal fonksiyonları için gereklidir. Beyindeki dopaminerjik sistemin olgunlaşması ve dopamin salgısı için gereklidir. Beyin hem Mn eksikliğinden hem de fazlalığından etkilenir. Mangan bağırsaklardan iyi emilir. Demir, Mn emilimini azaltır, etanol ise arttırır. Mn, karaciğer ve böbrekte depo edilir.

Mn Fazlalığı: Mn zehirlenmesi son derece nadirdir. Mn az toksik bir element olduğundan Mn cevherlerinde çalışan madenciler gibi uzun süre Mn tozlarına maruz kalanlarda toksik etki görülebilir. Zehirlenmede nörolojik bulgular Parkinson ve Wilson hastalarındaki bulgulara benzer. Zehirlenmelerde beyin Mn seviyesinin normallere göre daha düşük olması ilginçtir. Mn tozlarından uzaklaşıldıktan sonra beyin Mn seviyesi normale döner ancak nörolojik bulgular devam eder.

Mn Eksikliği: Mitokondrilerin fonksiyonu bozulmakta ve hasar meydana gelmektedir. Mn eksikliğinde görülen anormalliklerin çoğu mukopolisakkarid sentezinin yetersizliğinden dolayıdır. Mn ekskliğinde bağ dokusu bozuklukları meydana gelir çünkü Mn eksikliğinde glikoprotein sentezi uzar. Mn eksikliği olan gebe deney hayvanlarında fetüste inkoordinasyon, dengesizlik ve kafayı dik tutamama ile karakterize ataksi geliştiği görülmüştür. Şu ana kadar insanlarda Mn eksikliğine bağlı sadece bir vaka bildirilmiştır. Bu eksiklik, tedavi amacı ile K vitamini ve Mn tuzları eksik bir diyet sonucu oluşmuş ve vakadaki en belirgin bulgu ise hipokolesterolemi olmuştur. Ayrıca, bu kişide kilo kaybı, geçici dermatit, aralıklarla bulantı ve kusma, saç ve sakal renginde değişiklik ve büyümede gecikme görülmüştür.

Krom (Cr)

Bazı tahıl ve tahıl ürünlerinde bol miktarda krom bulunmakla beraber en iyi kaynağı hayvansal proteindir. İnce bağırsaklardan çinko ile birlikte emilir. Dokulara, transferrin proteinine bağlanarak taşınır. Başlıca atılma yolu idrardır. Cr insülinle hücre zarında etkileşir. ve 3 değerli Cr üç boyutlu bir kompleksin oluşumunu sağlayarak insülinin reseptörüne bağlanmasını güçlendirir ve bu sekilde insülinin etkisine yardımcı olarak glukozun hücre içine girişini artırır. Kromun bu etkisi insülinle birlikte iken m.g. İnsülin yokluğunda Cr bu etkiyi göstermiyor. Bu yüzden bozuk GTT ve azalmış insülin duyarlılığı doğrudan krom yetersizliğinin bir sonucu olabilir.

Krom Metabolizması: Krom inorganik formundan başka özel bir organik kompleks içinde de bulunur. Kromun metabolizması da bu organik komplekse bağlıdır. Çünkü kromun bu organik kompleks içindeki formu inorganik formundan çok daha kolay emilir. Kromun bu özelliği diğer hiçbir eser elementte yoktur. Günlük krom alımı 5-150 mg arasındadır (ortalama 60 mg). Ancak, inorganik kromun emilimi %1’den az iken, organik kromunki %10-25 arasındadır. Krom, birçok gıda maddesinde yapısı tam aydınlatılamamış olan nikotinik asit ve üç aa’ten oluşan bir kompleks içinde bulunur.Bu komplekse “glukoz tolerans faktörü” denir. Kromun bu kompleks şeklindeki formunun biyolojik aktivitesi de daha fazladır. Bu tip komplekslerin akut ve kronik toksisite etkileri daha azdır. Krom hangi şekilde olursa olsun emildikten sonra hemen hemen tamamı idrar ile atılır. Bu yüzden krom metabolizmasındaki bozuklukları tesbit etmenin en iyi yolu idrarla atılan günlük krom miktarının ölçülmesidir. Krom metabolizmasının diğer eser elementlerin hiçbirinde bulunmayan bir ilginç özelliği de doku krom miktarının yaşlanmaya paralel olarak azalmasıdır.

Krom Metabolizması (Devam): Tekrarlayan gebeliklerden sonrada doku krom miktarının azaldğı ve Juvenil diabetiklerde saç kromunun kontrollere göre önemli oranda düşük olduğu bulunmuştur. Glukoz toleransı bozuk olan kişilerde doku krom seviyesi de düşük ise krom tedavisi (krom klorür tarzında) toleransı önemli oranda artırmaktadır. Krom eksikliğinde glukoz toleransı bozuk olmakla beraber, diabet tedavisine yardımcı olacak bir ilaç değildir. Glukoz tolerans faktörü Et, işlenmemiş tahıl,bira mayası ve peynir basta olmak üzere bir çok yiyecekte bulunur. Fakat, insanlarda krom ile glukoz tolerans faktörü arasında kantitatif bir değerlendirme şimdiye kadar yapılamamıştır. Bu faktörün gıdalardaki miktarı tam olarak araştırılmamıştır. Bu faktörün tayını insanlarda kromun beslenmeki durumunu göstermesi bakımından büyük fayda sağlayacaktır. Ayrıca lipoproteinlerin yapısında önemi olduğu düşünülmekte. 6 değerli krom (Cr+6) 3 değerli kroma göre çok daha zehirlidir. Özellikle kromat tuzları ile karşılaşan insanlarda krom zehirlenmesi olabilir. Krom zehirlenmesinin özellikle HT olmak üzere değişik bulgular verebilir. Paslanmaz çelik kaplarda yemek pişirme esnasında besinlere önemli miktarda krom geçer.

Selenyum

Selenyum son yıllarda üzerinde çok araştırma yapılan bir mineraldir. Yiyeceklerle alınması büyük ölçüde yiyeceklerin ekildiği toprağın yapısına bağlıdır. Bu yüzden, selenyumca fakir olan topraklarda yaşayan insanlarda selenyum eksikliği meydana gelir. Bu durumda kalpte dilatasyon (büyüme) ve bunun sonucu kalp yetmezliği meydana gelir. Selenyumun vucuttaki en mühim fonksiyonu; redükte glutatyonu okside glutatyona dönüştüren bir antioksidan enzim olan glutatyon peroksidazın yapısında yer almasıdır.

(2GSH + H2O2); glutatyon peroksidaz enzimiyle (GSSG + 2H2O)’ye dönüşür.

Selenyumun önemli bir bileşiği olduğu glutatyon peroksidaz, redükte glutatyonu okside ederken H2O2 ve yağ asidi hidroperoksitleri yok edilerek eritrositler korunmuş olur. E vitamini de antioksidan bir etkiye sahiptir. Bu yüzden, E vitamini ile selenyum metabolizması birbirleri ile yakın ilişkilidir. Son araştırmalar selenyumun immün mekanizmalar ve mitokondriyal ATP sentezi gibi olaylarda da rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

İyot (İ)

Yetişkin bir insanda toplam 10-20 mg kadar iyot bulunur. Bunun %70-80’i tiroid bezinde, geri kalan kısmının çoğu adale dokusunda bulunur. Tükrükte de bir miktar iyot varır. Günlük iyot ihtiyacı 100-150 mg kadardır. Gelişme çağında (adolesans, gençlik) ve gebelikte bu ihtiyaç biraz daha artar. Plazmada %4-10 mg kadar iyot bulunur. Toprakta bulunan iyot yağmur suları ile denizlere taşınır. Dolayısı ile deniz havasında moleküler halde (I2) iyot bulunur. Denize yakın sahil topraklarında ve içilen sularda da bir miktar iyot bulunur. Deniz balıklarında da yeterli miktarda iyot bulunur. Vücuttaki iyodun %40-80’i idrarla atılır. İyod’un organizmadaki en önemli fonksiyonu tiroid hormonlarının yapısına girmesidir. İyot eksikliğinde tiroid hipertirofisi (Guatr) meydana gelir. İyot ihtiyacı için iyotlu tuz kullanılabilir.

Flor (F)

Topraklarda CaF2 halinde bulunur. Bazı sularda da vardır. İçme suyunda 0.9-1.0 mg/L’lik florür konsantrasyonu yeterlidir. Bu miktardan daha az florür bulunan sulara belli oranda florür ilave etmek gerekir. Flor kanda serbest olup proteinlere bağlı değildir. Vücuda girince süratle kemik ve dişlere gönderilir. Organizmada özellikle kemik ve dişlerde florürlü apatitler halinde toplanmıştır. Kemiklerden kana kalsiyum salıverilişini ve kemik resorpsiyonunu azaltır. Kalsiyumun kemiklere oturmasını ve yeni kemik oluşumunu kolaylaştırır. Fazlası depo edilmez atılır. Vücuttan atıldığı başlıca yol idrardır. Florün fazlası zehirli olmakla beraber dişlerin ve kemiklerin gelişmesi için özellikle çocukluk döneminde eser miktarda alınması lazımdır. Flor, diş çürümelerine karşı koruyucu etkiye sahip olup bu etki yetişkinlik çağında da devam eder.

Florun ağızda karbohidratlardan asit üreten bakteri enzimlerinin aktivasyonu için gerekli olan birçok elementle birleştiği ve böylece bu enzimlerin aktivasyonunu engellediği kabul edilmektedir. Florün fazlası zehirlidir. Aşırı miktarda florür alınması durumunda dişin minesinde lekeler ve renk kaybı meydana gelir. Gelişme çağında aşırı miktarda flor alınması durumunda kemik dansitelerinde artış ve kasların yapışma noktalarında kalsifikasyon meydana gelir. Florozis adı verilen bu durum, suyunda yüksek konsantrasyonda flor bulunan coğrafi bölgelerde meydana gelir. Fazla flor hücre Ca’nu bağlar ve bir enzim aktivatörü olan Mg ile ayrılmaz bileşikler oluşturur. İnvitro bazı enzimleri, mesela glikolizin önemli bir enzimi olan enolazı inhibe eder. Bu özelliğinden dolayı kan şekeri tayininde glikolizin inhibe edilmesi için antikoagülanlarla beraber NaF de kullanılır.

—————————————————————————-

Şüpheli Esansiyel Eser Elementler

Nikel (Ni): Membranların yapı ve met.da rol alması ihtimali vardır. Deney hayvanlarında eksikliğinde gelişme geriliği, demir eksikliği ve karaciğer ultra yapısında dejenerasyon gözlenmiştir. Demir absorbsiyonunu kolaylaştırır. Fitik asit ve EDTA, nikel absorbsiyonunu azaltır. Nikel tuzları ve metalik nikel nisbeten nontoksiktirler. Fakat, gastrointestinal irritasyona neden olurlar. Fazla nikel, bakır ve demir eksikliğine sebep olabilir. Gaz fazında bir bileşik olan nikel karbomil endüstriyel çalışmalarda solunumla alınabilir. Bu bileşik CO’ten 100 kat daha zehirlidir. Nikel ile demir absorb. ile ilişki olduğundan demir ve bakır metabolizmasının bozulduğu durumlarda nikel metabolizması da bozulabilir.

Silisyum (Si): Tabiatta oksijenden sonra en bol bulunan elementtir. Taş, kaya ve kumun yapısında bileşik halinde bulunur. İnsanlarda asit mukopolisakkaridlerin yapısında yer alır. Bağ dokusu, kemik, kıkırdak ve deride yapısal fonk vardır. Kollajen ve elastinin yapısında bulunur. Silisyum, gıdalarda özellikle işlenmemiş hububatta fazlaır. Deri hariç, hayvansal gıdalarda ise azdır. Silisyum antiaterojenik etkiye sahiptir. Eksikliğinde aterosklerotik kalp hastalığı oluşabilir. Hipertansiyon gelişiminde de silisyumun rolu vardır.

Kalay (Sn) ve Vanadyum (V): Bu iki element lipid metabolizması ile ilişkilidir. Oksidoredüksiyon katalizörleri oldukları sanılmaktadır. Hatta vanadyumun esansiyel olduğu da söylenebilir. Bazı endokrin fonksiyonları güçlendirir. ATP’az ve ilgili bazı enzimler üzerine etkilidir. Pentavalan vanadiyum (V+5) yapı itibariyle fosfora benzer. Vanadatlar fosfatlarla ilgili enzimleri etkilerler. Örneğin, alkalen fosfataz enzimini inhibe eder. Vanadyumun d-aminolevulinik asit transaminaz, kardiyak adenilat siklaz ve monoamin oksidaz enzimleri için bir kofaktör veya aktivatör olduğu kaydedilmiştir. Diyetle alınan vanadyumun çoğu (%85’ten fazla) emilmeden atılır. Günlük ihtiyacın 10-25 mg olduğu tahmin edilmektedir.

Lityum (Li): Tabiatta lityum salisilat tuzları şeklinde bulunur. Bütün dokularda ve vücut sıvılarında çok az miktarda Li vardır. Kanda yaklaşık %0.6 mg Li bulunur. Alkali bir metal olan lityum, Na ve K’a benzer etkilere sahiptir. Na, K’dan farklı olarak intra ve ekstraselüler sıvılarda eşit miktarda dağılım gösterir. Metabolik olaylarda zaman zaman Na ve K’nın yerini alabilir. Osmoloriteyi artırarak su dağılımını değiştirebilir. K’un yerini alarak Na-K ATPaz aktivatörü olarak etki edebilir. Psikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılır. Ayrıca, aterosklerotik kalp hastalığına karşı koruyucu etkisi olduğu tahmin edilmektedir. Lityumun fazlası öldürücü derecede toksiktir. Bu yüzden, lityum verilen kişilerde kan lityum seviyesi sürekli kontrol edilmelidir. seviyesi maksimum 2 mEq/L’yi geçmemelidir.

Esansiyel Olmayan Eser Elementler:

Bor (B): Bitki büyümesi için gereklidir. Hayvan dokularında da eser miktarda bulunur. Diyetle alınan bor’un hemen tamamı bağırsaklardan emilir ve büyük bir kısmı idrarla atılır. Büyük miktarlarda alınması halinde (kaza ile veya yanıkların borik asit ile tedavisi sırasında) özellikle beyinde toksik etkilere sebep olur.

Arsenik (As): İnsan beyninin lipid fazında bulunur. Fosfolipidlerin yapısı ile ilişkisi olduğu tahmin edilmektedir. Arseniğe spesifik herhangi bir enzim bilinmiyor. Fakat enzim aktivatörü veya inhibitörü olma ihtimali vardır. Arsenik eksikliğine ait bulguların çoğu çinko eksikliğindekine benzer. Deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalar arseniğin insanlar için eser miktarda esansiyel olabileceğini göstermektedir.

Alüminyum (Al): Hemen hemen bütün hayvan dokularında az miktarda bulunmakla beraber önemi veya fonksiyonu tam olarak bilinmiyor. İnsan kanında %15 mg kadar bulunduğu tesbit edilmiştir. Vücutta toplam olarak 50-150 mg kadar bulunur. Bağırsaklardan emilimi kötüdür. Yiyeceklerde tabii olarak bulunur. Alüminyumlu mutfak eşyalarında da çok az miktarda alınmakla beraber yemek sodasının içinde sodyum alüminyum sülfat halinde bulunur. Eksikliğinde deney hayvanlarında herhangi bir şey gözlenmemiştir. Fazla miktarda alındığında ise fosfatların emilimi etkileyerek raşitizme sebep olur.

Brom (Br): İlaçlarda, özellikle sedatiflerde organik ve inorganik formları şeklinde kullanılır. Bu ilaçlar bazı kişilerde alışkanlık yaparlar. Fazla alındıklarında brom zehirlenmesi görülür.

Kadmiyum (Cd): Yetişkin bir insanda toplam yaklaşık 30 mg kadar Cd bulunur. Bunun çoğu böbreklerde (10mg) ve karaciğerdedir (5mg). Vücut Cd miktarı bakımından coğrafi bölgeler arasında da büyük farklılıklar vardır. Yeni doğanlarda renal kadmiyum miktarı daha düşük seviyelerdedir. Fakat, bu miktar zamanla çevreden alınması sonucu artar. Kadmiyumun vücuttaki fonksiyonu tam olarak bilinmiyor. Kimyasal özellikleri çinkonunkine benzer ve çinko ile aralarında antagonizm olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, kadmiyumun demir ve bakır arasında önemli etkileşmeler olduğu söylenmektedir. Atların sürrenal korteksinden Cd, Zn ve sülfür tutan metalotionein isimli bir protein izole edilmiş. Bu proteinin de fonksiyonu bilinmiyor. Ancak, oldukca fazla miktarda metal iyonu tutabildiğinden metal detoksifikasyonunda etkili olabileceği tahmin edilmektedir. Doğuşta vücutta kadmiyum bulunmaz. Fakat zamanla dışarıdan alınır. Kadmiyum eksikliğine ait herhangi bir patolojik durum bulunmuyor. Kadmiyumun yüksek dozları oldukça toksiktir. Endüstritel kaynaklı Cd zehirlenmesi olabilmektedir. Endüstriyel kaynaklı fazla miktarda Cd ile birlikte yetersiz miktarda kalsiyum ve D vitamini alınırsa İtai-İtai diye adlandırılan ve kemik dekalsifikasyonu ile karakterize ağrılı bir sendroma sebep olur. Az miktarda ve uzun süre Cd’a maruz kalan hayvanlarda hipertansiyon görüldü. Nitekim, esansiyel hipertansiyonlu kişilerde böbrek kadmiyumu çok yüksek bulunmuştur. Cd’mun kan basıncını yükseltme mek.ası bilinmemektedir. Fakat ya sodyum retansiyonunu artırarak veya doğrudan düz damarlara tesir ederek bu etkiyi yaptığı sanılmaktadır. Ağız yoluyla Cd zehirlenmesinde ağır fakat geçici gastroenterit, solunumla zehirlenmede ise AC ödemi oluşur. Uzun süreli inhalasyonda pulmoner yetmezlik ve amfizem, proteinüri, glukozüri ve aminoasidüri ile karakterize böbrek disfonksiyonu meydana gelir. Fakat, azotemiye kadar giden böbrek yetmezliği pek görülmez. Hafif zehirlenme belirtileri ise hafif hemolitik anemi ve hipergammaglobulinemi ile karakterize hepatik disfonksiyondur. Cd işçilerinde mortalite oranı daha fazla ve kadmiyum oksite maruz kalanlarda prostat kanseri daha fazla görülmüştür.

Vücut Cd’nin çoğu ağız yolu ile alınır. Yetişkin bir kişinin günde ortalama 50 mg (25-75) Cd alır. Gıdaların çoğunda Cd miktarı gr başına 0.05 mg’dan azdır. Fakat kabuklu hayvanlar ve hayvan karaciğerinde 100 mg/gr bulunur. Toprağında veya suyunda fazla miktarda Cd bulunan bölgelerin bitkilerinde gr başına 1 mg kadar Cd birikebilir. Sudaki Cd seviyesi genelde litrede 1 mg dan azdır. Fakat, yumuşak (asidik) sularda galvanize kaplardan Cd çözünmesi sonucu litrede 15 mg’dan fazla Cd bulunabilir. Cd içeriği litrede 5 mg’daz az olan içme sularının vücut Cd miktarı üzerine fazla bir etkisi yoktur. Ağız yolu ile alınan Cd’un % 3-8’ı emilir. Fakat, kalsiyum ve proteince fakir diyet alındığında bu miktar %10 kadar çıkabilir. Toksik olmayan seviyelerdeki Cd’un biyolojik yarılanma ömrü 20-40 yıl arasıdır. Vücut Cd’nun günde %0,004 ile 0,015 kadarı idrarla atılır. Solunum yoluyla alınan Cd’un vücut Cd deposuna katkısı sigara içenler dışında çok azdır. Fakat, Cd’un akciğerlerden geçişi oldukça fazla olup %25-50 civarındadır. Bir sıgarada yaklaşık 2 mg kadar Cd bulunur. Bunun %5-10 kadarı solunum havası ile alınır. Dolayısı ile, günde bir paket sigara içen bir kişinin solunum havasına 2-4 mg Cd geçer. Bunun da yaklaşık yarısı emilerek vücuda geçer. Havadaki Cd miktarı metre küpte yaklaşık 0.001 ile 0.05 mg arasında değişir. Böylece günde ortalama 20 litre hava soluyan bir kişi bu yolla 1 mg’dan az Cd almış olur. Cd üreten fabrika çevrelerindeki havada metre küpte 5 mg’a kadar Cd bulunabilir. Buralarda yaşayan bir kişi günde 100 mg kadar Cd’u solunum havası ile alır ve bunun 25-50 mg’ı emilerek kana geçer. Cd’un in vitro etkilerinin öncelikle enzim inhibisyonundan kaynaklandığı tahmin edilmektedir. Enzimlerin sistein kalıntıları arasında merkaptid bağları oluşturur. Alkol dehid­ro­genaz, glutamat dehidrogenaz, glutation redüktaz, adenilat kinaz ve disülfit redüktaz da bu enzimler arasında yer alır. 5 x 10.6 molar konsantrasyondaki Cd fosforilasyonu oksidas­yon­dan ayırır. Bunun 10 katı konsantrasyonda ise alveolar makrofajlardaki mitokondrial solunumu tamamen inhibe eder.

Esansiyel Olmayan Diğer Eser Elementler

Buraya kadar bahsedilen elemenlere ilave olarak hayvansal dokularda değişik miktarlarda bulunan ve fonksiyonları bilinmeyen birçok element vardır. Bunlar antimon, arsenik, bizmut, germanium, altın, kurşun, civa, rubidium, gümüş ve titanyumdur. Bunların çoğu çevre kirliliği sonucu organizmaya girerler. Ve genellikle zehirlidirler. Fakat, altın bileşikleri bazı romatizmal hastalıkların (romatoid artrit) tedavisinde ilaç olarak kullanılır.

