Notlar 1

Adrenal Medulla

Adrenal medulla kromaffin dokudan çok zengin bir yapıdır. Splanknik sinire ait pregenglionik lifler kromaffin hücrelerinin yerleştiği medüllada sonlandıklarından medulla, sempatik sinir sisteminin bir uzantısı olarak kabul edilir. Sempatik sinir sistemi (epinefrin-norepinefrin salgıları), parasempatik sinir sistemi ve adrenal medulla; sempatoadrenal sistemi oluşturur. Potasyum dikromat ile kırmızı-kahverengi bir renk oluşturan kromaffin hücreleri; dopamin, epinefrin (adrenalin) %80, norepinefrin (noradrenalin) sentezleyen ve depolayan hücrelerdir. Sempatoadrenal sistem hormonları hayat için zorunlu olmamakla birlikte akut ve kronik stresslere adaptasyonda zorunludur. Katekolaminler yalnız başına strese karşı koyamayıp aynı zamanda glukokortikoidler, büyüme hormonu, ADH, anjiotensin II, glukagon da gereklidir.

Kromaffin hücreleri adrenal medulladan başka, kalp, karaciğer, böbrek, cinsiyet bezleri, postganglionik sempatik sinirlerin adrenerjik nöronları, santral sinir sisteminde de bulunurlar. Adrenal medullalanın temel ürünü epinefrindir. Adrenal medulla ürünlerinin %80’ini teşkil eder ve medulla harici dokularda yapılmaz. Sempatik sinir sisteminin inerve ettiği organlarda Norepinefrinin %80 yapılır. Diğer kalanı sinir uçlarında yapılarak dolaşıma salınır. Sentezlenen epinefrin ve norepinefrin adrenal medulla ve diğer kromaffin dokularda vezikülde depo edilir.

Epinefrin, tirozin aminoasidinden sentezlenir. Bu sentez 4 basamakta meydana gelir; 1-Halka hidroksilasyonu, 2-Dekarboksilasyon, 3-Yan zincir hidroksilasyonu, 4-N-metilasyon’dur.

1. Basamak – Hidroksilasyon: Tirozin OHaz sadece katekolamin sentez eden dokularda bulunur. Kofaktör olarak tetra hidropteridin kullanan oksidoredüktazdır, substrattan hidrojen ayrılmasını kataliz eder. Sentez hızını kontrol eden hız sınırlayıcı bir enzimdir. Bu enzim aktivitesi çeşitli şekillerde düzenlenir. Hız düzenleyici faktörler: 1-Pteridin kofaktörü ile bir schiff bazı oluşturarak, bu kofaktör için enzim ile yarışan katekolaminler feed-back inhibisyonunu oluştururlar. 2-Tirozin hidroksilaz a-metil tirozin gibi tirozin türevi bileşikler tarafından da yarışmalı olarak hızı kısıtlanır. Bazen bu türevler feokromasitomada kullanılır. 3-a,a’ dipiridil gibi Fe şelatlıyıcılar, tirozin hidroksilaz enziminin hız sınırlayıcısıdır. Katekolaminler kan-beyin bariyerini aşamadıklarından beyinde lokal olarak sentez edilirler. Bazen santral sinir sistemi hastalıklarında (örneğin, parkinson hastalığında) lokal bir yetmezlik söz konusudur. L-dopa kolaylıkla kan-beyin engelini aşabilirler, bu nedenle parkinson tedavisinde kullanılmaktadır.

2. Basamak – Dekarboksilasyon (Sitoplazmada): L-Dopa, dopa dekarboksilaz enzimiyle dopamine (3-4 dihidroksi feniletanolamin) dönüştürülür. Koenzim olarak; piridoksal fosfat gerekir. L-dopaya benziyen bileşikler bu reaksiyonun yarışmalı inhibitörleridir (halojenlenmiş bileşikler); a-metil-dopa, 3-OH-tiramin, a-metil-tirozin, metraminol. Histamin, serotonin gibi biyojen aminlerin oluşumu ile ilgili dekarboksilasyon reaksiyonunda görev yapan dopa dekarboksilaz, aslında bir aromatik-L amino asid dekarboksilaz (AAD) enzimidir.