Eser Elementler Ve Teratogenez

Mangan: Gebe farelerdeki Mn eksikliğinin yavrularda koordinasyonsuzluk, denge bozukluğu ve kafayı dik tutamama ile karakterize ataksiya sebep olduğu ve ayrıca iç kulaktaki denge organının iyi gelişmediği gösterilmiştir. Otolitlerin eksikliği sonucu oluşan ataksinin farelerde mutant bir gen olan pallid tarafından da oluşturulduğu bildirilmiştir. Mn, bu defekti de düzeltir. Mukopolisakkarid sent.ndeki yetersizlikten dolayı kemik gelişimi de yetersizdir. Mitokondri fonksiyonu bozulur, P/O oranı normal olduğu halde oksijen tüketimi azalır. KC’de ATP üretimi önemli oranda düşer. Mn eksikliği olan ratların KC, böbrek, kalp, ve pankreaslarında pürtüklü endoplazmik retikulumda dilatasyon ve organizasyon bozukluğu görülür. Golgi cisimciği genişler. Mitokondriler anormaldır. Kristalar dış zara dik olacaklarına paralel olurlar.

Bakır: Prenatal dönemdeki bakır eksikliğinde beyin ve serebellumda gelişme yetersizliği, kortekste atrofik bölgeler görülür. Sonuçta hayvanlar ataksik olur. Dişi hayvanlar anemik ve ödemli, subkutan kanamalar ve iskelet anormallikleri görülür. Deride renk ve kıllanma yetersizdir. Mortalite oranı daha fazladır.

Molibden: Fazla Mo hayvanlarda erkeklerinde testis atrofisi ve steriliteye sebep olur. Dişi fareler ise etkilenmezler.

Selenyum; içme suyuna ilave edildiğinde dişi farelerde üreme kabiliyetini bozuyor fakat, erkek farelerde etkili olmuyor. Flor eksikliği de dişilerde aynı etkiyi meydana getirir. İyot eksikliği boğalarda libido kaybı ve semen kalitesinin bozulmasına sebep olur. İyot verilmesinin boğalarda semen hacmi ve konsantrasyonunu artırdığı gösterilmilştir.

Eser Elementler Ve Endokrinoloji

Eser elementlerin sekresyonu, aktivite ve hedef dokuya bağlanma gibi birçok bakımdan hormonal etkiye katkıda bulundukları gösterilmiştir. Aynı şekilde hormonlar da eser element metabolizmasını etkilerler.

Mn: Mn eksikliği olan sığırlarda estrus siklusunun yetersiz olduğu ve Mn verilmesi ile fertilitenin arttığı gösterilmiştir. Düşük Mn düzeyinde pankreas fonksiyonları ve OGTT bozulur.

Ni: Ni hipotalamustan prolaktin inhibitör faktörün salgısını arttırır. Bu da hipofizden prolaktin salgısını azaltır. Ni, üreme fonksiyonları üzerine de etkilidir. Fazla Ni üreme fonk­siyonlarını bozar. Ni, glukozun adipoz dokuya girişini ve glikojene dahil oluşunu arttırır.

Cu: Cu, hipofizden GH, TSH, LH ve ACTH salgısını artırır. Bu etkisi ile ovulasyonu artırır. Cu eksikliğinin kobay ve farelerde infertilite oluşmaktadır. Ancak, intrauterin Cu miktarının artması kontraseptif etki yapar ve intrauterin cihazlardaki Cu infertiliteye sebep olur. Sonuç olarak, Cu üreme fonksiyonları üzerinde önemli rol oynar. Cu, adrenal steroidogenez üzerine de etkilidir. Cu yetersizliğinde hormon sentezi de yetersiz olur ve adrenal kortekste hiperplazi görülür. Bu ACTH artması ile birliktedir. Bu bulgular delta5.3 ketosteroid izomeraz enzimin aktivitesi için Cu gerekli olduğundan pregnenolondan progesteron sentezlenen reaksiyon yürümediğindendir. Cu, katekolamin sentezinde ve dolayısı ile adrenal medulla fonksiyonunda da etkilidir. Çünkü, dopamin beta-hidroksilaz enziminin yapısında Cu bulunur.

——————————————————————————————-

Nükleik Asitler

Pürin ve pirimidin nükleotitlerinin en iyi bilinen rolleri RNA ve DNA’nın monomerleri olarak fonksiyon görmeleridir. Pürin ribonükleotitleri her yerde var olan yüksek enerji kaynağı olarak; ATP, sinyal ya da düzenleyici olarak (c-AMP, c-GMP), ko-enzim olarak (FAD, NAD+, NADP+), metil grubu vericisi olarak görev yapar. s-Adenozil metionin bileşikleri görev yapar. Pirimidin nükleotidleri nükleik asit sentezi için monomer, karbonhidrat sentezinde ve metabolizmasında (UDP-glikoz, UDP-galaktoz) yüksek enerjili ara ürünler olarak da hizmet verirler. Nükleik asidler, hücre çekirdeğinde keşfedildiğinden bu ismi almıştır. Sitoplazma ve mitokondride de bulunur.

Nükleik asitler hidroliz edilirse üç tip yapı elemanı ortaya çıkar; hetorosiklik organik baz (Pürin; adenin, guanin. Pirimidin; timin, urasil, sitozin), karbonhidrat pentoz şeker (riboz, deoksiriboz) ve fosforik asid. Bu üç yapı elemanının oluşturduğu birime “nükleotid” adı verilir. O zaman bir nükleotidin yapısını inceleyelim. Molekülde yer alan D-riboz ya da deoksiriboz olmak üzere iki tipte bulunan şeker nedeniyle, ribonükleotid (RNA) ve deoksiribonükleotid (DNA) olmak üzere iki tip yapı meydana gelir. Pentoz beta-furanoz yapıdadır. Nükleotid oluşurken; Pentozun 1’ nolu “C” bağlı hemiasetal hidroksili ile, bazın “N” tuna bağlı [primidin 1 nolu (N), pürin 9 nolu (N)] hidrojenden su oluşturarak, N-glikozid bağıyla bağlanır. Bazlar ise; yukarıda söylediğimiz gibi iki tiptir; pirimidin (T, U, S) ve pürin (A, G).

T.U.S. bazları yanı sıra nükleik asitlerde az miktarda 5-metil sitozin, 5-hidroksi (bitkilerde, virüslerde bulunur) metil sitozin bulunur. Bu bazlardan sitozin, tüm nükleik asid tiplerinde, timin DNA, urasil RNA da bulunur. Pürin bazları; pirimidin halkası ile birlikte imidazol taşıyan kondense bir halka sistemidir. DNA’daki (A+T)/(G+S) orano oranı insan, hayvan ve bitkilerde 1’den büyük, bakterilerde 0,35-2,70 arasındadır. Ayrıca A=T ilişkisinde insanda ve hayvan DNA’sında toplam pürin bazının, GºC toplam pirimidin bazına eşittir. RNA’da ise (A+C)n = (G+U)n gibi bir ilişki vardır. İnsanlarda diğer canlılara göre adenin ve timin oranı yüksektir. Pürin ve pirimidinler laktim (=enol) (OH) veya laktam (=keto) (=0) formunda bulunabilmekle birlikte en fazla laktam (keto) (guanin ve timin) formunda bulunmaktadır.

Fosforik asid; riboz ve deoksiriboz 5. karbona bağlı “OH” ile fosforik asid esterleşir. “Seyrek olarak 3. karbona bağlı OH ile esterleşir.” Şematize edecek olursak; nükleik asid > nükleotid > nükleozid fosforik asid > pürin ve pirimidin riboz deoksiriboz. Riboz veya deoksiriboz 1 nolu karbon arasında beta-N-glikozid bağ ile bağlanarak nükleozid oluşur. Nükleozid’ deki riboz’un karbon atom numaraları rakamların üzerine (’) üssü işareti konarak ayırt edilir. 1’, 5’ gibi. Nükleozit yapısında yer alan pentozun 3’ ve 5’ OH’ line , ester bağı ile fosfat grubu bağlanması sonucu nükleotid oluşur. Bir fosfat grubu taşıyan nükleotid nükleozit mono fosfat (AMP, CMP) iki, üç, fosfost grubu taşıyan nükleotid ise nükleozid di ve tri fosfat (ATP, CTP) olarak adlandırılır. Şeker deoksiriboz olduğu zaman nükleotidin önüne “d” harfi konulur dAMP gibi.

Fosfatlar (gama, beta, alfa); adenozin 5’ mono fosfat (AMP), adenozin 5’ di fosfat (ADP), adenozin 5’ tri fosfat (ATP). Alfa-beta, beta-gama arasındaki anhidrit bağının hidrolizi, ester bağının (riboz-alfa) hidrolizinden daha çok enerji vermektedir. ATP’nin ADP’ye hidrolizi ile delta G’nin enerjisi -7 kcal/mol olduğunu unutmayalım. Riboz-alfa bağı (ester) -3,35 kcal/mol’ dür. AMP gibi GMP, CMP, UMP, TMP nükleotidler oluşmaktadır.

Diğer fonksiyonları; nükleotidler enzimin kofaktörünün bileşenidir. Yapılarında adenozin bulunan çeşitli enzim kofaktörlerinin çok geniş kimyasal fonksiyonları bulunur. Ko-enzim A (beta merkaptoetilamin + pantotenikasid + 3’ fosfo adenozin difosfat), FAD (riboflavin + adenin dinükleotid), NAD+ (nikotinamid + adenin dinükleotid) hücre içi ikinci habercisidir. Hücre dışı kimyasal etkenler ya da hormonlar ile uyarılan reseptörler nükleotid yapısındaki ikincil habercileri uyarmaktadır. En sık karşılaşılan adenilat siklaz enzimi ile ATP’den sentezlenen C-AMP dir. 3’, 5’siklik adenozin mono fosfat.

C-AMP’nin Düzenleyici Etkisi: Salgılama üzerine; amilaz, midede HCI ve kalsitonin salgılamasının uyarılmasını sağlar. Metabolizmadaki rolü glikojenolizi uyarır yani defosfo fosforilaz kinazı aktifler, glikojenez durur. Zar geçirgenliği üzerine vazopressini aktifleyerek etki eder ve Na geçişini düzenler. Hipotalamik hormonların salgı ve sentezini düzenler. Protein sentezini ve transkripsiyonu etkiler. Kanser hücrelerinin büyümesini önler. Kaslara etki ederek, düz kasları gevşetir.

Serbest nükleotitler; aktif metionin donörü olarak hizmet eden S-adenozil metionin, metilaston reaksiyonlarında ve poli amin sentezinde görev yapar. GDP > GTP fosforilasyonunda sükrinil-ko A’nın > süksinata oksidasyonu da substrat düzeyinde sentezlenir. Hücre içi haberci olarak görev yapar, ribozomlarda protein sentezinde allosterik düzenleyici olarak görev yapar ve enerji kaynağıdır.

Urasil Türevleri: Şekerleri epimerizasyonunda, glukoz > galaktoz dönüşümünde, glikojen sentezinde, gliko protein ve proteogliken sentezinde, bilirubinin glukoronik asid ile konjugasyonunda rol oynar.

Sitozin Türevleri: Seramid, CDP-kolin, sfingomiyelin, sfingonin oluşumunda rol oynar.

Sentetik nükleotid analoglarının kullanımı, nükleotidlerin hücre büyümesi ve bölünmesi için gerekli nükleik asid bileşenleri olmalarından faydalanılır. Farmakolojik kullanımda ise toksik etkiler oluşturması için ya heterosiklik halka yapısının veya şeker kısmının değiştirilmiş olduğu bir analogdan faydalanılır. Bu amaçla bu ilaçlar ya nükleik asid sentezi için gerekli özel enzimlerin inhibisyonunu, ya da ilacın metabolitlerinin doğru baz eşleşmesinin etkiledikleri tarzdadır.

Gut tedavisinde kullanılan allopurizol (pürin analogu 4-OH pirazolopirimidin) ksantin oksidazı inhibe eder. Şeker olarak arabinoz içeren nükleotidler sitarabin (arabinozil sitozin) kanser veya viral enfeksiyonları kemoterapisinde kullanılır. Organ transplantasyonunda, immunolojik red cevabını inhibe etmede 6-merkaptopürine katabolize olan azotiyopirin kullanılır. 5-iyodoezokriüridin, herpes virüsü tarafından oluşturulur. Kornea enfeksiyonlarında kullanılır. Nükletidlerin yapısını gördükten sonra, bu 4 tip monomer üniteden ibaret polimer zinciri DNA’nın temel yapısını oluşturur. DNA kalıtımın kimyasal temeli olup, genetik bilginin temel üniteleri olan genlere organize olmaktadır. DNA’nın yapısını oluşturan monomer ünitelere 3’-5’ fosfodiester köprüleri tarafından halat teşkil edecek şekilde polimer formda tutulur. Chargaff’ın DNA molekülleri üzerinde çalışmalarda A ve T eşit, G ve C eşit olduğu gözlemi 1950’li yılların başlarında Watson-Crick ve Wilkins’in DNA’nın çift halatlı (sarmallı) olmaları gerektiğini önermişlerdir.

Karşı halattaki pürin ve pirimidin nükleotidleri A’nın = T ile, GºC ile hidrojen bağları oluşturmalarına dayanır. Bunun nedeni (baz eşleşmesinin); 1) Sarmaldaki fosfodiester bağı etrafındaki rotrasyonun neden olduğu kısıtlamalar, 2) Baz ile riboz arasında N-glikozid bağı.glikozit bağının tercih edilen anti-konfigürasyonu (trans), 3) Glikozit bağının cis-trans izomerleri nedeni ile 4 baza ait taotomer yapısı.

Antiparalel yapıda 5′–3′,3′–5′ şeklinde düzenlenmiştir. Çift halatlı DNA moleküllerindeki genetik bilgi bir halattaki nükleotidler dizesine yerleşiktir. Bu kısım “kalıp halattır”. Karşıt halat ise “kodlayıcı halattır”. Çünkü bu halat proteini şifreleyen RNA kopyası ile eşleşmektedir.

DNA Üç Yapısal Özellik Gösterir: 1-Primer yapı: polinükleotit zincirleridir. 3′–5′ fosfodiester bağı ile bağlanırlar. 2-Sekonder yapı: nükleotit kprüleri arasında hidrojen köprüleri ile çift sarmal oluşur. A=T, GºC. 3-Tersiyer yapı: DNA’nın helezon yapısı oluşturulur. Her 10 bazda bir kıvrım oluşur.

Bugüne kadar 6 form DNA tanımlanmıştır. Bunların çoğu deneysel şartlarda keşfedilmiştir. Bu yapılar; sarmalın her bir dönüşünü işgal eden baz çiftlerinin sayısı, her bir baz çifti arasındaki açı veya menzil, molekülün sarmal çapı, çift sarmalın dolandığı taraf (sağ-sol) ile birbirlerinden ayırt edilebilirler. Bu formların bazıları, tuz ve hidrasyon koşulları uygulanırsa birbirine dönüşürler. Birbirine dönüşüm in-vivo olarakta meydana gelmesi olasıdır.

Fizyolojik koşullarda DNA’nın güçlü biçimde egemen olduğu form B formudur. Her dönüşte 3.4 nm (tam bir dönüşte) eğime sahiptir. Her dönüşte 10 baz çifti yer alır. A formu ise Na-K zengin suyu az olan ortamda gelişir. Her dönüşte baz çifti daha fazladır (11 baz). C ve E formları özel koşullarda gelişir. Bunlar in-vivo koşullarda oluşması mümkün olduğu düşünülmemektedir. Z DNA sarmalları arasında çap daha kısa (ince), sadece bir oluğa sahiptir. B DNA’nın minör ve majör oluğuna bağlanan bazı proteinlerin Z formuna bağlanmaları mümkün değildir. Bu oluklara bağlanan proteinler nükleotitlerin özel atomları ile etkileşir (H bağı ile). Böylece DNA molekülündeki baz eşleşmesini bozuntuya uğratmaksızın spesifik nükleotit dizelerini tanır ve bunlara bağlanır.

Bu regülatör proteinler böyle etkileşimler üzerinden spesifik genlerin ifadelerini kontrol edebilirler. Hücrelerde hücre başına düşen DNA miktarı arttıkça hücrenin biofonksiyonu artar. Transkripsiyon olabilmesi için o gen bölgesinin histondan ayrılması gerekir. Regülatör protein gen bölgesine bağlanan ATP’nin bu proteini fosforillemesi ile protein negatif yük kazanır. DNA’da fizyolojik koşullarda negatif yüklü olduğundan iki molekül birbirini iter, histon ayrılır. Transkripsiyon başlar. Örnek spesifik hormon reseptör proteinleri 1,25 OH2 D3, Testosteron, Prostat bezi, E2 uterus hormona duyarlı reseptör içerirler.

Nükleik Asitlerin Oluşturdukları Bileşikler: Nükleoprotaminler: en basit DNA bileşiğidir. Fizyolojik şartlarda fosfat gruplarından dolayı anyondur. Nükleohistonlar: kuş eritrositlerinde bulunur. Histonlarda bazik aminoasitler daha az olduğu için fosfat gruplarının çok azı tuz bağı oluştururlar. Nükleoproteinler: DNA ve RNA ile oluşturulabilirler. Ribonükleoproteinler, mikrozomlar ve mitekondriyalarda lipit ve proteinlerle yaptıkları bileşiklerdir (örneğin, ribozom).

RNA’nın Kimyasal Yapısı: RNA; DNA’dakine analog 3′–5′ fosfodiester bağları ile birbirine bağlı pürin ve pirimidin ribonükleotitlerinin bir polimeridir. Farklara göz atacak olursak; 1) Şekeri ribozdur. 2) Pirimidin bazı timin yerine urasildir. 3) Tek halattır. 4) Baz eşitliği görülmez. 5) 2′ OH gruplarının yokluğundan ötürü 2′-3′ siklik diesterlerine alkali ile hidroliz edilebilir. Bu özellik hem diagnostik, hem de analitik açıdan yararlıdır.

RNA’nın çeşitli türleri protein sentezinin bazı yönleri ile ilişkilidir. DNA kodlayıcı bölgesinden sentezlenen RNA’nın çoğu çekirdek içinde yıkılıma uğrar ve hücre stoplazması içerisinde hiçbir yapısal veya bilgi sağlayıcı varlık göstermez. Ökaryot organizmalarda RNA moleküllerinin belli başlı 3 sınıfı mevcuttur.

Haberci RNA (m-RNA): Gendeki genetik bilgiyi, protein sentez edici mekanizmaya aktaran haberci olarak işlerlik gösterir. Ökaryotlarda m-RNA kendilerine özgün kimyasal özelliklere sahiptir. m-RNA’nın 5′ terminali GTP ile muhafaza edilmiştir. (7-metil Guanozin trifosfat) m-RNA’daki son pürin nükleotid 2′ karbonuna (O-C) grubu eklenmiştir. Memeli hücrelerindeki m-RNA stoplazmaya gelmeden önce prekürsör molekül olarak sentezlenir. Bu öncü molekül çok heterojen ve oldukça büyüktür. Buna heterojen nükleer RNA (hn-RNA) denir. Daha sonra işlenerek stoplazmada protein sentezinde kalıp olacak mRNA açığa çıkar. Olgunlaşmamış hnRNA’da kodlayıcı olmayan bölgeler bulunmaktadır. İntronların uzaklaştırılıp komşu kodlayıcı bölgelerin (ekson) bağlanmaları gerekir. İntronların fonksiyonları açık değildir. Ancak; kodlayıcı bölgeye ait fonksiyonel alanların (ekson) öyle bir şekilde sağlayabilirler ki, bu ayırım rekombinasyon ile yeniden oluşturulan genetik düzenlemenin, belirli bir genetik fonksiyon için tür kodlayıcı bölgeler birbirlerine komşu olduklarında meydana gelenden çok daha hızlı olarak ortaya çıkmasına neden olur. Bu fonksiyonel bölgelerin genetik olarak yeniden düzenlenme hızlarındaki bu tür bir artış biyolojik işlevlerin daha hızlı gelişmesine yol açabilir. Amacı: 7 metil GTP’nin amacı, muhtelemen translasyon (protein sentezi) mekanizması esnasında m-RNA’nın tanınmasında rol oynar. 5′ ekzonükleazların m-RNA’yı parçalamalarına engel olurlar. m-RNA’ nın 3′ ucunda OH terminalindeki poli A kuyruğunun (AAA) tam fonksiyonu anlaşılamamıştır. Ancak, 3′-nükleazların saldırılarını engelleyerek intrasellüler stabiliteyi sağlamaktadır.

t-RNA: Yaklaşık 75 nükleotitten oluşur. Her hücrede t-RNA moleküllerinin en az 20 türü mevcuttur. Bu t-RNA moleküllerinin en az bir tanesi (bazen birkaçı) protein sentezi için gerekli 20 aminoasitin herbirinin karşıtıdır. Bu özel nükleotit dizesi yonca yaprağı şeklinde özel katlanmalarla ikinci bir yapı ortaya çıkarırlar. Aminoasitlerin karboksil kökü, adenozin bölümünün 3’OH grubuna ester bağı ile bağlanır. Ekstra kol en değişken kol olup sınıflandırmada rol oynar. 1.sınıfta (%75) 3-5 baz uzunluğunda, 2.sınıfta 13-21 baz uzunluğundadır. Antikodon kolu t-RNA’nın spesifitesinden sorumludur.

R-RNA: Ribonükleoprotein yapısında olan ribozom, protein sentezinin temel organelidir. Ribozomlarda mRNA ve t-RNA molekülleri genden kaydedilmiş olan bilginin spesifik protein molekülüne çevrilmesi için etkileşir.

Memeli ribozomları iki temel nükleoprotein ünitesi taşır. Biri; 2.8×10 6 M.A 60 Svedberg, diğeri; 1.4×10 6 M.A 40S’dir. Toplam 80 S rRNA eder. 60S subunitesi 5S ribozomal RNA, 5.8 S rRNA, 28 S rRNA ve muhtemelen 50’den fazla spesifik polipeptit içerir. 40 S subunitesi: tek bir 18 S r-RNA taşır. Yaklaşık 30 adet farklı polipeptid zinciri taşır. Ribozomal r-RNA moleküllerinde bulunan 5 S rRNA hariç, diğerleri nükleolusta 45 S’lik tek bir RNA’dan işlemlenerek sentez edilir. 5S rRNA ise bağımsız olarak sentez edilir. Yüksek derecede metillenmiş r-RNA molekülleri nükleolusta spesifik ribozomal proteinler ile paketlenirler. Ribozomda bulunan RNA’ların fonksiyonları tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte ribozomun yapısı ve protein sentezinde m-RNA bağlanmasında ve çevrilmesinde anahtar rol oynamaktadır.

Ufak Stabil RNA’lar: Stoplazma, nukleus bulunan son derece korunmuş ufak stabil ribonükleoproteinlerdir. Büyüklükleri 90-300 nükleotit arasındadır. Hücre başına 100.000-1.000.000 adet kopyaları bulunur. Bunlar small nuclear ribonukleoprotein particle “snurps” diye isimlendirilirler. Gen regülasyonuna katılırlar. U1 Snurp intron uzaklaştırılmasında rol oynar.

Histonlar: Arjinin ve lizince zengin en bol (bazik) bulunan kromatin proteinleridir. Histonlar arasında kromatine en gevşek bağlanan H1 histonlardır. İzole edilmiş çekirdek nükleozomların (Histon+DNA) histonları 4 sınıfı taşırlar. H2A, H2B, H3 ve H4’tür. H2A ve H2B lizince hafif zengindir. H3 ve H4 ise arjinince hafif zengindir. Bu histon proteinleri türler arasında önemli bir ölçüde korunmuştur. Bu özellikte fonksiyonlarının birbirinin aynı olduğu anlamına gelir.

Bu dört tip çekirdek histonu, 5 tip kovalent modifikasyona uğrayabilirler; 1) Asetilasyon, 2) Metilasyon, 3) Fosforilasyon, 4) ADP-ribozilasyonu, 5) Nükleer bir protein olan Ubiquitin’e kovalen bağlanma (H2A sadece).

İnsanlar nükleik asit sentezi ve diğer ihtiyaçlar için pürin bazlarını metabolizmanın ara ürünlerinden sentez ederler. Diğer bir sınıfta ise kuş, kurbağa ve sürüngenler ise bu işleve ek olarak nükleotidlerin azot ürünlerini ürik sit şeklinde atmalarına imkan tanır.Bu sınıfa ürikotelik hay. denir. Üreotelik hayvanlar ise azot artıklarını üre şeklinde atarlar. Pürin sentezi izotop çalışmaları ile aydınlatılmıştır. )Pürin sentezinde en önemli olay Riboz-5-P-‘tan ATP yardımı ile PRPP oluşmasıdır. Pirimidin sentezinde ise PRPP ara ürün olarak reaksiyona karışır. PRPP konsantrasyonu reaksiyon hızını belirler. Bu da PRPP sentezinin, kullanımı ve yıkılımının rölatif hızları tarafından belirlenir. PRPP sentez hızı, hem riboz-5-P’tan sağlanmasına, hem de PRPP sentetazın aktivitesine bağlıdır. PRPP sentetaz aktivitesi fosfat konsantrasyonu yanı sıra allosterik olarak purin nükleotidlerine karşı da hassastır.

İnsanlar nükleik asitleri ve nükleotidleri gıdalarla alabilmelerine rağmen, yaşamları bunların emilim ve kullanımlarına bağlı olmayıp, insanlar pürin ve pirimidin bazları kolaylıkla amfibolik ara ürünlerden de-nova olarak da sentez edebilirler. Doku nükleik asitlerine, besinsel pürin ve pirimidinler çok az ya da hiç dahil olmamakla beraber parenteral verilen bileşikler yapıta katılırlar.

Oluşan nükleozidler, doğrudan hidroliz olabildiği gibi, intestinal fosforilaz etkisi ile serbest Pürin, pirimidin yıkılmaya devam edebilir. Yada dokuda (karaciğer, böbrek, kemik iliği, dalak) serbest pürin, pirimidin, pentozlara parçalanır. Pürin sentezinin diğer bir kontrol noktası da IMP’den (hem de-nova sentez, hem de kurtarma reaksiyonları sonucu oluşur) Adenilosüksinat sentetaz yolu ile AMP’ye, İMP dehidrogenaz ile de Ksantozin ve sonra guanozin monofosfata dönüşmesi noktasında görülür. Bu da AMP, Adenilosüksinat sentetaz, GMP ise IMP dehidrogenazı feed-back inhibisyonla kontrol altında tutar. Böylece IMP metabolizmasının yolları arasındaki çapraz regülasyon, diğer bir nükleotidde bir yetersizliğin olduğu durumlarda bir pürin nükleotidine ait sentezin azalmasını sağlar.

Sentez Reaksiyon İnhibitörleri: Pürin sentezinde 4, 10, reaksiyonlarda koenzim olarak N5-N10-metenil THF ve N10-formil THF kullanılır. Bunlar pürin halkasına 8. ve 2. C atomlarını verirler. N5-N10-metilen THF +NADP; N5-N10 metenil + NADPH+ oksidasyonu ile oluşur ve pürin sentezinde kullanılır. Bu tetrahidrofolat bileşiklerinin oluşumunu kısıtlamak veya engellemek, de-nova pürin sentezini engelleyebilir. Folikamid+ NADPH + folat redüktaz; dihidrofolikasit + NADP +NADPH + folat redüktaz (-) tetrahidrofolik asit (+) ile indirgenir. Bu şekilde H2F ve H4F oluşumu engellendiği zaman kanser hücresi için gerekli pürin sentezi engellenir. Veya gram negatif bakterilerde trimetoprim F. Redüktazı selektif bir kısıtlayıcısıdır. Bu da antibiyotik olarak kullanılır. Pürin halkası sentezinde kullanılan glutaminin analogları, pürin nükleotid biyosentezinin engellenmesinde kullanılır.

Pürin sentezi sonucu oluşan AMP ve GMP Di ve tri fosfatlarına dönüşümü nükleozit monofosfat kinaz enzimi ile iki aşamalı olarak meydana gelir:

1) Nükleozid monofosfat + NMP kinaz + ATP > nükleozid Di-P + ADP.

2) Nükleozid Di-P + NDP kinaz + ATP > nüklezid tri-P + ADP.

Kurtarılma Reaksiyonları: Serbest pürin bazlarının PRPP tarafından fosforibozil anyonu ile Adenin AMP’ye, Hipoksantin IMP’ye, Guanin GMP’ye dönüşür. Buna birinci tip kurtarma denir. Bu şekilde pürin nükleotidlerin mononükleotitlere dönüşümü de-nova senteze göre daha az enerji gerektirir. Kurtarılma reaksiyonunu iki enzim katalize eder.

Adenin + adenin fosforibozil transferaz + PRPP >AMP + PPi.

Hipoksantin + Hipoksantin fosforibozil transferaz + PRPP > IMP + PPi.

Guanin + PRPP > GMP + PPi.

İkinci tip kurtarma reaksiyonu ise ATP tarafından bir pürin nükleotidinin direkt fosforilasyonudur.

Deoksi Şeker Oluşumu: Pürin nükleotidlerde bulunan riboz şekerin deoksi riboz haline dönüşümü, ribonükleotid redüktaz enzim kompleksi tarafından sağlanır. Ribaz şekerin 2. C bir redüksiyon sonucu deoksiriboz meydana gelir. Bu sistem ancak hücre bölünmesine hazırlık olarak aktif biçimde DNA sentezleyen hücrelerde görülür. De-nova pürin sentezi ve kurtarılması karaciğerde yapılır ve sentez yeteneği olmayan dokular tarafından kullanımlarını sağlar. Beyin dokusunda PRPP aminotransferaz düzeyi düşüktür. Bu nedenle insan beyni kısmen de olsa eksojen pürinlere bağımlıdır. Eritrositler polimorf nüveli lökositler. 5-fosforibozilamin (2. enzim yok). PRPP glutamil amidotransferaz sentez edemezler, eksojen pürinlere ihtiyaç duyarlar.

Pürin Yıkımı: İnsanlarda pürin nükleotidlerin son katabolik ürünleri ürik asittir. Daha alt sınıftaki maymunlarda ürik asit ürikaz tarafından allantoine kadar yıkılabilir. İnsanlarda pürin halkası bozulmaksızın oksitlenmeye uğrar ve hidroksi türevlerine dönerler. Daha sonra N-glikozid bağı parçalanır hipoksantin oluşur. Ksantin oksidaz (ksantin DH) ürik aside yıkılır, guaninde aynı şekilde ürik aside yıkılır. Pürin katabolizmasının metabolik bozukluğu sonucu GUT hastalığı meydana getirir. GUT hastalığı ürik asitin normalin üstüne çıkmasıyla tanımlanır.

Klinik Bozukluk Kusurlu Enzim Kusur Nedeni Klinik Bozuk Özelliği Kalıtım
GUT PRPP sentetaz Süperaktif (artmış Vmax) Aşırı pürin üretimi ve atılımı X’e bağlı resesif
GUT PRPP sentetaz Feedback Kısıtlamaya direnç Aşırı pürin üretimi ve atılımı X’e bağlı resesif
GUT PRPP sentetaz Riboz-5-fosfat düşük Km Aşırı pürin üretimi ve atılımı X’e bağlı resesif
GUT Hipoksantin guanin-fosforibozil transferaz Parsiyel yetmezlik Aşırı pürin üretimi ve atılımı X’e bağlı resesif
Lesch-Nyhan sendromu Hipoksantin guanin-fosforibozil transferaz Komple yetmezlik Aşırı üretim, serebral felç X’e bağlı resesif

.

Hiperürisemi: Na üratın serum düzeyleri çözünürlük sınırını aşarlar. Bundan sonra yumuşak dokular ve eklemlerde oluşan Na-ürat kristalleri “tofus” denilen depolanmalara neden olur. Bu olay Gut artriti denen akut bir enflamasyona neden olur.

Hipoürisemi: Ksatin oksidaz yetmezliği ile ilgilidir. İdrarda ksantin atılışı artar veya ksantin taşları oluşur. Ya ürik asit atılım artışı ya da üretim azalmasına bağlıdır. Bu oluşum ya genetik bir kusura ya da ağır karaciğer hasarına bağlıdır.

Pirimidin Sentezi: Pürin ve pirimidin nükleozitlerinin de-nova biyosentezi muhtelif olarak ortak ara ürünlerden sentezlenir. Bunlar; PRPP, glutamin, C02, aspartat ile timin için tetrahidrofolatı kapsar. Pirimidin sentezinde önemli bir fark, beta-N-glikozid bağının yani PRPP oluşumu sentezin ortalarına doğru meydana gelir.

Kurtarılma Reaksiyonu: Serbest pirimidin bazlarının kurtarılmalarını sağlayacak etkili yol bulunmamasına rağmen alternatif kurtarılma reaksiyonları ile bu işlem başarılmış olur.

Pirimidin Nükleotid Sentezinin Düzenlenmesi: Sentezin başlangıcında rol alan iki enzim allosterik regülasyon ile düzenlenir. Ayrıca bu iki enzim belli bir uyum içinde represyon ve derepresyon olayları tarafından regüle edilir. Yani bu enzimlerin sentezini sağlayacak olan genin ifade edilişi düzenlenir.

Ayrıca daha önce bahsettiğim gibi, pirimidin biyosentez hızının pürin biyosentez hızına paralel olması gerekir. Her iki sentez içinde gerekli prokürsör oluşturan reaksiyonu katalize eden PRPP sentetaz enzimi hem pürin hemde pirimidin nükleotitleri tarafından “feed-back” inhibisyonuna ve PRPP tarafından aktivasyona maruzdur.

Pirimidinlerin Katabolizması: Reaksiyonlar karaciğerde meydana gelir. Pirimidin çekirdeğinin üreido karbonundan CO2, sitozin, urasil asetat, beta-alanin, timin propionat yıkılır. Ayrıca C02, NH3, meydana gelir. Kesin olmamakla beraber beta-aminoizobutirat, propionata oksido olmakla daha sonrada süksinil-Co A dönüşerek TCA siklusuna girmektedir.

Pirimidin Metebolizması Bozuklukları: Pirimidin katabolizması sonucu genelde suda çözünen ürünler meydana gelmektedir. Bu da aşırı pirimidin üretimi meydana geldiği durumlarda bile anormallikler nadirdir. Aşırı PRPP üretimi ile ilişkili olarak hiperürisemide; pirimidin üretimi ve beta-alanin aşırı atılımı görülür. 1-Folat B12 yetersizliği TMP yetmezliği gör. 2-Orotik asidüri (tip I): eksik enzim; oratat fosforibozil transferaz, orotidilat dekarboksilaz. Kinetik bozukluk; orotik asitüri, megaloplastik anemi. Orotik asitüri (tip II): orotidilat dekarboksilaz enzimi eksiktir. Klinik bozukluk tıp I’in aynısıdır. 3-Üre sentezinde ilk reaksiyon katalize eden mitokondri enzimi ornitin transkarbamoilaz eksik olan hastalarda bu enzimin subsratı olan karbomoil fosfat pirimidin nüklotid biyosentezinde de kullanılacağı sitozole transfer olur. Bu hastalarda orotik asit, urasil ve üridinin artmış atılımı görülebilir.

——————————————————————————————-

Oksidatif Fosforilasyon

Elektron transfer potansiyeli yüksek moleküllerin (NADH+H gibi), elektronlarının transfer edilmesiyle ADP’nin fosforilasyonun eşleştiği bir sistemdir. Elektronları transfer eden sistem ile ADP’ye fosfat bağlayan sistem (ATP sentaz) birbirleriyle bağlantılı çalışır. Dolayısıyla yüksek derecede enerjinin el değiştirdiği, bir kısmının da ısı olarak açığa çıktığı bir sistemdir. Kısaca elektron veren ve alan maddeler arasında bir seri taşıyıcılardan oluşan bir sistemdir. Elektron alış verişinden dolayı bu sistemde redoks potansiyelinden söz edilir.

Redoks Potansiyeli: Redoks potansiyeli kavramı, elektro-kimyasal bir olayı anlatır. Bu olaydaki elektrokimyasal potansiyel delta E olarak volt (v) cinsinden ifade edilir. Bu potansiyel, elektron alışverişinden doğduğuna göre; ortamda elektron alış verişinde bulunan maddeler vardır ve bunlar redoks çiftini oluşturur.

Redoks çiftinde elektron veren donördür ve okside olur. Elektron alan ise akseptördür ve redüklenir. Redoks çiftinin elektrokimyasal potansiyelinin ölçülmesi; redoks çiftinden açığa çıkan potansiyel laboratuvar şartlarında ölçülebilmektedir. Metabolizmada önemli birçok çiftin bu ölçüm işlemi pH=7 ve 25 derecede yapılmıştır.

Nasıl Ölçülür?: Birinde elektron veren diğerinde de elektron alan ve elektron geçişine müsade eden agar köprüsüyle birbirine bağlı iki kabın, her gözüne konulan elektrotlarla potansiyel değişimler voltmetrede takip edilebilmektedir.

Serbest Enerji Değişimi (delta G): Transfer edilen elektronlardan doğan potansiyelin (v) karşılık geldiği enerjiye verilen isimdir ve delta G ile gösterilir (kısaca kkal/mol cinsinden karşılığıdır).

Delta G = -(n.F. delta E)

n = transfer edilen elektronların sayısı

F =Faraday ısı dengesi (23,062 kkal/V/mol=96,494 kj/mol)

Hesaplanan delta G’nin yorumlanması; 1 ATP sentezi için 7,3 kkal/mol gerekir. O halde bu enerji 52,58/7,3= 7,20 ATP sentezine yeterlidir. Sistemde okside olan her NADH başına 3 ATP sentezlendiği bilgisine göre değerlendirdiğimizde; bu enerjinin ortalama %40’ı kimyasal bağ olarak (ATP sentezinde) değerlendiriliyor, kalanı da ısı olarak açığa çıkıyor diyebiliriz.

Sistemde elektron transferi gerçekleşirken 3 merkezden dışarı proton pompalanır. ATP sentezi dışarı pompalanan protonlarla ilgilidir. Buna kısaca kemiostatik hipotez adı verilir.

Hipotezler: Mitokondride ATP senteziyle ilgili 3 temel hipotez vardır: 1-Yüksek enerjili ara madde hipotezi; bu hipoteze göre elektron transferinden doğan potansiyel yüksek enerjili bir ara maddede tutulur ve sonra ATP sentezinde kullanılır. “Substrat seviyeli fosforilasyonda olduğu gibidir”. 2-Yapısal eşleşme hipotezi; diğerine benzer. Elektron transferinden doğan potansiyelin aktive edilmiş bir proteinde tutulduğu iddia edilmiştir. 3-Kemiostatik hipotez; günümüzde geçerli kabul edilen ve bazı bulgularla desteklenen hipotezdir. Kısaca elektron transferi devam ettikçe dışarı proton pompalanmakta ve bu da ADP fosforilasyonu ile eşleştirilmektedir.

Yapılan çalışmalarda; sistem çalıştıkca membranlar arası sahanın pH’sı düşmektedir (proton pompalanması doğrudur). Membranın protona karşı geçirgenliği diğer faktörlerce artarsa ATP sentezi durmaktadır (eşleşme bozulmaktadır). O halde sistemde elektron transferi devam ederken membranlar arası sahaya da proton pompalanmaktadır. Sistemde proton pompalayan 3 büyük kompleks vardır: 1-NADH dehidrogenaz: iki alt ünitesi vardır flavin mononükleotit (FMN) ve demir-sülfür kompleksleri. FMN, NADH+H’tan elektronları protonlarıyla beraber alır ve kendisinden sonraki alt üniteye sadece elektronları verebilir. NADH Dehidrogenazda çok sayıda ve şekilde demir sülfür altüniteleri vardır. Bunlar proton alamazlar sadece elektronları birer birer alabilirler (iki elektronu aynı anda alamazlar). Dolayısıyla birinci altünitedeki protonlar membranlar arası sahaya gönderilir. 2-QH2 sitokrom C redüktaz: üç alt üniteden kuruludur; sitokrom b, sitokrom c1, FeS proteini. 3-Sitokrom C oksidaz: iki alt ünitesi vardır; sitokrom a ve sitokrom a3. Bütün sitokromlarda metal olarak demir atomu varken sadece a3’te bakır bulunmaktadır. Bakırlı bu sitokrom elektronu moleküler oksijene transfer eden son üyedir.

Mobil (Hareketli) Taşıyıcılar: Solunum zincirinde elektron transfer ederken proton pompalayan bu 3 temel kompleksten başka, kompleksler arasında elektronların taşınmasından sorumlu 2 mobil taşıyıcı vardır; koenzim Q ve sitokrom C. Bunlar yapı itibarıyla diğerlerinden küçük ve hidrofobik özellik taşıdıklarından membranda kolayca hareket kabiliyetine sahiptirler. 1. ve 2. kompleksler arasında koenzim Q, 2. ve 3. kompleksler arasında da sitokrom C yer alır.

TCA enzimlerinden membrana bağlı tek enzim olan süksinat dehidrogenaz enzimi de FADH’ın elektronlarının sisteme verilmesinden sorumlu bir enzimdir. 3 hidrofobik altüniteyle beraber süksinat-Q-redüktaz olarak da isimlendirilir. Proton pompalama özelliği taşımaz. Fo alt ünite dış kısmı hidrofobik, iç kısmı da hidrofilik özellik taşıyan, membrana her iki ucu dışarıyla temas edecek şekilde yerleşmiştir. İç kısmında hidrofilik bir kanal vardır (hidrojen geçişi için). Hidrojenin geri alınış şekli ve ATP senteziyle bağlantısı henüz net bir şekilde çözülememiştir. F1 alt ünite ise ayrılabilir özellik taşır. ADP’nin fosforilasyonu yani ATP sentezi bu altünitede yapılır. F1 alt ünite çok sayıda küçük ünitelerden kuruludur. Bu altünitelerden 3 tanesi alfa ve 3 tanesi de beta ünitedir. ATP sentezinden beta ünite sorumludur. Bir kesit alınıp incelendiğinde 3 tane beta ünitenin 3 farklı formda (O, L, T form) bulunduğu anlaşılmıştır.

Sentez Endeksi: Elektron transferinden doğan potansiyelin 7 ATP sentezine yeterli olduğu kesin olarak hesaplanmıştır. Ancak, sadece 3 ATP sentezlendiği söylenmektedir.

Ortamda ADP olmayınca solunum zinciri inhibe olur ve mitokondriler dinlenme safhasına geçerler. Bol miktarda inorganik P olan fakat ADP olmayan bir ortam hazırlanır. Ortama bol miktarda NADH+H verilir ve sadece 90 μmol ADP ilave edilir. Sistem çalışmaya başlar ve çalışma süresince tüketilen moleküler oksijen ölçülür. Yapılan ölçümde 15 μmol moleküler oksijenin (O2) kullanıldığı tespit edilmiştir. Buna göre; bir moleküler oksijenin (O2) suya dönüşebilmesi için 2 NADH+H harcanır hesabıyla hareket edildiğinde, 30 μmol NADH+H harcandığı bulunur ve buradan da 90/30 = 3 rakamına ulaşılır. Kısaca hacanan her NADH+H molekülüne karşı 3 ATP sentezlenmiş demektir. Ölçüm bittiğinde birinci kompleksten elektron transferi durdurulur. Sonra aynı işlemler FADH için tekrarlandığında da sentez endeksi olarak 2 ATP bulunur.

Peter Hinkle isimli araştırıcı farklı bir teknikle yaptığı deneme sonucunda sentez endeksi olarak 2,5 ve 1,5 rakamlarını elde etmiştir. Bu rakamların doğruluğu halinde glikoliz de bilinen 36-38 ATP yerine toplam kaç ATP üretilmiş olur? Sistemden bir proton pompalanması 5,14 kkal enerjiye denktir. Matematiksel olarak en az 2 proton 1 ATP sentezine yeterlidir. Sızıntıları da dikkate aldığımızda 3 proton 1 ATP’ye yeter diyebiliriz. Üretilen 52,5 kkal enerjinin tamamı kullanıldığında sistemin maksimum 10 proton pompalama gücü vardır. Ancak, elektron transferi süresince kaç tane proton pompalandığı netlik kazanmamıştır, 6 yada 8 olduğu düşünülmektedir. Şayet 8 proton pompalanmış ise, 3 tanesinden 1 ATP hesabıyla toplam 2,5 ATP, sentezendiği söylenebilir. 2,5 ATP peter hinkle tarafından çalışma sonucu olarak gösterilmiştir.

Solunum Zinciri İnhibisyonu: Değişik kimyasallar sitemden elektron transferini bloke edebilir. Retenon, amital, antimisin A gibi bu maddeler proton pompalayan komplekslerde elektron transferini durdururlar. Elektron transferinin durmasıyla proton pompalanması ve ATP sentezi de durur.

Eşleşmeyi Bozan Faktörler: Valinomisin, gramisidin gibi iyonoforlar, oligomisin, 2,4-dinitrofenol, epinefrin, FFA, termogenin. Bu faktörler proton mekiği gibi farklı yollarla membranlar arası sahaya gönderilen protonların geriye kaçmasını sağlarlar. Elektron transportu devam eder ancak proton kaybından dolayı ATP sentezi durur. Enerji tamamen ısı olarak açığa çıkar.

——————————————————————————————-

Pankreas Ve GİS Hormonları

Pankreas hem ekzokrin hem de endokrin salgı yapan bir bezdir. Pankreasın endokrin faaliyeti langerhans adacıklarında gerçekleşir. Bu adacıklar ilk kez 1860 da Langerhans tarafından morfolojik olarak tanımlanmış ancak insülin salgıladıkları 1921’de Banting ve Best tarafından gösterilmiştir. Yaklaşık bir yıl sonra da bu faktör diyabet tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Langerhans adacıkları 1-2 milyon kadar olup pankreasın ağırlık olarak %1-2’sini oluşturmasına rağmen, pankreatik kan akımının %10’unu alır.

Hücre Pankreas İçinde % Oranı Hormon
A (alfa) hücreleri 20 Glukagon
B (beta) hücreleri 75 İnsülin
D (delta) hücreleri 5 Somatostatin
F hücreleri <2 Pankreatik polipeptit

.

İnsülin

İlk kez aa dizgisi belirlenen, ilk kez kimyasal yöntemlerle sentezlenen, ilk kez propeptid halinde sentezlendiği gösterilen ve ilk kez sentezinde rekombinan DNA teknolojisi kullanılan proteindir. Ancak bu önemli önceliklerine rağmen insülinin hücresel etki mekanizması hakkında fazla bilgi sahibi değiliz, fakat son yıllarda bu alanda da önemli ilerlemeler kaydedildiğini belirtmek gerekir.

İnsülinin Yapısı: İnsülin A ve B zincirlerinden oluşan, ufak protein yapısında (MA:5700) bir hormondur. A zincirinde 21, B zincirinde 30 amino asit bulunur ve her iki zincir birbirlerine disülfit bağları ile bağlanır (A7-B7 ve A20-B19). A zincirinde A6-A11 amino asitleri arasında bir başka disülfit bağı bulunmaktadır. 51 aminoasitten meydana gelir, 3 disülfit bağı içerir. Karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında önemli rolü olan bir proteindir. Dolaşımda serbest halde bulunur. Yarı ömrü 3-5 dakikadır. A zincirinin karboksi ve amino terminali, B zincirinin karboksil terminalinde yer alan hidrofobik alan ve disülfit köprüleri ve konumları insülinin biyolojik aktivitesi açısından önemlidir. İnsülin, pankreas dokusunda yüksek konsantrasyonda bulunan Zn2+ atomları ile kristal bir yapı oluşturarak kompleks halinde bulunur. Bu kristal yapıda insülin hekzamerler oluşturmakta ve her hekzamer başına 2-4 çinko atomu düşmektedir. Zn atomu kristal yapının stabilitesini ve dolayısıyla uzun etkili olmasını sağlamaktadır. Günümüzde DM tedavisinde rekombinan DNA teknolojisi ile elde edilmiş insülinler kullanılmaktadır.

İnsülinin Biyosentezi: İnsülin beta hücrelerinin ribozomlarında önce 11.5 kDa bir preprohormon (pre-proinsülin) seklide sentezlenir. 23 aa’lik sinyal veya lider dizisi asit dizisi granüler endoplazmik retikulumda (ER) sentezlenen yapının ER’un sisterna bölümüne yönelmesini sağlamaktadır. Sisterna bölümünde sinyal dizisinin ayrılması ile 9 kDa MA, biyolojik aktivitesi insülinden %5 daha az olan proinsülin oluşmaktadır. Proinsülin yapısında; amino ucunda yer alan B zincirinin, C peptid kısmı izlemekte ve proinsülin molekülü A zincirinin karbaksil ucu ile sonlanmaktadır. Bundan sonraki aşamada yeni sentezlenen proinsülin, enerjiye bağımlı bir olay ile proteolitik parçalanmaya uğrayacağı golgiye aktarılmaktadır. Tripsin benzeri bir proteaz enzimi ile karboksi peptidaz B benzeri bir enzim, proinsülinin proteolitik parçalanmasını gerçekleştirmektedir. Tripsin ile başlayan parçalanmadan sonra C peptidin her iki ucundaki bazik amino asit çiftlerinin karboksi peptidaz B benzeri enzim tarafından uzaklaştırılması ile eşit miktarlarda C peptid ve olgun insülin molekülü oluşmaktadır. Proteoliz ile proinsülinin %95 kadarı insüline dönüşür. Pro-insülin ve insülin granül yapısında bulunan çinko ile altıgen kristaller oluşturmakta ve granüller, golgiden sitozole geçerek plazma membranına doğru yol alırken olgunlaşmaya devam etmektedirler. Granüllerde eşit miktarlarda bulunan ancak herhangi bir biyolojik aktivitesi olmayan C peptidinin kristallenme özelliği bulunmamaktadır. Uygun uyarılar sonucu olgun granüller, plazma membranı ile birleşerek içeriklerini ekstrasellüler sıvıya boşaltmaktadırlar. Bu olaya emiyositozis adı verilmektedir. İnsülin salgılaması enerji gerektiren bir durumdur ve uyaranların etkisi ile gerçekleşir.

Proinsülin: İnsülin ile aynı çözünürlük ve izoelektrik noktaya sahiptir. İnsüline karşı hazırlanmış antiserumlar ile kuvvetli çapraz reaksiyon oluşturur. Zn kristalleri ile hekzamer oluşturabilir. Fakat proinsülin molekülü insülinin biyoetkinliğinin %5’ine sahiptir. Yarı ömrü daha uzundur. Proinsülin insülin ile beraber salgılanır ve adacık hücre tümöründe plazma konsantrasyonu normalden yüksek bulunur. Plazma yarı ömrü insülinden daha uzun olduğundan ve insülin antiserumları ile çapraz reaksiyon verdiğinden (yanlış pozitif reaksiyon) insülin biyoetkinliğinin yanlış yüksek saptanmasına sebep olur. C peptid molekülün doğru disulfid sentezi için uygun sekilde düzenlenmesini sağlar. Serbest, biyolojik olarak inaktif C-peptid olgun insülinle esit molar oranda dolasıma salgılanır. C peptidin biyolojik etkinliği yoktur. Antijenik açıdan farklı bir moleküldür. C peptid endojen insülinin dışardan verilen insülinden ayırt edilmesine ve antiinsülin antikorları insülinin direk ölçümüne izin vermiyorsa insülin miktarının tayinine olanak sağlar. Salgılanan 5,734 kDa ağırlığında A ve B zincirinden oluşan ve A7’yi B7’ye ve A20’yi B19’a bağlayan 2 adet zincirler arası ve A zincirinde 6 ve 11. aa arasında da bir tane olmak üzere toplam üç adet disülfit köprüsü içeren insülin polipeptididir. İnsülin geni 11. kromozomun kısa kolu üzerinedir. İnsülinle çok yakın akraba peptid hormonlar olan rölaksin ve insülin benzeri büyüme faktörlerinin (IGF) öncül molekülleride bir bağlayıcı parça ile birbirine bağlı ve ileri derecede homolog A ve B zincirlerine sahiptirler. Rölaksinde de insülinde olduğu gibi dibazik kırpılma noktası vardır ve insülin gibi 2 zincirli peptid hormona cevrilir. IGF‘de dibazik kırpılma noktası yoktur ve tek zincirli peptid hormon halinde kalırlar.

İnsülinin Salınımı: İnsülinin salınımında en önemli faktör ATP- bağımlı K+ kanallarıdır. İnsülin salınımında ATP’nin varlığı önemlidir. GLUT-II aracılığıyla beta-hücreleri içine giren glukoz glukokinaz enzimi ile yıkılır ve hücre içinde ATP düzeyi yükselir. Bu durum ATP bağımlı K+ kanallarını kapatarak depolarizasyona neden olur. Depolarizasyon membrandaki voltaj- bağımlı Ca kanallarını açarak, dışarıdan içeriye Ca++ girişini sağlar. Artan Ca insülin granüllerinin plazma memb. ile birleşerek insülin salgılanmasına sebep olur. İnsülin bifazik bir salınımı gösterir; önce hızlı ve kısa süren bir salınım (> depo insülin) ve sonra ise salınım hızı azalır. Daha sonra bu azalmayı takiben uzun süreli bir yeniden salınım gerçekleşir (> yeni sentezlenen insülin). İnsülin parsiyel eksositoz ile salınırken beraberinde; çinko, proinsülin ve C-peptid de salınır. B hücrelerinde insülin salgılanmasına mikrotübül ve mikroflaman sist.de katıldığı enerji gerektiren bir olaydır.

İnsülin Salgılanmasının Düzenlenmesi: İnsan pankreası günde 40-50U insülin salgılar. Bu bezde depolanmış hormonun %15-20’sidir. Bazal durumda, normal bir kişide (16 saat açlıkta) plazma insülin konsantrasyonu: 5- 15 μÜ/ml’dir. İnsülin salgılanmasını; glukoz, hormonal faktörler, farmakolojik ajanlar ve SSS etkiler.

A) Glukoz: İnsülin salgılanmasının en önenmli fizyolojik düzenleyicisi plazma glukoz konsantrasyonudur. Besinler içinde beta hücrelerinin en duyarlı olduğu glukozdur. Salgılanmada eşik derişim açlık (80-100 mg/dl) glukoz konsantrasyonu olup glukoz düzeyleri 300-500mg/dl arasında iken maksimum cevap alınır. Ayrıca glukoz insülin sentezini de sitimule eder. Glukozla beraber mannoz ve daha az olmak üzere fruktoz da insülin salınımını uyarır.

B) Hormonal Etkenler: Alfa-adrenerjik agonistler insülin salınmasını bu olay glukoz tarafından uyarılmış olsa bile inhine edeler. Beta-adrenerjik agonistler ise insülin salınmasını hücre içi cAMP’yi artırarak uyarırılar. Hem alfa hem de beta-adrenerjik uyarıcı olan adrenalin insülin salınımında alfa-adrenerjik uyarıcı olarak hareket eder ve böylece insülin salınmasını inhibe eder. Bu nedenle stres durumunda artan adrenalin sadece glukojenoliz yolu ile dolasıma glukoz sağlamakla kalmaz aynı zamanda insülin salınmasını inhibe ederek glukozun beyin tarafından kullanımına olanak verir. Büyüme hormonu, kortizol, HPL, östrojen ve progestinlerin uzun süre yüksek olması da insülin salınmasını uyarır. Bu gebeliğin son dönemindeki insülin yüksekliğini açıklar. Ayrıca glukagon, gastrin, sekretin, pankreozimin, Gastrointestinal peptidin (GIP) stimüle edici etkisi vardır. Yağ dokusu tarafından sentezlenen ve salgılanan leptin ise insülin sekresyonunu inhibe eder.

C) Farmakolojik Ajanlar: Birçok ilacın insülin sekresyonu üzerine etkisi olmakla birlikte bunlardan yaygın olarak kullanılanı sülfonilüre bileşikleridir. Örneğin, bir reseptör aracılığı ile etki yapan tolbutamide insülin sekresyonunu stimüle eder ve bu nedenle Tip II diyabet tedavisinde başarı ile kullanılır.

D) SSS: Vagusun uyarılması insülin salınımını artırır.

İnsülin Salınımını Arttıran Faktörler: 1-Karbonhidratlar (glukoz, fruktoz, mannoz). 2-L arjinin. 3-Yağ asitleri. 4-Glukagon. 5-Vagal uyarı. 6-Beta-adrenerjik uyarı. 7-Barsak hormonları; gastrin, kolesistokinin, gastrik inhibitör polipeptit (GIP), sekretin ve glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) gibi hormonlar. OGTT insülin salgılanmasını intravenoz GTT’den daha çok uyarır. Oral glukoz gastrin, kolesistokinin ve sekretin gibi pankreastan salınımı artıran maddelerin barsaktan sentezini artırır.

İnsülin Salınımını Azaltan Faktörler: 1-Somatostatin; hem insülin hem de glukagon salınımını güçlü bir şekilde inhibe eder. 2-Afa2-adrenerjik uyarı. 3-Bazı ilaçlar; diazoksid, vinblastin, kolşisin, fenitoin, beta-blokörler, Ca kanal blokörleri.

İnsülinin Metabolizması: İnsülinin IGF’lerden farklı olarak plazmada taşıyıcı proteini yoktur. Bu yüzden kısa sürede parçalanır (plazma yarı ömrü 3-4 dk). İnsülin İnternalizasyon yoluyla hücre içine alınıp ve lizozomal enzimler tarafından parçalanarak metabolize edilir. İnsülinin yıkımı başlıca karaciğer, böbrek ve plasentada olup insülinin %50 kadarı ilk geçiş sırasında karaciğerde ortadan kaldırılır. En çok bu dokularda olmak üzere tüm vücutta yaygın olarak bulunan insüline özgü bir proteaz ve glutatyon-insülin transhidrogenaz insülin parçalanma-sından sorumlu enzimlerdir. Proteaz hidroliz etkisiyle, glutatyon-insülin transhidrogenaz A ve B zincirlerini bağlayan disülfid bağlarını indirgeyerek parçalanmayı gerçekleştirir. Böbrekte parçalanan C peptidi yarılanma ömrü 20 dk olduğu için dolaşımda daha fazla kalır ve daha yüksek konsantrasyona ulaşır.

İnsülinin Etki Şekli: Temel metabolik etkileri; kas, yağ dokusu ve karaciğerde meydana gelir. Protein fosforilasyonu, enzim inhibisyonu ve RNA sentezi gibi etkileri saniye veya dakikalar içerisinde ortaya çıkar. DNA sentezi ve hücre büyümesi gibi etkileri birkaç saat sonra ortaya çıkar. İnsülin hedef dokulardaki plazma memb. nındaki özgül reseptörüne bağlanarak etki gösterir.

İnsülin Reseptörleri: Glikoprotein yapıda hedef hücre membranına yerleşmişlerdir. Reseptör disülfid köprüleri ile birbirine bağlanmış alfa-2-beta-2 yapısında 2-alfa (insülin bağlanma yeri burasıdır ve hücre dışınddır) ve 2-beta alt birimden olumuş bir heterodimerdir. Her iki birimde ileri derecede glikozillenmiştir ve sialik asit ile galaktozun uzaklastırılması insülin bağlanması ve etkinliğini azaltır. 135kDa’lık alfa alt birim sisteinden zengin bir domenle insülini bağlar. 95kDa’lık beta alt birimi ise iletim sağlayan bir transmembran proteindir. Beta alt birimin sitoplazmik parçası tirozin kinaz aktivitesi ve otofosforilasyon noktasına sahiptir. İnsülin’in alfa alt birimine bağlanması, tirozin kinaz etkinliğini sitimule eder ve beta alt birimin otofosforilizasyonuna neden olur. LDL, IGF ve insülin reseptörü yapısal benzerlik gösterirler. IGF ve insülin reseptörünün beta alt birimi büyük benzerlik gösterir ve tirozin aktivitesine sahiptirler. İnsülinin IGF reseptörleri ile zayıf çapraz reaksiyon vermesi diabetik anne çocuklarındaki büyümeyi artırıcı etkisini açıklar. Membrana bağlı insülin miktarı, dokudaki biyolojik aktivitesi ile paraleldir ve modifiye insülinlerin biyolojik aktiviteleri bağlanma affiniteleri ile orantılıdır. İnsülin düzeylerinin yüksek olduğu obesite ve akromegali gibi durumlarda reseptör sayısı azalır. İnsülin reseptör kompleksinin klatrin kaplı kesecikler halinde içeri alınması ile down regulasyon olur. Hedef dokular daha az duyarlı hale gelir. Down regülasyon obezite ve tip II NIDDM’daki insülin direncini kısmen açıklar. İnsülinin reseptöre bağlanması daha sonraki insülinin bağlanma yeteneğini azaltır. İnsülin reseptör geni 19. kromozomda yerleşmiştir. Granüllü ER’de sürekli olarak yıkılıp yeniden yapılmaktadır. Yarı ömrü 7-12 saattir. Granüllü ER’de tek zincir 1382 aa’lik bir zincir olarak sentezlendikten sonra golgide glikozillenir. Alfa beta alt birimlerini vermek üzere parçalanır. Çoğu hücrede de hücre başına 20.000 adet saptanmıştır. İnsülinin metabolik etkileri yanında hücrelerin büyüme ve replikasyonuna ve fötal organogenez farklılaşması ile doku rejenerasyonu ve onarımınada katıldığı bilinmektedir.

İnsülinin Etki Şekli: Bir veya daha fazla kinaz ile etki eder. IGF-1 ve insülin reseptörünün beta alt birimi tirozin aktivitesine sahiptirler. İnsülin reseptörüne bağlandıktan sonra reseptör otofosforilasyon olur (Y > YP). Bu basamağı, insülinin birçok hücresel etkisine aracılık eden insülin reseptör substratı- 1 (= IRS-1) adlı proteinin fosforile olarak aktivasyonu izler (IRS-2, IRS-3 ve IRS-4’de bulunmuştur). IRS-1’in fosforile kısımları SH2 grubu içeren birçok fonksiyonel proteini aktive ederek etkilerini oluşturur. Bir lipid kinaz olan PI 3-kinaz’ın etkinleştirilmesi bir grup kinazı etkinleştirerek ikinci haberci olarak davranan yeni inozitol lipidleri üreterek insülin etkisi oluşturur. İnsülin etkisi ile hücre içinde 3 temel olay meydana gelir; membranlardaki transporta, karbonhidrat metabolizmasına ve yağ – protein metabolizmasına etki eder.

İnsülinin Zardan Taşıma Üzerine Etkisi: Glukozun hücrelere girişi iki yolla olur. 1-Kolaylaştırılmış diffüzyon: hücre zarında bulunan 5 kadar glukoz tasıyıcısı vardır. Ekstrasellüler glukoz bu GLUT 1 ve 5. taşıyıcı moleküllerine bağlanarak konsantrasyon gradienti ile hücrelere girer. GLUT 1 eritrositlerde, GLUT 2 karaciğer ve pankreas beta hücrelerinde, GLUT 3 norönlarda bulunur. GLUT 4 adipoz doku ve iskelet kasında bulunur, sayısı insülinle artırılır. Bu olay yeni glukoz taşıyıcılarının sentezlenip bunların zara gönderilmesi ile olur. GLUT 5 barsak ve spermde bulunur. 2-Aktif transport: glukoz konsantrasyon gradientine karşı ve enerji kullanarak hücreye girer. Barsak epitel hücresi, renal tübuller ve koroid pleksusta olur. İnsülinden bağımsızdır. İnsülin, aa’lerin hücrelere, özellikle de karaciğer hücresine girişini de sağlar. Kas ve yağ dokusunun aksine karaciğerde ise glukozun taşıyıcı aracılı kolaylaştırılmış diffüzyon ile hücreye girmesi insülin ile artırılmaz. Fakat glukozun hücreye girişini insulin glukokinazın aktivitesini artırarak indirek olarak artırır. Glukozun KC hücresindeki bu hızlı fosforilasyonu onun KC hücresinde çok düşük konsantrasyonda olmasını ve derişim gradiyentine bağlı olarak basit diffüzyonla hücre içine girmesini sağlar. Çünkü hücre içi serbest glukoz derişimi hücre dışı ile kıyaslandığında çok düşüktür. İnsülin glikoz dışında amino asitlerin, K+ ve Ca2+’un ve inorganik fosfatın hücre zarlarından geçişini hızlandırır.

İnsülinin Glukoz (Karbonhidrat) Metabolizması Üzerine Etkileri: İnsülin kan şekerinin düşmesine karsı koyan bir hormon ordusuna karşı savaşır. 1-İnsülinin glukoz tüketimi üzerine etkileri: glikoliz üzerine etkisi: insülin glikolizi hızlandırırarak plazma glukozunu düşürür. İnsülin glukozun hücre içi kullanımını artırır. Bunun pek çok nedeni vardır. Glikozun fosforilasyonunu hızlandırır (glukokinaz sitimule eder). Glikolizin anahtar enzimi olan fosfofrüktokinaz 1’i dolaylı olarak aktive eder. Fosfofrüktokinaz 1, früktoz-2,6- bifosfat tarafından aktive edilen bir enzimdir, insülin ise, früktoz-2,6-bifosfat düzeyini artırıcı bir etkiye sahiptir ve bu etkiyi früktoz-2,6 bifosfat yapımından sorumlu fosfofrüktokinaz 2’yi aktive etmek suretiyle yapar. Pirüvat kinazı aktive eder. İnsülin defosfori-lasyon mekanizması ile pirüvat kinazı aktive ederek glikolizi hızlandırır. Normalde alınan glukozun yaklasık yarısı glikolitik yol üzerinden enerjiye cevrilirken, yarısı yağ veya glikojen halinde depolanır. İnsülin yokluğunda glikoliz azalır ve glikojenez ve lipojenez inhibe olur. DM alınan glukozun sadece %5’i yağa dönüştürülür. Pirüvatın oksidatif dekarboksilasyonu üzerine etkisi: İnsülin defosforilasyon mekanizması ile pirüvat dehidrogenaz’ı aktive eder ve sonuç olarak pirüvatın asetil-CoA ya dönüşümü hızlanır. TCA siklüsü üzerine etkisi: İnsülin varlığında TCA siklüsünün başlangıç maddesi olan OAA düzeyi normal olduğu için bu siklüs verimli bir biçimde çalışır, asetil-CoA’lar her hangi bir birikim olmadan kolayca okside olur ve ATP sentezi gerçekleşir. 2-İnsülinin glukoz üretimi (glukoneogenez) üzerine etkileri: insülin glukoneogenezi kontrol eden pürivat karboksilaz, fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEPCK) ve fruktoz 1,6 difosfataz ve glukoz 6 fosfataz (karaciğerde bulunan ama kaslarda bulunmayan) enzimlerini inhb eder. Glukoneogenez enzimlerinden çoğu glukagon (cAMP üzerinden etki), glukokortikoid hormonlar ve daha alt düzeyde alfa ve beta adrenerjikler, anjiyotensin II ve vazopressin tarafından uyarılır. İnsülin bu kilit enzimleri inb. ederek karaciğer hücresinden glukozun çıkışını engeller buda kan glukozunun düşük olmasına katkıda bulunur. Fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEPCK) ve fruktoz 1,6 difosfatazın aktivitesi üzerine özellikle etkili. Karaciğerdeki kilit glukoneogenik enzim oksaloasetatı fosfoenolpirüvata çeviren fosfoenolpirüvat karboksikinazdır (PEPCK). İnsülin PEPCK’ya ait mRNA’yı kodlayan genin transkripsiyonunu geçici olarak inhibe ederek enzimin miktarını düşürür. İnsülin pirüvat kinaz (glikoliz), prüvat dehidrojenaz (TCA yolu) glikojen sentaz (glikojenezi) aktivitelerini defosfrilasyon aracılığı ile artırır. Glikojen sentezi üzerine etkisi: insülin glikojen sentezini hızlandırır. Bu metabolik yolun en önemli enzimi olan glikojen sentaz, insülin tarafından aktive edilir. Bilindiği gibi glikojen sentaz fosforile olduğu zaman inaktif, defosforile olduğu zaman aktiftir. İnsülin fosfoprotein fosfataz enzimini aktifleyerek defosforilasyon yoluyla ve G6P (glikojen sentazın allosterik aktivatörüdür) artırarak indirek glikojen sentazı aktifleştirir. Glikojen yıkımı üzerine etkisi: İnsülin glikojen yıkımını azaltır. Glikojen yıkımı ile görevli enzimler fosforile edildikleri zaman aktiftirler, insülin fosforilasyon olaylarını hızlandıran cAMP düzeyini azalttığı (insülin cAMP’yi yıkan fosfodiesterzı aktifler) için glikojenolizi yavaşlatır.

İnsülinin Yağ Metabolizmasına Etkisi: İnsülin etkisi ile yağ yapımı (lipogenez) hızlanır, yağ yıkımı (lipoliz) yavaşlar. Lipogenez üzerine etkisi: insülin yağ asidi sentezi için gerekli temel maddelerin sentezini hızlandırır. Bu maddeler asetil-CoA, NADPH ve gliseroldür. İnsülin varlığında pentoz fosfat yolu, glikoliz ve pirüvatın oksidatif dekarboksilasyonu daha verimli bir biçimde gerçekleşir, yağ sentezinin en önemli enzimi olan asetil-CoA karboksilaz optimal etkinlikle çalışır ve sonuçta yağ sentezi hızlanır. Trigliserid (TG) sentezine katılan gliserolu sağlayrak lipojenezi uyarır. Plazmadaki VLDL’yi parçalayarak yağ asitlerinin yağ deposu içinde biriktirilmesine yol açan endotele-bağlı lipoprotein lipazı sitimule ederek yağ depolanmasını ve karaciğer hücrelerinde TG sentezini ve birikimini arttırır (lipogenez). Dolayısı ile insülin dolaşımdaki serbest yağ asitlerini azaltır. Yağ glikolizi birçok basamakta inhibe edip glukoneognezi uyardığı için bu olay insülinin KH metabolizması üzerine olan etkisine katkıda bulunur. İnsülin eksikliğinde lipojenez azalır. Lipoliz üzerine etkisi: insülinin antilipolitik etkisi, karaciğer ve yağ dokusunda cAMP düzeyini azaltması ve homona duyarlı lipazı etkisiz hale getirmesiyle gerçekleşir. Hormona duyarlı lipaz fosforile olduğu zaman aktiftir. Oysa ki insülin, aktive ettiği bir protein fosfataz aracılığı ile bu enzimi defosforile ederek inaktif hale getirir, insülin etkisi ile lipolizin baskılanması karbonhidrat metabolizmasını da etkiler. Lipolizin azalması ile plazmadaki FFA düzeyi düşer ve buna bağlı olarak glikoliz daha verimli çalışır. Kolesterol metabolizmasına etkisi: kolesterol sentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan HMGKo-A redüktaz enzimini stimüle ederek KC.de kolesterol sentezini arttırır. Ancak insülin etkisi ile LDL yıkımı hızlandığı için bu kolesterol tipinde azalma görülür.

İnsülinin Protein Metabolizmasına Etkisi: İnsülinin protein metabolizması üzerinde anabolik bir etkisi vardır, insülin kalp, iskelet kası ve karaciğer hücrelerinde amino asitlerin hücreye girişini ve protein haline dönüşünü hızlandırır, insülinin protein sentezine etkisinin ilgili mRNA okunmasını etkilemek suretiyle gerçekleştiği düşünülmektedir. mRNA sentezinin düzenlenmesi insülin reseptörü aracılığıyladır.

İnsülinin Gen Ekspresyonu Üzerine Etkisi: İnsülin mRNA transkripsiyonunu kontrol etmek suretiyle bazı genlerin ekspresyonunu etkiler, örneğin insülinin PEPCK genini kontrol ederek bu enzimin sentezini azaltarak glukoneogenezi azaltır. İnsülinin PEPCK enziminin yanısıra pek çok hormonun gen transkripsiyonunu etkilemektedir. Onun bu etkisi embriyogenez, farklılaşma, ve hücrelerin büyümesi ve çoğalması üzerine olan etkisinide açıklar. Malign hücreleri uyaran birçok onkogen ürünüde tirozin kinazdır. Memeli hücreleri normal hücre replikasyonuna katılan bu onkogenlerin benzerlerini içerir. Gelişmesi durdurulmuş hücrelerde insülin eklenmesinden sonra c-fos ve c-myc gibi en az iki proonkogenin sentezinde artış olduğu görülmüştür.

İnsülinin Hücre Çoğalması Üzerine Etkisi: İnsülin şu gelişme faktörlerinin etkisini güçlendirir; FGF, PDGF, EGF, prostaglandn F2a, vazopressin. FGF, PDGF, EGF gibi gelişmeyi hızlandıran faktörlerin reseptörleride insülin gibi tirozin kinaz aktivitesine sahiptirler.

İnsülinin Diğer Metabolik Etkileri: K+, Mg++ ve fosfatın hücre içine girini artır. RNA, DNA ve ATP sentezini arttırır.

Proinsülin, İnsülin ve C Peptid Düzeylerinin Ölçümü: Bu üç molekül kemilüminessans ve RIA yöntemiyle başarılı bir şekilde ölçülebilmektedir. Bir gecelik açlığı takiben elde edilen normal değerler; insülin: 2-25 mU/ml, proinsülin: 0.05-0.5 ng/ml, C-peptidi: 1.0-4.0 ng/ml.

İnsülin Gereksinimini Arttıran Durumlar: Gebelik, laktasyon, menstrüasyon, stres yaratan faktörler, ketoasidoz.

IGF-I ve IGF-II yapı ve işlev yönünden insülinle ilişkilidir. İnsülinin hücre büyümesi ve çoğalması üzerine olan etkilerini IGF-I ve IGF-II’nin etkilerine benzer. IGF-I ve IGF-II sırası ile 70 ve 67 aminoasitli tek zincirli peptidlerdir. IGF-I ve IGF-II arasında %62 özdeşlik bunlar ile insülin arasında ise %50 özdeşlik vardır. İnsülin daha güçlü bir metabolik hormon iken IGF’ler büyümeyi daha güçlü uyarır. IGF-I’in reseptörü insülininki gibi alfa-2-beta-2 yapısında ve tirozin kinaz aktivitesi vardır. İnsülin IGF-I ile benzer iletim sistemini kullanmaktadır. IGF-II’nin reseptörü ise tek polipeptid zincirdir ve tirozin kinaz aktivitesi göstermez.

İnsülin Yetmezliği: İnsülinin mutlak veya relatif yetmezliği Diabetes Mellitus tablosu ile karşımıza çıkar. Bu duruma göre 2 tip diabet vardır. Tip I DM: insüline bağımlı diyabettir. Tüm DM’nin %10’unu oluşturur. Mutlak bir insülin yetersizliği vardır. Hastalığın tedavisi için insülin kullanılması şarttır. Tip II DM: insüline bağımlı olmayan DM. En çok görülen DM tipidir. Relatif bir insülin yetersizliği vardır. Hastalık çoğu zaman insülin kullanmaksızın diyet ve oral antidiabetiklerle tedavi edilebilir.

Diabetes Mellitus: İnsülin yetmezliğinin varolduğu, glukagon sentezinin arttığı, glukagon/insülin oranının glukagon lehine bozulduğu mültimetabolik ve mültiorganel bozuklukların görüldüğü metabolik bir hastalıktır. DM’da temel bozukluk glikoz kullanımı ile ilgili olmakla birlikte bu durumun diğer metabolizmalara yansıdığı, ek olarak direkt insülin yetersizliğinden kaynaklanan başka bozuklukların da ortaya çıktığı görülür.

İnsülinin Karbonhidrat Metabolizmasında Sekresyon Bozuklukları: Karaciğer ve kas hücrelerinde membranlardan glikoz geçişi bozulmuştur. Hücreye giremiyen glikoz kanda birikir (hiperglisemi). Hücreye girebilen glikozun fosforilasyonu bozulmuştur. Bu olay hücre içinde glikoz kullanımının azalmasına, fosforile edilemiyen glikozun hücre dışına kaçmasına yol açar. Glikojen sentezi azalmış, glikojen yıkımı artmıştır. Glikoliz yavaşlamıştır. Pirüvatın oksidatif dekarboksilasyonu yavaşlamıştır. Glukoneogenez artmıştır, insülin yetmezliğinde amino asit yıkımındaki artış pirüvat yapımını hızlandırır. Lipolizdeki hızlanma nedeni ile miktarı artan asetil-CoA, glikolizi yavaşlatırken pirüvat karboksilazı stimüle ederek pirüvattan OAA yapımını artırır. Bu artış alfa-ketoglutarat üzerinden de desteklenir. Diabetes mellitusta glukagon sentezi artar. Glukagon en kuvvetli glukoneogenetik hormondur. Bu hormon glukoneogenezin anahtar enzimi olan PEPCK enziminin sentezini stimüle eder. Bir diğer glukoneogenetik enzim olan früktoz-1,6-bifosfataz, insülin yokluğunda daha aktiftir ve tüm bu faktörlerin bir araya gelişi ile, insülin noksanlığında artmış bir glukoneogenez ortaya çıkar. Endojen yoldan glikoz sentezinin artması hiperglisemi ile sonuçlanır. insülin yokluğunda OAA bol miktarda sentezlenmesine rağmen bütünüyle artmış glukoneogeneze kaydığı için asetil-CoA oksidasyonuna yeterli OAA kalmaz ve sonuçta asetil-CoA birikimi gerçekleşir.

İnsülinin Yağ Metabolizmasında Sekresyon Bozuklukları: Yağ yapımı yavaşlamıştır. Yağ yıkımı hızlanmıştır, insülin yokluğunda lipaz aktivitesi artar. Buna bağlı olarak yağ yıkımı hızlanır ve plazmadaki serbest yağ asidi (FFA) düzeyi yükselir, insülin yokluğunda artış gösteren glukagon da bu olayı hızlandırır. FFA düzeyinin artışı,artmış beta oksidasyon ve artmış asetil-CoA yapımı demektir. Diabette asetil-CoA oksidasyonunun yeterli olmadığından yıkımı azalır, diabette asetil-CoA’nın yapımı artar, ve sonuçta ileri derecede bir asetil-CoA birikimi ortaya çıkar. Ketogenez artmıştır. diyabetteki asetil-KoA birikimi organizmanın kullanım kapasitesi dışında bir ketogeneze neden olur. Asetoasetat, beta-hidrosibütirat ve aseton olarak tanıdığımız keton cisimleri, plazmadaki artmış konsantrasyonları nedeniyle ketonemiye ve ketoasidozise neden olurlar, idrara geçerler (ketonüri). VLDL, LDL kolesterol düzeyleri artmış, HDL kolesterol azalmıştır. Diyabette VLDL sentezi hızlanmıştır. LDL’deki ileri glikasyon bu lipoproteinlerin katabolizmasını yavaşlatır. Ayrıca ters kolesterol transportu da azaldığı için özellikle HDL2 fraksiyonunda olmak üzere HDL’de düşme görülür.

İnsülinin Protein Metabolizmasında Sekresyon Bozuklukları: Proteinlerin yıkımı hızlanır, aminoasidemi görülür, amin o asitlerin karbon iskeletlerinden glukoneogenez yoluyla glikoz sentezlenir.

Glukagon

Pankreas langerhans adacıklarındaki A hücrelerinden 9 kDa’lık bir prohormon olarak sentezlenir. Adacıklarda daha iri moleküller saptanmıştır. Plazmadaki glukagonun sadece %30-40’ı pankreatik glukagon diğerleri biyolojik olarak etkisiz iri moleküllerdır. Glukagonun duedonum mukozasından salgılanan enteroglukagon ile immunolojik ve fizyolojik bazı özellikleri benzer. VIP ile de benzerlik gösterir. Sekretinin 27 aa’den 14 tanesi glukagon ile aynıdır.

Yapı: Glukagon 29 aminoasitten oluşan bir hormondur. Molekül ağırlığı 3485 kDa’dur. İnsülin gibi prohormon halinde sentezlenir ve ana molekülün parçalanması ile aktif glukagon meydana gelir.

Glukagon Salınımını Arttıran Faktörler: İnsülinin tersine glukagonun salgılanışı ister açlık, ister sulfanülureler, ister insuline bağlı olsun düşük kan glukozu seviyeleri ile artırılır. Aalerin büyük bir kısmı özellikle arginin pankreastan glukagon salgılanmasını uyarır. Beta adrenerjik uyarı A hücrelerinden glukagon salgılattırırken alfa adrenerjikler inh ederler. Adrenalin beta situmulasyon ile glukagon salgılattırır. Akut streste insülin salgılanmsı inhibe, glukagon salgılanması sitimule olur. Glukagon salınımını artıran faktörler; kan düşük glikoz, yüksek amino asit düzeyleri, egzersiz ve stres, pankreasın sempatik uyarılması, GIP, sekretin, kolesistokinin, gastrin gibi bazı GIS hormonları, katekolaminler.

Glukagon Salınımını İnhibe Eden Faktörler: Kan glikozunun ve yağ asitlerinin yüksek düzeyleri, insülin ve IGF-I, ketonlar, alfa-reseptörler, sekretin, somatostatin.

İnsülin gibi taşıyıcı proteini olmadığından plazma yarı ömrü 5 dakika gibi kısa bir süredir. Karaciğer tarafından amino ucundaki ilk iki aa ayrılarak metabolize edilir. Portal vendeki glukagon konsantrasyonu dolasımdan çok yüksektir. Genelde glukagonun etkileri insülin etkilerine karşıttır. İnsülin glikojenez, lipojenez, protein sentezini uyarır ve enerji depolanmasını tevsik ederken glukagon glikoliz ve lipolizi uyararak enerji açığa çıkarır. Glukagon aynı zamanda en güçlü glukoneogenik hormon olup ketojeniktir.

Etki Mekanizması: Glukagonun hedef organları karaciğer ve yağ dokusudur. Glikojenolizi hızlandırır, glikojenezi yavaşlatır. Glukagon karaciğerde cAMP aracılığı ile protein kinaz A’yi aktive eder. protein kinaz A fosforilazı aktive ederek (fosforilaz aktive, sentaz inaktive olur) glikojen yıkımını artırır. Karaciğer hücresinde glikojenolizi arttırarak hiperglisemi oluşturur, KC’de glikojenoliz oluşturur. İskelet kasında glikojenoliz oluşturmaz. Glukagon, karaciğerde glukoneogenezin üç önemli enzimi olan fosfoenolpirüvat karboksikinaz, früktoz-1.6-bifosfataz ve glukoz-6-fosfatazın sentezini artırır. Glukagon PEPCK’nın transkripsiyon hızını artırır. Bu etki PEPCK’nın transkripsiyonunu azaltan insülinin etkisi ile terstir. Hormona duyarlı lipazı aktive ederek lipolizi hızlandırır. Glukagon güçlü bir lipolitik ajandır.

Glukagonun Etkileri: Direkt etki ile insülin salınımını arttırır. Glukoneogenezden primer sorumludur. En önemli ketojenik hormondur, yağ asitlerini, yağ sentezi yerine keton cisimlerine kaydırır. Karaciğer ve yağ dokusunda lipolize neden olur. Mide,barsak ve safra kanallarının motilitesini inhibe edip, pankreas dış salgısını azaltır. Glukagon; glikojen yıkımını ve glukoneogenezi artırarak kan glukozunu yükseltir, plazmada FFA düzeyi ve keton cisimlerinin sentezi artar.

Somatostatin

Somatostatin hipotalamik bir hormon olarak ilk kez beyin dokusunda bulunmuştur. Endokrin salınımının bilinen en güçlü inhibitörüdür. GHRIH (growth hormone release inhibiting hormon), SRIH (somatotropin release inhibiting hormone) gibi isimler de verilmektedir. Somatostatin parakrin olarak diğer pankreas hormonlarının salgınmasını inhibe eder. GH, TSH, insülin, glukagon, gastrin, CCK, sekretin, VİP, GİP, motilin, pankreatik poipeptid, substance P, enteroglukagon, nörotensin salınımını inhibe eder. Hipotalamus dışında antrum, pankreas ve incebarsağın üst bölümleri yanında nörotransmitter olarak SSS’de de bulunur. Somatostatin daha ziyade parakrin etkisi olan bir hormondur.

Pankreas langerhans adacıklarındaki D hücelerinden 11.5 kDa’lık bir prohormon olarak sentezlenir. Sentezi cAMP tarafından kontrol edilir. Bu prohormon daha sonra 28 aminoaside ve son olarak da 14 amino asitlik hormona dönüştürülür. Somatostatinin bu üç formu da aktiftir.

Somatostatin; glikoz ve çeşitli aminoasitler gibi insülin salınımını uyaran faktörler ile salgısı artar. CCK’de artırır. Farmakolojik dozlarda ketozu inhibe eder. Bu glukagon salınmasını inhibe etmesine bağlıdır. Bu hormon GIS’deki besin maddelerinin dolaşıma geçmesini azaltır çünkü, mide boşalmasını geciktirir. Gastrin sekresyonunu ve midede HCl üretimini azaltır. Glukagon sekresyonu ile pankreasın sindirim ile ilgili enzimlerinin üretimini azaltır. Splanknik alandaki kan akımını azaltır. Diabetik ketoasidozda (glukagon sekresyonunu azalttığı için) ve tümoral gelişmelerin tedavisinde kullanılmaktadır.

Pankreatik Polipeptid (PP)

36 aminoasitten oluşan pankreas F hücrelerinden salgılanan bir polipeptid hormondur. Pankreastan salınan enzimler üzerinde iki fazlı bir etkiye sahiptir. Yemekten hemen sonra bu enzimlerin salgısını stimüle ederken daha sonra inhibe ettiği izlenmiştir. Proteinden zengin gıdalar, hipoglisemi, açlık ve ekzersiz PP sekresyonunu uyarırken, somatostatin ve IV glikoz infüzyonu PP sekresyonunu baskılar. Pilor, ileoçekal sfinkterin kolon ve safra kesesinin gevşemesini sağlar. CCK ve sekretine kısmen zıt etki gösterir. VİPoma, glukagonoma, gastrinoma, insülinomada düzeyleri artar.

Gastrointestinal Sistem Hormonları

Mide ve ince barsak mukozal endokrin hücreleri tarafından sentezlenirler. Polipeptid yapıdadır. Sekretin ilk keşfedilen ve hormon kelimesinin kullanılmasına yol açan bir GIS hormondur. Sekretin dışındaki GIS peptidlerinin dolasım ve sindirim kanalında birden fazla formda bulunmaları bu moleküllerin tanımlanmasını güçleştirmiştir. GIS hormonlar bir yerde lokalize olmak yerine gastrointestinal sistemde yaygın bir şekilde bulunurlar ve kimi yerde parakrin, kimi yerde nörokrin etki gösterirler. Mide, barsak motilitesi, sekresyon, sindirim ve absorbsiyonunu etkiler. Safra akışı, pankreas sekresyonunun düzenlenmesinde rol alırlar. Birçok GIS peptidi sindirim kanalı dokularındaki sinirlerde de bulunduklarından bunların çoğunun SSS dede bulunması şaşırtıcı değildir.

GIS hormonları aminoasit dizgileri ve fonksiyonlarına bağlı olarak 2 gruba ayrılırlar: 1-Gastrin ailesi; gastrin, kolesistokinin (CCK), serulein (enkefalin ve motilinden oluşur). 2-Sekretin ailesi; sekretin, gastrik inhibitör polipeptid (GİP), vazoaktif intestinal poipeptid (VİP), glukagon, bombesin, peptid-histidin-izolösin (PHI).

Diğer GİS hormonları; somatostatin, nörotensin, motilin, bombesin, substance P, pankreastatin.

Nörokrin peptidler olan nörotensin, bombesin benzeri peptidler, P maddesi ve somatostatin yapı olarak diğer GIS peptidlerine benzemezler, çok kısa plazma yarı ömrüne sahiptirler ve plazmada hiçbir rol oynamazlar.

Gastrin: Mide mukozası antrumunda preprohormon olarak sentezlenir. Sırası ile 17 ve 14 aa içeren gastrin I ve II yi oluşturur. Mide asit salınımının en güçlü aktivatörüdür. Gastrik mukozadan pepsinojen ve intrensek faktör salınımını, pankreastan bikarbonat ve enzim salınımını, mukozal büyüme ve mide kan akımını, sekretin salınmasını hem doğrudan hem de asit salınmasını sitimule ederek uyarır. Fizyolojik etkilerinin çoğu total molekülün altıda biri kadar olan karboksiterminal tetrapeptide bağlıdır. 5 terminal aminoasitten oluşan gastrin sentez edilmiş olup klinikte kullanılmaktadır. Dolaşımda ve antrum mukozasında bulunan gastrine benzer büyük molekül prohormon olup hedef dokuda daha küçük peptidlere dönüşürler. Gastrin salınımını artıran nedenler: antral distansiyon, vagal uyarılma, pH>5, serbest aminoasidler (en güçlü uyaran glisin olmak üzere triptofan, fenil alanin), alkol, kafein, kalsiyum infüzyonu. Gastrin salınımını azaltan nedenler: sekretin, GIP, glukagon, kalsitonin, somatostatin, midenin boş olduğu durumlar, pH<1.0.

Kolesistokinin (CCK) (Pankreozimin): Duodenum ve jejunum mukoza hücreleri ve beyinde bulunur. 39 aminoasitlik prohormon olarak sentez edilir. 33 aminoasitlik aktif kolesistokinin oluşur. C terminalindaki pentapeptid gastrinle idantiktir. Gastrinin etkilerini tekrarlar. Gastrin reseptörlerine bağlanabilir. Safra kesesi ve ince barsağın kasılmasını artırır, oddi sfikterinin gevşemesini sağlar. Gastrik asid ve pepsinojen salınımını stimüle eder. Pankreas enzim salgılanması yanı sıra gastrin ve sekrertinin bikarbonat ve asit sekresyonu üzerine olan etkilerini tekrarlar. Mide boşalmasını inhibe eder. Pankreas adacıklarından hem insülin hem de glukagon salgılanmasını sit eder. OGTT’nin iv GTT’den neden daha çok insülin yükselmesi yaptığını açıklar. SSS’de bulunması nörotransmitter olduğunu düşündürür. SSS etkisi tam olarak bilinmiyor. Tokluk, analjezi ve hipotermi ile ilişkilendirilmiştir. CCK salınımını artıran nedenler: Fizyolojik nedenler; HCl ve duodenumda yiyeceklerin varlığı, polipeptidler ve aminoasidler (fenilalanin, triptofan, lizin), 9 karbondan daha uzun zincirli yağ asidlerinin varlığı, artmış serum kalsiyum düzeyi. Patolojik nedenler; pankreas ekzokrin yetersizliğinde, çölyak sprue, gastrik ülser, irritabl kolon.

Sekretin: GIS hormonlarından sadece sekretin tek formda bulunur. Pankreastan su ve bikarbonat salgılanmasının en önemli uyarıcısıdır. İnsülin salgısını da uyarır. Duedonum-jejenum mukozasından salgılanır. 27 aminoasitten oluşmuştur. 14 aminoasit glukagon ile aynıdır. Glukagonun lipolizi artırmak gibi bazı etkilerini paylaşır. Gastrin ve kolesistokinin ile hiç bir benzerliği yoktur. Hepatik safra akımını ve safra kesesi kasılmasını uyarır. Gastrik ve duedonal motiliteyi inhibe eder. Mide pepsin salgılanmasını sit. Gastrin ve gastrik asit salgılanmasını ise inhibe eder. Yemek sonrası asit artması sekretin salınımını artırır. Regülasyonu: salınımı gastrik asit (<pH:4,5) ile uyarılır, 10 karbondan daha fazla yağ asidinin varlığı sekretin salınımını uyarır, alkol sekretin salınımını uyarır, somatostatin salınımını inhibe eder, yarılanma ömrü yaklaşık 4 dakikadır, böbrekte degradasyona uğratılır.

Vazoaktif İntestinal Polipeptid (VİP): Yapı olarak sekretine benzer. GİS ve SSS’de bulunur (nörotransmitter). Vagal stimülasyon ile uyarılır. Glikoliz, lipoliz, safra kesesi kasılmasını uyarır. Pankreastan; bikarbonat, su, barsaktan su ve elektrolit sekresyonunu uyarır. Gastrin ve gastrik asit salgılanmasını inhibe eder. Barsak, GÜS ve dolaşım sistemindeki düz kas gevşemesini sağlar. Pankreas tümörü sonucu VİP üretiminde artışa bağlı olarak; diyare, hipotansiyon, hipokalemi, aklorhidri, cutaneous flushing, Verner-Morrison sendromu (pankreatik kolera) (VIPoma) meydana gelir.

Gastrik İnhibitör Polipeptid (GİP): Duodenum ve jejunumdaki K hücrelerinden salınır. Glukoz, trigliserid, aminoasidlerin duodenuma ulaşmalarıyla salınımı uyarılır. Gastrik asid, pepsin salınımını inhibe eder. İnce barsak sıvı ve elektrolit salınımını uyarır. Gastrik ve intestinal motiliteyi azaltır. İnsülin salınımını uyarır.

Motilin: Tüm GİS hücrelerinden, pineal bez ve hipofizden salınabilir. Üst GİS motilitesini uyarır. Yüksek yağ içeriği salınımını uyarır. Akut diyare, crohn, irritabl kolon, tropikal sprue, ülseratif kolitte konsantrasyonu artar.

Nörotensin: İleumdaki spesifik hücrelerden salınır, hipotalamusta da bulunur.

Substans-P: Beyin ve barsakta bulunur. İntestinal motilitenin, tükrük salınımının ve özöfagus sfinkter basıncının artışına neden olur. Karsinoid sendromda artar.

Endojen Opiatlar: 1-Pentapeptid enkefalinler. 2-Endorfinler; beyin, duedonum ve midede bulunur, gastrik asid sekresyonunun parsiyel antagonistidir.

——————————————————————————————-

Pıhtılaşma

Pıhtılaşma (koagülasyon-hemostaz), birçok faktörün rol oynadığı kanın kanama yoluyla kaybolmasını engelleyen kompleks bir olaydır. Normalde kan kaybını önleyen koruyucu bir mekanizmadır. Kanın damar içinde pıhtılaşmasına tromboz, pıhtıya ise trombus adı verilir. Trombus kan dolaşımına karışırsa buna emboli denir. Pıhtılaşma mekanizmasının harekete geçmesi için bir travma gereklidir. Bu travmalar; kan damarının zedelenmesi, damar içinde trombositlerin tutunabileceği anormal bir yapının bulunması, yılan zehiri gibi çeşitli ajanlar, kanın damardan alınarak tüpe aktarılması.

Hemostazın 4 Fazı Vardır: Yaralanan damarın kontraksiyonu (büzüşmesi), yaralanma yerinde gevşek bir trombosit tıkacının oluşması (beyaz trombus), kırmızı trombusun (kan pıhtısı), pıhtının dağılması. Trombosit tıkacı oluşumuna kadarki olaylar primer hemostaz olarak, fibrin ağı (pıhtı) oluşması da sekonder hemostaz olarak tanımlanmaktadır.

Üç Tip Trombus (Pıhtı) Bulunur: Beyaz trombus: trombositler ve bir miktar fibrinden oluşur. Eritrositten fakirdir. Küçük yaralanma yerinde veya anormal damar duvarında, özellikle kan akımının hızlı olduğu alanlarda (arterlerde) meydana gelir. İkinci tip: bir trombus, kılcal damarlarda (kapillerde) yaygın bir fibrin birikimidir. Kırmızı trombus: bu pıhtı tipi başlıca eritrositler ve fibrinden oluşur. Morfolojik olarak bir deney tüpünde oluşan pıhtıya benzer. Vücutta damar duvarında herhangi bir anormallik olmaksızın kan akımını yavaşladığı alanlarda veya başlangıçtaki trombosit tıkacı ile birlikte yaralanma olan bölgesinde meydana gelir.

Hemostazın birinci fazında yaralanan damar, kan akımını azaltmak için kontraksiyonla daralır. Hemostazın ikinci fazında trombositler rol alır. Yaralanma yerinde ortaya çıkan kollajen, trombositler için bir bağlanma yeri oluşturur (adhezyon). Trombositler kollajene bağlanınca yapıları bozulur (şekil değişikliği) ve aktive olarak seratonin salıverirler. Seratonin (5-hidroksitriptamin) hem hemostazın birinci fazı olan damar büzüşmesini hem de trombositlerden tromboksan-A2 (Tx-A2) ve ADP salıverilmesini sağlar. Bunlar da diğer trombositlerin kollajene bağlı olanlara yapışmalarını sağlayıp kümeleşmeyi artırarak (agregasyon) gevşek ve geçici bir trombosit tıkacı oluştururlar. Bu tıkaca ‘‘beyaz trombus’’ adı verilir. Cam tüpteki pıhtılaşmayı da trombositler başlatırlar. Çünkü, cam yüzey trombositlerin yapışmasını sağlar. Daha sonra diğer faktörler de devreye girerek pıhtılaşma tamamlanır.

Trombositlerin kollajene yapışmasına subendotelyal matrikste bulunan von willebrand faktörü aracılığı ile olur. Bu faktörün trombosit zarında reseptörü bulunmaktadır. Trombositlerin en güçlü aktivatörü trombindir. Trombin, trombosit yüzeyindeki reseptörüne bağla-narak hormonal etkiye benzer şekilde bir etkileşme mekanizmasını harekete geçirir. Granüllerin içi boşalır. ADP ve Tx-A2 salıverilerek agregasyon artırılır. Bu da daha fazla trombositin kümeleşmesini sağlar. Trombin, kollajen, ADP ve Trombosit aktive edici faktör (TAF) etkisi sonucu fibrinojenin trombosit yüzeyindeki reseptörü (GPIIb-IIIa) açığa çıkar. Fibrinojen bu reseptöre bağlanınca trombositleri bir arada tutar. Hemostazın bu fazı (primer hemostaz) kanama zamanı ölçülerek tayin edilebilir. Aspirin, Tx-A2 sentezi için gerekli olan siklooksijenaz enzimini inhibe ettiğinden pıhtılaşmayı engeller ve bu yüzden kanama meylini artıran antitrombositer bir ilaçtır. Tx-A2 fonksiyonu endotel hücreleri tarafından sentezlenen prostasiklinler (PGI2) tarafından antagonize edilir. Prostasiklinler trombositlerin yaralı bölgeye toplanmalarını engellediklerinden pıhtılaşmayı engellerler fakat antikoagülan değildirler.

Damardaki yırtık küçükse bu tıkaç yeterli olur. Yırtık büyükse diğer pıhtılaşma mekanizması da devreye girer. Hemostazın üçüncü fazı, eritrositler ve fibrinden zengin üçüncü tip bir trombüs olan kırmızı trombüsün oluştuğu fazdır, kan pıhtılaşması olarak da bilinir. Hemostazda fibrin ağının yani pıhtının oluşması, pıhtılaşma (koagulasyon) faktörlerinin art arda aktivasyonu ile şelale şeklinde meydana gelen olaylar dizisi sonucunda gerçekleşir. Trombosit yüzey fosfolipitleri de pıhtılaşmada önemli rol oynarlar. Bu safhada intrensek veya ektrensek yoldan gelen pıhtılaşma faktörleri devreye girerler. Bu faktörlerin devreye girmesi ile fibrinojenden son ürün olaral fibrin oluşur. Fibrin eritrositleri de tutarak pıhtılaşma tamamlanır.

Pıhtılaşma Faktörlerinin Aktifleşme Safhaları: Aktifleşme kısaca üç safha halinde gösterilebilir. Bu safhalar şunlardır: 1. Safha: tromboplastin (protrombin aktivatörü) oluşumu. Trombosit fosfolipidleri, faktör V ve faktör X’nun oluşturduğu komplekse protrombin aktivatörü de denir. Tromboplastin tek bir faktör olmayıp çok sayıdaki faktörün katıldığı bir aktivasyon safhasıdır. Birçok faktörün aktifleşmesi sonucu oluşan bir etkidir. 2. Safha: trombin oluşumu. 3. Safha: fibrinojenden fibrin oluşumu.

Pıhtılaşma Faktörleri: Faktör 1; fibrinojen. Faktör 2; protrombin. Faktör 3; doku faktörü. Faktör 4; kalsiyum. Faktör 5; proakselerin. Faktör 7; prokonvertin. Faktör 8; anti-hemofilik faktör A. Faktör 9; christmas faktör. Faktör 10; Stuart-Prower faktör. Faktör 11; plazma tromboplastin antesedan. Faktör 12; Hageman faktör. Faktör 13; fibrin stabilize edici faktör. Bu faktörlerden 6 tanesi (protrombin, faktör VII, IX, X, XI ve XII) inaktif enzimler (zimojenler) olarak bulunurlar ve proteoliz ile serin protezlara dönüştürülürler. Pıhtılaşma faktörlerinin sayısı 12 olduğu halde numaralama 13’e kadardır. Bunun sebebi,önceleri pıhtılaşma faktörü olarak keşfedilen bir maddenin daha sonra pıhtılaşmada rol almadığının anlaşılmasıdır.

Düzenleyici Proteinler: Trombomodulin; endotel hücrelerinin yüzeyinde bulunur, trombine bağlanır, protein C’yi aktifleştirir. Protein C; faktör V ve VIII’i yıkıma uğratır. Protein S, protein C’nin kofaktörü olarak davranır. Faktörlerin çoğu karaciğerde sentezlendiğinden karaciğer pıhtılaşmada önemli rol oynar ve karaciğer yetmezliklerinde kanama problemleri ortaya çıkar.

Pıhtılaşma Basamakları: Pıhtılaşma; intrensek (iç) ve ekstrensek (dış) olmak üzere iki şekilde başlar. Dış etkenlerle doku yaralanmasına cevap olarak pıhtı oluşumunun başlatılmasına, pıhtılaşmanın ekstrensek yolu denir. Kan akımının yavaşladığı bir alanda ya da doku yaralanması olmaksızın anormal damar cidarına bir cevap olarak kanın damar içinde pıhtılaşmasına, pıhtılaşmanın intrensek yolu adı verilir. Cam tüpteki pıhtılaşma, intrensek yol ile olur. Bu iki yolun aktivasyonu farklı faktörlerle başlar ve eskiden düşünüldüğü gibi birbirinden bağımsız olmayıp son bir ortak yolda birleşirler. Ekstrensek yol: doku faktörü, faktör VII, Ca2+ (tenaz komp.) ve f+aktör X’u kapsar. Vasküler endotel hücresi hasara uğrayınca dokudan faktör III (doku tromboplastini, doku faktörü) açığa çıkar. Doku faktörü faktör VII’ye tutununca onu da aktif hale getirir. Böylece doku faktörü ile faktör VIIa, beraberce faktör X’u aktif hale getirirler. Ca2+ ve faktör V de bu olayda rol alırlar. Doku faktörü yaralı damar cidarından açığa çıkan bir lipoprotein olup proteaz aktivitesi yoktur. Bir kofaktör olarak rol oynar. Bu yol kısa sürede oluşur. İntrensek yol: intrensek yolda çok sayıda faktör rol oynadığı için ektrensek yoldan daha karmaşık ve daha yavaştır (birkaç dakika). Faktör XII, XI, IX, X, HMW kininojen, Ca, prekallikrein ve trombosit fosfolipidlerini kapsar. Bu yolda, faktör X’nun aktifleşmesi için prekallikrein, HMW kininojen, faktör XI ve XII’nin aktive edici eksi yüklü etkinleştirici bir yüzeyle (İn vivo-kollajen, in-vitro cam bu tip bir yüzeydir) karşılaşmaları gerekir. Bu yüzeyle karşılaşma, faktör XII’yi kallikrein tarafından proteolizle faktör XIIa ya etkinleştirir. Böylece, hem aktive edici yüzeyle temas hem de kallikreinin etkisi sonucu faktör XII aktifleşir. Aktif faktör XII, prekallikreine etki ederek daha fazla kallikrein oluşumunu sağlar. Böylece karşılıklı bir aktivasyon kurulmuş olur. Aktif faktör XII, HMW kininojenden bradikininin (güçlü vazodilatör) salıverilmesini de sağlar ve bu arada faktör XI aktif hale geçer. Faktör XIa, Ca2+ varlığında faktör IX’u aktive eder. Aktif faktör IX, Ca2+ ve fosfolipidlerin varlığında faktör X’u hidrolizleyerek aktif hale getirir.

Faktör X’un aktifleştirilmesi aktive trombositlerin yüzeyinde olur. Faktör VIII bu aktivasyonu yaklaşık 500 kat hızlandırır. Faktör XII ve XI gibi glikoprotein yapısında olan faktör VIII bir proteaz öncülü olmayıp (FII, VII, XII, IX, XI, X proteaz inhbitörü) trombosit yüzeyinde faktör IXa ve Xa ya reseptör görevi yapan kofaktördür. Faktör VIII çok az miktardaki trombin tarafından aktifleştirilir (VIIIa). VIIIa da yine trombin ile inaktif hale getirlir.

Pıhtılaşma, ister intrensek ister ekstrensek yolda başlasın sonuçta faktör X aktifleştirilir. Her iki yolun faktör X’un aktifleşmesinden sonraki safhaları aynıdır. Ekstrensek ve intrensek yollar birbirinden bağımsız değil karşılıklı etkileşim halindedir. Fizyolojik şartlarda faktör XI’in aktivasyonu için faktör XII, prekallikrein (patoloji; Fletcher trait, otozomal resesif geçer) ve HMW-kininojenin (patoloji; Fitzgeraltrait) gerekli olup olmadığı bilinmiyor. Çünkü bu faktörlerin eksikliğinde herhangi bir kanama bozukluğu görülmüyor.

Faktör IX, vitamin-K’ya bağımlı bir proteindir. Bu faktörün yokluğunda hemofili-B adı verilen bir kanama bozukluğu meydana gelir. Hastalık başlıca erkekte görülür. Doku ve eklem içine kanama ile karakterizedir. Faktör VIII’in eksikliğinde hemofili-A hastalığı görülür.

Faktör X’un Yapısı Ve Aktivasyonu: Faktör-X’un aktivasyonu hem intrensek hem de ektrensek yolların en son ortak basamağını oluşturur. Faktör X, iki polipeptit zincirinden oluşmuş glikoprotein yapısında bir proteazdır. Yapısında bulunan Gla artıkları faktör X’nun Ca2+ aracılığı ile protrombine bağlanmasını sağlar. İntrensek yolda, faktör-X’nun aktifleşmesinde Ca2+, faktör VIII ve faktör IX rol oynarlar. İntrensek yolda Ca, faktör VIII, aktif faktör IX ve trombosit fosfolipidlerinin oluşturduğu komplekse tenaz kompleksi adı verilir. Ekstrensek yolda ise Ca2+, doku faktörü ve faktör VII’nın oluşturduğu komplekse tenaz kompleksi denir. Yılan zehiri faktör X’nun iki polipeptit zincirinden birini kopararak aktif hale getirir ve böylece kanı pıhtılaştırır. Aktif faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Bu aktivasyon, trombosit yüzeyi üzerinde olur ve trombosit membranından açığa çıkan anyonik fosfolipidler, Ca2+ ve aktif faktör V’de rol oynarlar. Trombositlerin yapılarının bozulması sonucu membran fosfolipidleri açığa çıkarlar. Bu fosfolipidler Ca2+ iyonları aracılığı ile protrombini gama-karboksi glutamik asit (Gla) artıkları bulunan N-terminalinden bağlarlar.

Trombositlerin yapısı bozulduğunda faktör-V trombosit zarındaki özel reseptörüne bağlanır. Aktif faktör-V, faktör Xa ve trombinle bir kompleks oluşturur. Faktör Xa, protrombini trombine parçalamaya başlar. İntrensek yolda trombosit fosfolipidleri, faktör V ve faktör X’nun oluşturduğu komplekse protrombin aktivatörü de denir. Faktör Xa’nın protrombine karşı olan aktivitesi oldukça düşüktür. Fakat aktive faktör-V, Ca2+ ve membran fosfolipidlerinin varlığında aktivitesi 20,000 katı kadar artar. Trombosit fosfolipidleri faktör-Va, faktör Xa kompleksine protrombinaz adı verilir.Bu kompleks trombosit fosfolipidleri ve kalsiyum varlığında kümeleşir.

Faktör V Leiden: Normal faktör V’in anormal şeklidir. Aktive protein C normal faktör V’e etki ederken faktör V Leiden’e etki etmez. Bu genetik mutasyon sonucu, böyle hastalarda venöz tromboemboli görülür. Venöz tromboemboli (VTE) hastalığı yüzde 1/1000 kişide görülmektedır.

Fibrinojenin fibrine dönüşmesi trombin tarafından katalizlenir. Fibrinojen; 340,000 molekül ağırlığında 3 çift farklı polipeptit zincirinden meydana gelen, suda çözünebilen bir glikoprotein olup karaciğerde sentezlenir. Birbirine kovalan olarak disülfit köprüleri ile bağlı zincirlerin (A-alfa, B-beta, gama)2 amino uçlarında bol miktarda aspartat ve glutamat artıkları bulunduğundan yüksek oranda (-) yüklüdürler. Bu (-) yükler birbirlerini iterek fibrinojenin suda çözünürlüğünü artırdıkları gibi agregasyonu da önlerler. Zincirlerin amino uçları birbirlerine disülfit bağları ile bağlanmışken karboksil uçları birbirlerinden oldukça ayrı durmuşlardır. A-alfa ve B-beta zincirlerinin amino uçlarındaki kısımlarına sırasıyla fibrinopeptid A (16 aminoasit) ve fibrinopeptid B (14 aminoasit) adı verilir. Aspartat ve glutamat artıkları bu peptitler üzerinde bulunurlar.

Protrombin karaciğerde sentezlenir. Protrombin tek bir polipeptit zincirinden ibarettir. Faktör X tarafından A ve B peptitlerine parçalanır. Bu iki peptit disülfit bağı ile bir arada tutularak trombini oluştururlar.

Trombin: 34.000 molekül ağırlığında 2 polipeptit zincirinden oluşan bir proteazdır. Fibrinojendeki fibrinopeptitler ile A-alfa ve B-beta zincirlerinin alfa ve beta kısımları arasındaki 4 adet arginin-glisin bağlarını hidroliz eder. Böylece fibrin monomerleri meydana gelirler. Fibrin monomerleri düzgün bir tabakalanma şeklinde (alfa, beta, gama)2 çökerek suda çözünmeyen fibrin pıhtısını oluştururlar. Bu ilk fibrin pıhtısı nispeten zayıf olup sadece fibrin monomerlerinin kovalent olmayan bir şekilde bir arada bulunmasından ibarettir. Fibrinojendeki aşırı negatif yüklü fibrinopeptitler kopunca, geriye pozitif yüklü amino ucu kalır. Fibrindeki pozitif ve negatif uçlar agregasyonu sağlıyor.

Trombin, fibrinojeni fibrine çevirdiği gibi faktör XIII ‘de aktifleştirir. Faktör XIII bir transglutaminazdır. Farklı fibrin monomerlerinin glutamin kalıntıları ile lizin kalıntıları arasında peptit bağı oluşturur. Böylece daha sağlam bir fibrin pıhtısı oluşur. Fibrin iplikleri son derece yapışkan olup zedelenmiş yere ve kan hücrelerine yapışarak sağlam bir tıkaç oluştururlar. Kırmızı trombusu oluşturmak için eritrositleri ve diğer hücresel elemanları yakalayan bu fibrin polimerinin oluşması gereklidir. Bir kalıtsal protrombin mutasyonunda plazma protrombin düzeyi yüksek olup tromboemboli riski yüksektir.

Pıhtılaşmada bazı maddeler pıhtılaşma hızını artıracak şekilde etki ederler. Bunlara aksesuar (yardımcı) maddeler adı verilir. Bunlar, Ca2+, trombosit fosfolipidleri, faktör Va ve faktör VIII’dir.

Pıhtılaşmada Ca2+’ün Rolü: Ca2+, pıhtılaşmanın hemen bütün basamaklarında etkilidir. Trombosit anyonik fosfolipidleri ile protrombin ve yine aktif faktör X ile protrombin arasında şelatlanmayı sağlar.

Pıhtılaşmada K Vitamininin Rolü: K vitaminleri poliizoprenoid yan gruplarına sahip naftokinonlardır. K vitamini (K2) barsak florası tarafındanda sentezlenebildiği için genelde vitamin K eksikliğine bağlı kanama problemlerine rastlanmaz. Ancak, barsaktan yağ emiliminin engellendiği hallerde (diare ve safra yollarının tıkanması gibi) vitamin K emilemediğinden kanama problemleri olur. Pıhtılaşma faktörlerinden faktör II, VII, IX, ve X’nun normal etkileri için K vitaminine ihtiyaç vardır. Bu faktörler önce inaktif prekürsörler halinde sentezlenirler. Bunların etkili hale gelmeleri için K vitaminine ihtiyaç vardır. Bu faktörlerin aktifleşmesi, prekürser şekillerinde bulunan glutamik asit artıklarının K vitaminine bağlı bir mekanizmayla gama-karboksi glutamik asite (Gla) dönüşmesi ile sağlanır. Bu reaksiyonda K vitamini karboksilaz enzimi için bir kofaktör olarak etki etmektedir. K vitamini bu özelliği ile tedavi amacıyla kullanılır. Antikuagülanlara karşı bir antidot olarak kullanılır. Kumarinler; K vitamini etkisini inhibe ederek antikoagülan etki gösterirler. K vitamini dikumarol etkisine karşı antidot olarak kullanılır.

Hemostazın dördüncü fazı, damar hasarının olduğu bölgede meydana gelen kan pıhtısının kısmi veya tam çözünmesidir. Bu faz da pıhtının retraksiyonu ve fibrinoliz safhalarını kapsar.

Pıhtının Büzüşmesi (Pıhtı Retraksiyonu): Pıhtı Oluştuktan birkaç dakika sonra büzüşmeye başlar ve genellikle 30-60 dakika içinde serumun çoğu ayrılır. Pıhtının büzüşmesi için trombositlerin bulunması gerekir. Retraksiyonun olmaması trombosit sayısının yetersiz olduğunu gösterir. Pıhtının büzüşmesi yırtılan damar uçlarının bir araya gelmesini sağlamayada hizmet edebilir.

Fibrinolizis (Pıhtının Dağılması): Damar duvarının onarılmasından sonra, fibrinolitik sistem faktörleri diye bilinen birtakım faktörlerin etkisiyle meydana gelir. Kan pıhtılaşması sistemi, pıhtının oluşması ve tekrar dağılması şeklinde cereyan eden dinamik bir denge halindedir. Pıhtının dağılmasını plazmin adındaki enzim sağlar. Plazmin; fibrinojeni ve fibrini parçalayarak sindiren bir proteazdır. Plazmada her zaman bir miktar aktif plazmin bulunur ve bunu alfa-2-antiplazmin inhibe eder. Dolayısıyla kandaki plazminin etkili olabilmesi için kandaki miktarının belli bir kritik seviyenin üstüne çıkması lazımdır.

Fibrine bağlanan plazmine anti-2-antiplazmin etki etmez. Fibrin pıhtısı tamamen eridikten sonra plazmin alfa-2-antiplazmin tarafından inaktive edilir. Plazmada bir proenzim yani inaktif şekli olan plazminojen halinde bulunur. Dokularda çeşitli tiplerde plazminojen aktivatörleri bulunur. Doku plazminojen aktivatörleri fibrinle karşılaşmadıkça inaktif halde bulunurlar. Plazminojen aktivatörleri; trombin, aktif faktör XII, tahrip olmuş dokudan çıkan lizozomal enzimler, damar endotelinden kaynaklanan faktörler (doku plazminojen aktivatörü – DPA). Doku plazminojen aktivatörü fibrinle karşılaştıştıktan sonra aktifleşerek plazminojeni parçalar ve böylece aktif plazmin oluşur. DPA damar endotel hücrelerinde sentezlenir. Rekombinant DNA teknolojisiyle sentezlenebilen DPA özellikle tromboz sonrası koronerlerin yeniden açılmasında önemli fonk görmektedir. Plazmin, fibrini sindirdikten sonra plazminojen aktivatörleri artık aktif olmaz ve proteoliz sona erer. Plazminojen normalde fibrinle birlikte presipite olur ve böylece fibrin birikimine dahil olur. Aktive olduğunda fibrini sindirerek çözer. Bu yüzden bir süre bekleyen pıhtılı kanda pıhtı bir süre sonra gevşemeye ve çözünmeye başlar. Plazmine fibrinolizin, plazminojene profibrinolizin adlarıda verilir.

İdrarda bulunan plazminojen aktivatörüne ürokinaz denir. Bunun renal tubuluslarda oluşan pıhtının erimesinde önemli olduğu sanılmaktadır. Aktivitesi için fibrin pıhtısına ihtiyaç göstermez. Beta-hemolitik streptokoklar tarafından salgılanan streptokinaz da bir plazminojen aktivatörüdür. Streptokinaz bir enzim olmayıp plazminojenle 1:1 oranında bağ yaparak aktifleştirir. Streptokinaz kan plazminini de aktive ettiğinden kanda bulunan fibrinojeni ve fibrinide parçalar ve kanamalara sebep olmak gibi bir riski de vardır. Bu yüzden kullnılması pek tercih edilmez. Bunun yerine DPA tercih edilir. Çünkü DPA’nın yukarıdaki riski yoktur.

Hemostazın seyri sırasında bir kez etkin trombin oluştumu daha fazla trombosit oluşumu ve trombosit etkinleştirilmesinin önlenmesi gerekir.

Pıhtının Büyümesinin Engellenmesi: Damar içinde kan pıhtısının sürekli olarak büyümesinin engellenmesini şunlar sağlar: 1-Dolaşımdaki çöken fibrin monomerleri beraberlerinde trombini de tutarak (%85-90) kanın geri kalan kısmının pıhtılaşmaya katılmasını engellerler. 2-Pıhtılaşmanın olduğu yerdeki kan akımı yeterli hızda olursa ortamdaki pıhtılaşma faktörleri (ve fazla trombin) uzaklaştırılarak pıhtının büyümesi engellenir. 3-Trombin dolaşımda protrombin halinde bulunur ve trombine çevrilmesi her basamağı etkin olmayan bir zimojenin etkinleştirilmesini gerektiren şelaleler zincirini gerektirir. 4-Oluşan trombinin inhibitörler tarafından etkisiz hale getirilmesi (bunlardan en önemlisi antitrombin III’dür).

Antikoagulanlar: Pıhtılaşmayı engelleyen maddelere antikoagulan denir. Kanda hem pıhtılaşma faktörleri hem de antikoagulanlar beraber olarak bulunurlar. Normalde antikoagulanlar baskındır ve bunlar pıhtılaşmayı engellerler. Ancak bir damar zedelen-mesi halinde pıhtılaşma faktörlerinin aktivitesi antiko-agulanlara göre daha baskın olur ve kan pıhtılaşır.

Normal plazmada antitrombin aktivitesi gösteren birkaç madde vardır. Bunlar; alfa-1-antitripsin (çok az antitrombik etkiye sahiptir), alfa-2-makroglobulin (trombin ve diğer bir kısım proteazlarla kompleks oluşturarak pıhtılaşmayı engeller) ve heparin kofaktör II.

Antitrombin III: Asıl antitrombik etkiyi gösteren maddedir. Antitrombik aktivitenin %75’ni oluşturur. Bu madde bir miktar antitrombik aktivite göstermekle beraber heparinle birleşince aktivitesi kat kat artar. Kalıtsal antitrombin-III eksikliğinde insanlarda yaygın pıhtılar meydana gelir. Faktör IXa, Xa, XIa, ve XIIa’nın aktivitesini inhibe eder.

Heparin: Antitrombin III ile birleşerek protrombinden trombin oluşumunu engeller. Klinikte ilaç olarak kullanılır. Çok güçlü bir antikoagülandır. 10 ml kanın pıhtılaşmasını engellemek için 1-2 damla yeterlidir. Yüksek oranda (-) yüklü konjuge bir polisakkrittir. Kanda çok az bulunur. Onun için normal durumlarda etkili değildir, dışardan damara verilmesi gerekir.

Heparin, antitrombin III ile kompleks oluşturarak faktör X’nun aktivasyonunu baskılar. Bunun için çok az miktardaki heparin yeterlidir. Protamin, heparinin antikogülan etkisini inhibe eder. Heparin vücutta birçok hücre tarafından özellikle bağ dokusundaki mast hücreleri ve bazofilik lökositleri tarafından sentezlenir. Bu, hücrelerin hücre içi bileşiğidir. Mast hücreleri akciğerlerin kapillerini çevreleyen dokuda çok yaygın olarak bulunurken karaciğer kapillerinde ise az olarak bulunmaktadır.

Protein C: Vitamin K bağımlı bir proteindir. Trombin tarafından aktifleştirilir. Aktivasyon, trombomodulin tarafından önemli oranda arttırılır. Trombomodulin damarların iç cidarını döşeyen endotel hücrelerinde bulunur. Böylece, trombomodulin trombinin substrat spesifikliğini fibrinojenden protein C’ye çeviren bir kofaktör olarak düşünülebilir. Protein C, faktör Va ve VIIIa’yı inaktive ederek kuvvetli antikoagülan etki gösterir. Ayrıca bir plazminojen inhibitörünü nötralize ederek fibrinolizisi kolaylaştırır; trombomodulin > trombin > protein C > antikoagülan etki. Protein C’nin etkisi protein S tarafından artırılır. Böylece protein S de protein C için bir kofaktör rolü oynar. Protein S de aktivitesi için vitamin K’ya ihtiyaç gösterir.

C1 esteraz inhibitör; faktör XIIa’yı inhibe eder. Sitratlar, oksalatlar ve EDTA; bunlar kalsiyumu tutarak pıhtılaşmayı engellerler. İnvitro şartlarda kullanılırlar. Sülük; hirudin isimli polipeptid yapıda çok güçlü bir antikoagülan salgılayarak kanın pıhtılaşmasını engeller. Hiperhomosisteinemi venöz trombozun önemli bağımsız bir risk faktörüdür. Trombus prekürsör proteininin (TpP) kan düzeyinin tayini derin ven trombozunun teşhisinde iyi bir markırdır.

Endotel hücrelerinin pıhtılaşma ve trombozdaki etkileri; salgıladıkları molekül ADP’az ADP’yi parçalar. Nitrik oksit; cGMP düzeyini yükselterek trombositlerin yapışmasını ve aktifleşmelerini engeller. Heparan sülfat; antikoagülandır, heparine göre daha zayıf etkilidir. PGI2; cAMP düzeyini yükselterek agregasyonu engeller.

——————————————————————————————-

Plazma Proteinleri

Plazma; damardan (çok kere venden) elde edilen kana hemen antikoagülan (heparin, EDTA, sodyum sitrat; disodyum sitrat, amonyum okzalat, potasyum okzalat) eklenip karıştırılarak santrifüj edildikten sonra tüpün üst kısmında tabakalanan berrak sıvı plazmadır. Ttüm sıvıların santrifügasyonundan sonra en üst tabakada kalan sıvı kısma süpernatan adı da verilir. Kan; kan damarlarının (arter ve venler) oluşturduğu kapalı bir sistem içinde dolaşan bir sıvıdır. Bu sıvı içerisinde; su, hücreler (eritrositler, lökositler), solid elementler (Na, K, Mg, Zn, vs), proteinler, protein yapısında olan enzimler, hormonlar, protein yapısında olmayan hormonlar ve hormonların yıkılım ürünleri gibi bir çok materyal bulunur.

Serum: Damardan elde edilen kana antikoagülan eklenmeden bir süre beklendikten sonra (en az 10-15 dakika) santrifüj edilerek tüpün üst kısmında tabakalanan berrak sıvı serumdur. Serumda koagülasyon sırasında tüketilen pıhtılaşma faktörlerinden fibrinojen bulunmaz. Serumda koagülasyon sırasında tüketilen pıhtılaşma faktörlerinden fibrinojen bulunmaz. Bunun yanında plazmada bulunmayan fakat serumda bulunan bazı pıhtılaşma faktörlerinin yıkılım ürünleri bulunabilir.

Kanın pek çok fonksiyonları vardır. Bu fonksiyonlarını yerine getirirken görev ve fonksiyonlarının özelliğine göre direk veya dolaylı olarak içeriğinde bulunan elemanların ve faktörlerin etkileri gerçekleşir. Bu elemanların ve faktörlerin normal yapıları ve miktarlarının normal sınırlardan sapmalarının derecesine göre de çeşitli hastalık tabloları, semptomlar veya sendromlar ortaya çıkar. Kanın muhtevasının (içeriğinin) incelenmesi, normal sınırlarının belirlenmesi, normal sınırlardan sapmış olduğu derecenin tesbiti, birçok hastalığın teşhisinde, tedavilerin takip ve değerlendirilmesinde hareket noktasını oluşturur.

Kanın muhtevası hakkındaki bilgi ve bulguların ışığında hekim teşhisinde karar verir, tedaviye yön verir ve takip eder. Kanın elde edilişinin kolaylığı, kanın fonksiyonlarının çok çeşitli olması, dokuların tamamına yakınının kan ile direk veya dolaylı olarak ilgili oluşu nedeniyle; kanın incelenmesi ve kan analizleri tıpta ve biyokimyada çok önemli yer tutar. Hemen hemen her hastada veya birçok hastadan hastalığın teşhisi, teşhisten sonra tedavinin takibi ve tedavinin sonlandırılabilmesi için kan analizleri istenir ve yapılması da gerekir.

Kan analizlerinin verilerinden faydalanılırken; hekim muayene ettiği hastasında hangi hastalığın olabileceğini düşündüğünde, bu düşünceleri ışığında kesin tanıya varabilmek için hekime yardımcı olabilecek tüm laboratuvar tetkiklerinden kanda yapılabilecek olanlarından; hastasında düşündüğü hastalığa özgü kan tetkiklerini ister ve gelen laboratuvar sonucuna göre, laboratuvara güvenine göre ve laboratuvar sonuçlarının hastanın kliniği ile uyumuna göre tanısını netleştirir ve takip edeceği tedavi yöntemlerine yönelir. Eğer mevcut bilgiler, bulgular ve elde edilen laboratuar sonuçları tanıyı netleştirmede yetersiz kalıyorsa ilave tetkikler istenerek kesin tanıya ulaşılmaya çalışılır.

Hekimin meslek hayatı boyunca oldukça sık başvuracağı kan tetkikleri içerisinde kanın içeriğini oluşturan materyallerden oldukça sık istenen ve pek çok hastalıkda da hekime önemli bilgiler sunan kan proteinlerinin analizidir. Kan proteinlerinin analizi; teşhis, tedavi ve takipte hekime yardım eden çok önemli ve vazgeçilemez bir araçtır. Kan proteinlerinin analizi denince kandaki tüm proteinler arasında en fazla oranda incelenenler; albumin, hemoğlobin, globulin, immunglobulinler, pıhtılaşma faktörleri, lipoproteinler ve glikoproteinler, protein yapısında olan hormonlar gibi protein yapısındaki molekülleri sayabiliriz.

Plazma proteinlerinin biyokimya laboratuvarlarında yapılan analizlerinde hemen hemen her zaman serum kulllanılır. Ancak gerekli olan hallerde plazmada da analizler yapılabilmektedir. İstenilen tetkiklerin plazmada çalışılması gerektiği durumlarda; kanın ilk alınma safhasında antikoagülan eşliğinde alınması ve ona göre işlem yapılması gerekir. Plazma proteinlerinin biyokimya laboratuvarlarında serumda yapılan analizlerde; total protein 7- 7.5 gr/dl, yaygın olarak erişkinler için: (6-8.5 gr/dl),(6-8 gr/dl), kabul edilir. Her laboratuvar kendi normal sınırlarını çok kere bildirir.

Total Proteinlerin Yüksek Görülebileceği Durumlar: Uzamış turnike, numunenin beklemesi (buharlaşma), yetersiz karışım, pseudohiperproteinemia (bariz dehidratasyon, yani plazma suyunun azalması), yetersiz su alınımı, aşırı su kayıpları (şiddetli kusma, diare), addison hastalığı, insülin, diabetik asidozis, hiperimmunoglobulinemi (poliklonal ve monoklonal gammopatiler), kortikosteroidler, androjenler, epinefrin, progesteron, troid preparatları.

Analiz Metodları: Refraktometri, keldal metodu, ultraviyole metodu, presipitasyon (turbidimetri veya nefelometri), biüret metodu, elektroforez.

Biüret metodu; analiz sırasında kandaki billirubinden, hemolizden, hiperlipidemiden sonuçlar etkilenebilir.

Total proteinlerin Düşük Görülebileceği Durumlar: Hemodilüsyon (artmış plazma su volümü) (su zehirlenmesi, tuz retansiyon sendromları, yoğun intravenöz infüssiyon tedavilerin), fizyolojik olarak da uzun süren yatar veya istirahat pozisyonlarında, protein kaybettiren gastroenteropatiler, akut yanıklar, nefrotik sendrom, şiddetli protein yetersizliği, kronik karaciğer hastalıkları, malabsorbsiyon sendromu, malnutrition, agammaglobulinemia, allopurinol, östrojenler.

Total proteinlerin düşük görüldüğü durumlarda ödem görülür. Bilhassa arterlerdeki hidrostatik basınca karşı, damar içi suyunun damar dışına (intersellüler mesafeye) kaçmasını önleyen osmotik basınç azalması sonucu oluşur. Pek çok hastalık tablosu ve sendromlarda görülen; ödemlerin nedenleri mutlaka araştırılmalıdır. Genel olarak; plazma proteinlerinin çoğu karaciğerde sentezlenirler, ancak gama-globulinler plazma hücrelerinde sentezlenirler. Plazma proteinleri genellikle membrana bağımlı poliribozomlarda sentezlenirler. Plazma proteinlerinin çoğu polimorfizim gösterirler. AB0 kan grubu maddeleri; insan polimorfizminin en bilinen örnekleridir. Polimorfizim gösteren plazma protenleri; alfa1-antitripsin, haptoglobin, seruloplazmin, transferrin ve immunoglobulinlerdir.

Her plazma proteininin dolaşımda kendine özgü bir yarı ömrü vardır. ¹³¹I ile işaretlenmiş proteinin bilinen miktarı enjekte edilir daha sonra kan örnekleri alınır ve ölçülen radyoaktivite değerleri zamana karşı grafiklenir ve radyoaktivitenin zirve değerinin yarısına düşmesi için gerekli zamana yarılanma ömrü denir. Akut enflamatuarlarda veya bazı doku hasarlarında bazı proteinlerin plazma düzeyleri artar. Bu proteinlere akut faz proteinleri veya reaktanları denilir. Bunlar; c-reaktif proteini, alfa1-antitripsin, haptoglobin, alfa1-asid glikoprotein ve fibrinojendir. Akut enflamatuarlarda veya bazı doku hasarlarında yükselen akut faz proteinleri, kronik enflamatuar durumlarda ve kanserli hastalarda da genellikle yükselmiş olarak ortaya çıkar. IL-1 ve IL-6 gibi polipeptidler, akut faz reaktanlarının büyük bir kısmının temel uyrıcıları oldukları bilinmektedir.

Plazma proteinlerinin (albumin hariç) tamamı glikoprotein yapısındadır. (N veya O bağlı oligosakkarid zincirlerini taşırlar). Albumin şeker kalıntısı içermez.

Albümin

İnsan plazmasının ana proteini albümindir. Yaklaşık normal değeri 4.5 g/dl kadardır. Moleküler ağırlığı yaklaşık 69 000 (66300) civarındadır. Total plazma proteininin yaklaşık %60 kadarını oluşturur. Albuminin yaklaşık %40 kadarı plazmada geri kalanın yaklaşık %60 kadarı ise ekstrasellüler mesafede bulunur. Düşük moleküler ağırlığı ve yüksek konsantrasyonundan dolayı plazmadaki ozmotik basıncın %75-80 kadarını sağladığı düşünülmektedir. Karaciğerde günde yaklaşık 12 g kadar albümin sentezlenir. Erişkin insan albumini 585 aminoasitlik polipeptid zinciri yapısındadır.

Albumin önce bir preproprotein olarak sentezlenir. Albumin sentezi Primer olarak Karaciğer hastalıklarında azalır ve hipoalbüminemi oluşur. Sekonder olarak da amiloidozis, konjestif kalp yetmezliğin, konstriktif perikardit, kardiyak valvüller hastalıklarda, alımının azalması (protein malnutrisyonu; kwashiorkor) veya malabsorbsiyon sendromlarında (amino asit emilimin azalması, protein kaybedici gastroenteropatiler [crohn hastalığı gibi), konjenital analbuminemide albumin sentezi azalır ve hipoalbuminemi oluşur.

Doku hasarı ve enflamasyona bağlı olarak albumin katabolizması artar ve hipoalbuminemi gelişir. Nefrotik sendrom, kronik glomerulonefrit, diabet, sistemik lupus eritematosus gibi hastalıklarda idrarla atılmasında, enteropatiye bağlı olarak; dışkıyla olan protein kayıplarında, yanıklarda (deriyle olan protein kayıplarında), travma ve crush yaralanmalarında, neoplastik hastalıklara bağlı protein kayıplarında da hipoalbuminemi gelişir.

Çeşitli nedenlere (sirozlar, tümöral oluşumlar) bağlı olan portal hipertansiyonda portal dolaşımdaki yüksek basıncın albumini periton sıvısına doğru zorlamasında olduğu (periton boşluğunda asit) gibi; damar dışı bölgelerde albumin dağılımını değiştiren kanamalardan sonra, gastrointestinal ve lenfatik fistüllerde de hipoalbuminemi gelişir. Ateş ve antimetabolit alımlarında, bazı hipermetabolik durumlarda (cushing hastalığı, tirotoksikoz) artmış katabolizma durumlarında da hipoalbuminemi gelişir.

Albuminin pek çok fonksiyonu vardır. Küçük moleküllü olan albuminin vücut kompartımanlarındaki dağılımı, vücudun damardışı sıvılarındaki düzeyi; membranların geçirgenliklerinin ve damar bütünlüğünün göstergesidir. Albumin konsantrasyonu, plazma ozmotik basıncının en önemli belirleyicisidir. Ozmotik basıncın yaklaşık %75-80’ini sağlar. Albuminin kalıtsal yokluğu olan analbuminemide orta derecede ödemler görülür. Protein kaybının görüldüğü (proteinüri, nefrotik sendrom, glomerulonefritler, vs) hastalıklarda görülen albumin azalması diğer proteinlerin artışı ile dengelenmeye çalışılır ise de hastalığa spesifik ödemler görülür.

Albumin seviyeleri; akut ve kronik inflamasyonlarda, romatolojik hastalıklarda, termal yanıklarda, bakterial ve viral enfeksiyonlarda, doku yıkımı ve nekrozlarda (malignitelerde), vaskülitis, ülseratif barsak hastalıkları, serözit, subakut bakteriyal endokardit ve bazı parazit enfeksiyonlarında düşer.

Albuminin, plazma osmotik basıncının devamını sağlaması yanında başlıca fonksiyonları arasında çeşitli ligantları taşımak ve depolamak, endojen amino asitler için kaynak görevi yapmak gibi fonksiyonları da vardır. Ligant bağlama kapasitesi çok yüksek olan albumin bilirubin (kernikterus) ve uzun zincirli yağ asitleri gibi polar olmayan maddeleri bağlayarak kanda çözünmelerini sağlar. Gerektiğinde serbest brakmak üzere; tiroksin, tiriiyodotironin, kortizol ve aldosteron gibi hormonları inaktif şekilde bağlamaktadır. Ligant bağlama kapasitesi çok yüksek olan albumin; serum kalsiyumunun %40 kadarını bağlı bulundurur, salisilat, sülfonamidler, penisilin G, plazma bakırının yaklaşık %10’u (kalan seruloplazmine bağlanır), fenilbütazon, warfarin, klofibrat gibi ilaçlar albumin tarafından güçlü bir şekilde bağlanarak kanda taşınmaktadırlar.

Yapısında karbonhidrat bulunmayan albumin; parankim hücrelerinde depolanmaktadır, izoelektrik noktası 4.0-5.8 arasında değişebilir, pH 7.4 değerinde negatif yük taşıyan bir anyon olarak hareket eder. Bu özellik proteinlerin analizinde kullanılan elektroforez yönteminde önemli bir faktördür.

Globulin

Plazma proteinlerinin analizi ve miktarları belirlenirken; kimyasal analizle yapılan total protein miktarından albumin miktarı çıkartılarak, kalan miktar globulin olarak (serumda çalışılmış ise) değerlendirilir. Plazmada çalışılmış ise fibrinojen de düşünülmelidir. Plazma proteinlerinden globulin parametresinin değerlendirilmesinde serum protein elektroforezi metodu da kullanılır. Globulin için; serum protein elektroforezi rutin olarak yapılabilmektedir.

Serum proteinlerinin elektroforezi için, – selüloz asetat bandı üzerine az miktarda serum uygulanır ve belirli bir zaman süresi boyunca bu banda pH’ı 8,6 olan bir tampon çözelti içinde elektrik doğru akımı uygulanır. İşlem sonunda serum proteinleri, anoda doğru farklı göçme hızlarına göre fraksiyonlara ayrılarak göçerler. Serum protein fraksiyonları, selüloz asetat bandın boyanıp kurutulmasıyla görünür hale getirilirler. Serum proteinlerinin elektroforezinde anota en hızlı göçen fraksiyon, prealbümin ve albümindir, en yavaş göçen ise gama-globülin fraksiyonudur. Rutin serum protein elektroforezinde prealbümin fraksiyonu pek farkedilmez. Elektroforez işlemi sonunda selüloz asetat bant üzerinde elde edilen serum protein fraksiyonları, bandın bir dansitometrede okutulması suretiyle kantitatif olarak belirlenebilir. Elektroforez işlemi sonunda elde edilen serum protein fraksiyonları, çeşitli proteinleri içerirler.

Serum Protein Elektroforezinde Prealbümin Bölgesi: Bu bölgede; retinol bağlayıcı protein (RBP) ve tiroksin bağlayıcı prealbümin (TBPA) bulunur. RBP; A vitamini (retinol) taşımakta. TBPA; tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) taşımaktadır. Serum prealbümin düzeyini azaltanlar: oral kontraseptif kullanımı, gebelik, inflamatuvar olaylar, malign tümörler, malnütrisyon, karaciğer hastalıkları.

Serum Protein Elektroforezinde Alfa-1-Globülin Bölgesi: Bu bölgede; alfa1– antitripsin, tiroksin bağlayan globulin (TBG), transkortin (CBG), alfa fetoprotein (AFP), alfa1-antikimotripsin, alfa1-asit glikoprotein, alfa-lipoprotein (apolipoprotein A) bulunur.

Alfa-1-Antitripsin: Karaciğer parankim hücreleri, mononüklear seri hücreler ve alveoler makrofajlarda sentezlenir. Nadir olarak görülen kalıtımsal alfa1-antitripsin eksikliği; klinik olarak amfizem ve neonatal kolestatik sarılık ile karakterizedir.

TBG: Glikoprotein yapısındadır. Tiroid hormonları olan T3 ve T4 için temel taşıyıcıdır.

Serum Protein Elektroforezinde Alfa-1-Globülin Bölgesi: Bu bölgede; haptoglobin (HAP, Hp), seruloplazmin (CER), alfa-2-makroglobülin (AMG) bulunur.

Haptoglobin: Karaciğerde sentezlenen ve eritrosit dışındaki serbest hemoglobini bağlayan plazma glikoproteinidir, hemolizde azalmaktadır. Normalde hemoglobini bağlayarak glomerullerden geçmesini önleyerek hemoglobin ve hemoglobin içindeki demirin böbrekler yoluyla idrarla atılmasını önlemektedir.

Seruloplazmin: Daha çok alfa-2-globülin fraksiyonunda gözlenen ve %10 civarında karbonhidrat içeren bir bakırlı proteindir, bakır içermektedir. Wilson hastalığında ve malnütrisyonda serum seruloplazmin düzeyi azalır.

Alfa-2-Makroglobülin (AMG): Nefrotik sendromda artmaktadır.

Serum Protein Elektroforezinde Beta-1-Globülin Bölgesi: Bu bölgede; hemopeksin (Hx, Hpx), transferrin (TRF, siderofilin), beta-lipoprotein (apolipoprotein B) ve C4 bulunur.

Hemopeksin: % 20 oranında karbonhidrat içeren bir glikoproteindir. Hemopeksin, serbest “hem” bağlar. Hem-hemopeksin kompleksi, oluştuktan sonra karaciğer tarafından tutulur ve yıkılır. Karaciğerde, hem-hemopeksin kompleksi yapısındaki “hem” grubunun demiri ferritine verilmekte ve “hem”in geri kalan kısmı bilirubine çevrilmektedir.

Transferrin: Apotransferrin denilen proteine 2 adet Fe3+ iyonu bağlanmasıyla oluşmuş gerçek bir demir taşıyıcısıdır, az miktarda bakır, çinko, kobalt ve kalsiyum da taşır, hipokrom anemilerde artmaktadır. Transferrinin plazmaya girecek olan demiri bağlama yeteneğine total demir bağlama kapasitesi (TDBK, TIBC) denir. Normal koşullarda transferrinin yaklaşık %33’ü demirle doymuş durumdadır. Transferrinin yarıdan fazlası demirle doyduğunda plazma demirinin bir kısmı albümin ve diğer plazma proteinlerine bağlanır. Hipokrom anemilerde artmaktadır.

Beta-2-Mikroglobülin (BMG): Böbrek tubülüslerinin işlevini kontrol etmek için kullanılır.

Serum Protein Elektroforezinde Gama-Globülin Bölgesi Bu bölgede; immünoglobülinler (Ig G, Ig M, Ig A) C1q kompleman sistem proteini ve (CRP bulunur. Serum gama-globülin fraksiyonu; akut ve kronik karaciğer hastalıkları, kronik enfeksiyonlar, akut diffüz glomerülonefrit, sarkoidoz, karsinom ve otoimmün hastalıklarda artar. Serum gama-globülin fraksiyonu; nefrotik sendrom, ağır malabsorpsiyon, malnütrisyon, primer immün yetmezlik, sekonder immün yetmezlik durumlarında azalır.

——————————————————————————————-

Porfirialar

Porfirin metabolizmasında meydana gelen bir grup kalıtsal hastalıklardır. Patoloji; karaciğer ve eritropoetik sistemde  bulunup bulunmadığına göre sınıflandırılır.

Sınıflandırma: 1-Eritropoetik porfiria: konjenital eritropoetik porfiriya, eritropoetik porfiriya. 2-Eritrohepatik protoporfiria:  protoporfirin artmıştır. 3-Hepatik porfiriyalar: akut intermitant porfiriya, variegata porfiriya, herediter koproporfiriya, porfiriya cutenea tarda.

Hem sentez yolundaki bozukluklar; hem veya hem öncüllerinin aşırı üretimi ya da birikmesi sonucu oluşur. Hem sentezinin bloke olması ile sentezin tamamlanamaması sonucu telafi edici mekanizmaların çok daha fazla hem yapma gayreti ve bazen de ara ürünlerin birikmesi görülür.

İlaçla İndüklenen Porfiria: Bazı ilaçlar da indüksiyona neden olabilirler. Örneğin; sulfonal, sedormid, heksaklorobenzen. Bunlar oldukça fazla lipid-soluble ilaçlardır. Sitokrom P450 ve  ALA sentaz’ın up-regülasyonunu (hepatik) indükler.

Porfiriyalar hem biosentezine katılan enzimlerin sentezini yöneten genlerde mutasyonlara bağlı, yeni doğan döneminde izlenen metabolik bozukluklardır. Çok sık görülmeseler de, karın ağrıları  ve çeşitli nöropsikiyatrik bulguların ayırıcı tanısında hatırlanmaları önemlidir. Yeni doğanın bir çok metabolik hastalığında olduğu gibi semptomlar, enzimatik blok nedeniyle metabolik ürünlerde eksiklik veya bloktan önceki metabolitlerde, istenmeyen miktarlardaki artışa bağlıdır. DNA’daki mutasyonlara bağlı hem sentezindeki anormallikler sonucu iki grup porfiriya gözlenir.

Porfiriyalar otozomal dominant geçişli genetik hastalıklardır.Sadece konjenital eritropoetik porfiriya otozomal resesif özellik gösterir. Porfiriyalar için değişik sınıflandırmalar mevcuttur. Enzim defekti gösteren dokuya bağlı olarak hepatik veya eritropoetik porfiriyalar olarak adlandırılırlar.

Akut İntermitant Porfiriya (AİP): Üroporfirinojen I sentaz (PBG deaminaz) hepatik aktivitesinde azalma söz konusudur. Vücut sıvılarında ve dokularda ALA ve porfobilinojen birikir. Akut ataklar sırasında idrarda bol miktarda ALA ve PBG tespit edilir,idrar porfirinleri de artar, ancak bu daha çok PBG’nin spontan kondansasyonu sonucudur. Porfirinlerin fekal atılımı normaldir. ALA ve porfobilinojen idrar, hava ve ışıkla temas ettiğinde koyulaşır. Bu ürünler SSS’de, özellikle abdominal sıvılarda toksiktir ve karın ağrısı, nöropsikiatrik semptomlara yol açarlar. Biyokimyasal mekanizması ALA’nın sinir sisteminde ATPazı inhibe etmesi veya ALA’nın beyin tarafından alınarak paraliziye sebep olmasıdır. AİP’de abdominal ağrı atakları olur. İntermitant nöromusküler semptomlar sıktır. Ataklar özellikle barbitürat türü ilaçlarla, enfeksiyonlarla, hormonal balanstaki değişikliklerle (hamilelik, steroid kullanımı) aktive olur veya sıklaşır. Hastalarda fotosensivite yoktur. Ciltte hassasiyet oluşmaz. ALA  sentaz hem indüksiyon, hem de represyona uğrayabilir. Özellikle bazı grup    ilaçlar aktivitesini artırır. Barbitüratlar ve griseofulvin gibi ilaçlar sitokrom P450 sistemini indüklerler. Bu sistemde hem kullanıldığından ALA sentaz aktivitesini indükler. Hem sentezi uyarılır, böylelikle Ala birikimi artar. Krizi indükleyen faktörler: ilaçlar, hormonlar, metabolik ve besinsel faktörler. Sonuçta: ALA sentaz  up-regule edilir. ALA ve PBG birikir. ALA beyin için toksiktir. Bunun nedeni ALA’nın yapısal olarak bir nörotransmitter olan  GABA’ya (g-aminobutyric acid) benzemesidir. Tedavi: ani krizlerde  hemin (Fe+++/hem) verilir. Diyet;  karbonhidratca zengin yiyecekler önerilir. Glukoz;  ALA sentazın aşırı üretimini inhibe edebilir. Düşük karbohidrat diyetini benimseyen bazı hastalarda atak başlangıcı oluşur.

Porfiriya Cutenea Tarda: En sık rastlanan tiptir. Hepatik Üroporfirinojen dekarboksilaz enziminde defekt vardır. İdrarda ve feçeste porfirin atılımı artar. Fotosensivite ana semptomdur. Güneş ışığına maruz kalan deri bölgelerinde büllöz lezyonlar meydana gelir. Hastaların çoğunda kronik karaciğer hastalığı mevcuttur.Karaciğer hastalıkları ve hepatik tümörlerde bu tip semptomlar verir. Östrojen tedavisi de  Porfiriya Cutenea Tarda’ya sebep olur, çünkü karaciğere toksiktir. Toksik etkilerle PCT oluşturabilir. Genellikle yetişkinlerde oluşur. Alkol, östrojen ve ilaçlar tarafından tetiklenebilir. Demir emilimi, turnoveri serumda demir ve ferritin düzeylerinde artış görülebilir.

Herediter Kaproporfiriya: Kaproporfirinojen oksidaz da defekt vardır. Hastalar fotosensitiftir. İdrarda kaproporfirinojen III birikir. Nadir gözlenir.

Porfiriya Variegate: Protoporfirinojen oksidaz eksikliği söz konusudur. AİP semptomlarına çok benzerdir.Bir grup hastada fotosensivite en belirgin bulgudur. Ataklar sırasında ve remisyon döneminde feçeste porfirinler artar. Üriner porfirin ise ataklar sırasında artar. Atak döneminde idrarda üroporfirin ve PBG de gözlenir.

Konjenital Eritropoetik Porfiriya: Üroporfirinojen III kosentaz aktivitesi azalır. Hastalar fotosensitiftir. Diş, kemik, idrar pembe ve koyu kurşuni tonlar arası renklerde boyanır. Üroporfirinojen I ve kaproporfirinojen I idrarda birikir.

Eritropoetik Protoporfiriya: Kemik iliğindeki retikülositlerde ferroşelataz eksikliği vardır. Fotosensivite mevcuttur. ALA sentaz aktivitesinde azalma şimdiye    kadar rapor edilmemiştir. ALA dehidrataz aktivitesinin azalması ise çok nadirdir.

Kurşun İntoksikasyonu: Kurşun, barsak ve akciğer absorbsiyonundan sonra kanda eritrositlerin yüzeyinde taşınır ve kemikte depolanır. Periferal nöropati, abdominal ağrı, anemi ve ensefalopati ana bulgulardır. Kurşun bir çok enzim sistemini inhibe eder,ancak özellikle porfirin sentezinde inhibisyona neden olur. Kurşun porfiriyaya benzer klinik bulgu oluşturur. Kurşunun; ALA dehidrataz, ferroşelataz ve daha az olasılıkla koproporfirinojen oksidaz üzerine inhibitör etkisi vardır. Eritrositlerde protoporfirin artar, idrarda ALA ve koproporfirin III artar.

Tanısal Testler: Artmış kurşun düzeyini gösteren testler: kanda kurşun düzeyi (çevresel faktörlerden çok fazla etkilenir) bakılır. Bir diğer yöntem, kurşunla bağlanan EDTA, Ca tuzları gibi şelatörler verildiğinde idrarla atılan kurşun miktarının saptanmasıdır. Bunun için 24 saatlik idrar kullanılır. 60 dakika İV EDTA infüzyonu yapılır. Test iyi bir kurşun zehirlenme indeksidir ancak tarama testi için uygun değildir. Kurşunun toksik etkilerini gösteren testler: eritrositlerdeki PBG sentaz aktivitesinin gösterilmesi (en sensitif indekstir), idrarda ALA atılımı (diğer sensitif testtir, özellikle kurşuna mağruz kalan çalışanlar için iyi bir tarama testir), eritrosit protoporfirin ölçümü en pratik testtir.

Fotosensivite: 400 nm Işığa maruz kalan porfirinler uyarılırlar ve moleküler oksijenle reaksiyona girerek, oksijen radikallerini oluştururlar.Radikaller lizozomları ve organelleri hasara uğratırlar. Hasara uğramış lizozom, degradadif enzimleri açığa çıkararak deri lezyonlarına neden olur.

Porfirin Analiz Metotları: Porfiriya olgularında her bir defektif enzim için spesifik enzim analizleri mevcuttur. Tarama testleri kolay uygulanabilmeli ve acil durumlarda yararlı olabilmelidir. Yalancı pozitif ve negatif sonuçlar gözlenebilir. Tüm tarama testlerinde kantitatif yöntemler kullanılmalıdır. Triporfirin (üro-proto-kopro) ve twoporfirin prekürsörlerinin kantitatif ölçümleri bir çok porfiriyayı klasifiye etmemizi sağlar.

Üriner PBG ve ALA Testleri: Üriner PBG için en yaygın kullanılan iki test;Watson-Schwartz ve Hoesch testleridir. Her iki testin temel mantığı Ehrlich reaktanı ile(asidik beta dimetil aminobenzaldehit) karıştırma sonucunda portakal kırmızısı rengi oluşumudur. Watson testinde kloroform veya bütanolün eklenmesiyle ekstrakte edilen PBG’nin Ürobilinojen ve İndol gibi substratlarından diferansiasyonu sağlanır. Kloroform eklendiği zaman aköz fazda eğer kiraz kırmızısı renkte kalırsa bu PBG için (+) işarettir. Watson testinde kloroform veya bütanolün eklenmesiyle ekstrakte edilen PBG’ nin Ürobilinojen ve İndol gibi substratlarından diferansiasyonu sağlanır. Kloroform eklendiği zaman aköz fazda eğer kiraz kırmızısı renkte kalırsa bu PBG için (+) işarettir. Porfobilinojen ve ALA kantitatif olarak iyon exchange yapılarına göre değerlendirilir. Bu testler taze idrar veya 24 saatlik idrarda yapılır. PBG analizlerinde; anyon exchange kromotografisinde birçok değişik maddeler absorbe edilir ve tekrarlayan yıkamalarda PBG çıkarılır. PBG asetik asitle karıştırılır. Karışıma Ehrlich reaktanı eklenerek, sonuçtaki kırmızı renk spektrofotometrede değerlendirilir. ALA da benzer bir prosedürle katyon exchange kromatografi ile işaretlenir. ALA Ehrlich reaktanı ile reaksiyona girip, aseton ile kondanze edildikten sonra bir pirol halkası oluşur. Reaksiyon maksimum düzeyde gerçekleştikten sonra 5 dakika içinde okunmalıdır. Metodun seçiminde göreceli olarak testin basitliği ve ucuzluğu göz önünde bulundurulmalıdır. Bu testler tarama testlerine tercih edilir.

Porfirin Testleri: Porfirinlerdeki tarama testleri , kimyasal yapılarının UV ışığı altında karekteristik kırmızı floresan renk oluşturmasına dayanır. Porfirinler önce asidifiye organik solvent içine ekstrakte edilir,sonra aköz asit içine konulmuştur. Bu test idrar, kan veya feçeste yapılabilir. Tercih edilen 24 saatlik idrardır. Antikoagülanlı kan veya 1 gr gaita kullanılabilir. Cam ekipmanlar kullanılmalıdır çünkü sentetik materyaller floresanla reaksiyona girer. İdrar asetik asit veya etil asetatla karıştırılır ve seperasyon sağlanır. En üst tabaka UV lambasında karekteristik portakal rengi için incelenir. Daha sonra üst tabaka çıkarılarak, HCI ile karıştırılır ve floresan ışıkta değerlendirilir. Asidik yapıdaki tabakada görülen floresans, porfirinlerin varlığının göstergesidir. Kan ve feçeste de benzer yöntemle analiz yapılır. Kan porfirinlerinin analizinde daha kesin bir metot serbest eritrosit protoporfirinlerinin (FEP) ölçüldüğü geleneksel ayrımlaştırma tekniğidir. Porfirinlerin tanısında moleküler tanı yöntemleri de yararlı hale gelmişlerdir. Hem sentezini yapan enzimleri kodlayan genlerin çoğu tanımlanmış ve çeşitli porfiriyalarla, neden olan mutasyonlar tespit edilmiştir. Porfirinlerin tanısında yardımcı olan bu tekniklerin, geleneksel biokimyasal tekniklere göre avantajları vardır. Geleneksel testler, akut ataklar dışında çeşitli hastalıklarda da çok yüksek değerlere ulaşmaları nedeniyle yalancı (+) ve (-) sonuçlar verebilirler. Moleküler testlerin kullanımında en önemli yarar, standart laboratuar testleriyle saptanamayan asemptomatik gen taşıyıcılarının tespit edilebilmesidir.

Reklamlar