3. Basamak – Yan zincir Hidroksilasyonu: Sentez, kromaffin granülde gerçekleşir. Dopamin; dopamin b hidroksilaz enzimiyle norepinefrine dönüştürülür. Dopamin hidroksilaz, karışık fonksiyonlu bir oksidazdır. Enzim; askorbatı é donörü olarak kullanılır, Cu +2‘yi aktif bölgede kullanılır, fumaratı ise modulatör olarak kullanılır. Bu enzim, diğer yol enzimlerinden farklı olarak kromaffin granüllerinde bulunur ve orada sentezlenir.

4. Basamak – N-Metilasyon: Stoplazmada gerçekleşir ve epinefrin sentez edilir. PNMT (feniletonolamin N-metil-transferaz) enzimi stoplazmada olduğu için bu reaksiyon stoplazmada gerçekleşir. Norepinefrin granülden stoplazmaya diffüze olduktan sonra reaksiyon stoplazmada olmaktadır. Norepinefrin; PNMT enzimiyle epinefrine dönüştürülür. Metil vericisi olarak S-adenozin metiyonin kullanılmaktadır. Sentez edilen epinefrin salgılanıncaya kadar kromaffin granüllerde depolanmaktadır. PNMT’nin sentezi ve aktivitesi intraadrenal portal sistem yolu ile medullaya erişen glukokortikoidler tarafından uyarılır.

Medulla Hormonlarının Depolanması Ve Salgılanışı: Ketokolaminler sentez edildikten sonra kromaffin granüllerde depo edilmektedir. Bu granüllerde hormonların yanısıra ATP-Mg+2; Ca, dopamin b OHaz ve kromogranin A proteinini içerir. Bu katekolaminler ATP bağlı bir mekanizma ile granüle transport edilir ve bir molekül ATP’ye karşılık 4 molekül katekolamin bağlanmaktadır. Epinefrinin metilasyonu için stoplazmaya geçen norepinefrin, epinefrin sentezlendikten sonra tekrar granüle girer. Depo olarak bekler. Salgılanma, Ca+2 bağlı bir olay ile ekzositoz yoluyla gerçekleşir. Adrenal medullanın nöral uyarılması depo granüllerine ait membranın plazma membranı ile birleşmesine yol açar. Buna ekzositoz denir. Preganglionik sinir uçlarından açığa çıkan asetil kolinin kromaffin hücre reseptörleri ile birleşmesi, depolarizasyona yol açmaktadır. Hücrelere kalsiyumun girmesi ile granül membranları plazma membranı ile birleşmekte ve granül içinde bulunan katekolamin extraselüler sıvıya ve genel dolaşıma salgılanmaktadır. Katekolaminler ve ATP, hücredeki miktarlarına uygun oranlarda salgılamaktadır.

Nöronal Salgılanma: Katekolaminlerin; nöronal reuptaki buradan salgılanan hormonların korunması ve hormonal veya nörotransmitter aktivitesinin çok hızlı sonlandırılması açısından önemlidir.

Medulla Salgılanma: Oysa, adrenal medulladan salgılanan katekolaminler reuptake mekanizmasına sahip değildir. Adrenal medulladan salgılanan epinefrin karaciğer ve iskelet kasına gider ve daha sonra metabolize olur. Ancak adrenal norepinefrinin çok azı dokulara ulaşır. Albumine gevşek bağlı olarak taşınır, yarılanma süresi 20-30 saniye kadardır.

Metabolizma: Dolaşımdaki katekolominler üç farklı şekilde inaktive edilmektedir (biotranformasyonda); O-metilasyon (temel yol), oksidatif deaminasyon ve konjugasyon (önemsiz yol). O-Metilasyondan sorumlu enzim, Mg+2 bağımlı katekol-O-metil transferaz (KOMT) enzimidir, stoplazmada bulunur. KOMT enzimi, katekolaminlerde genellikle benzen halkasının meta konumuna (3. pozisyona) bir CH3 grubu ekler. CH3 taşıyıcı S-adenozin metionindir. Sonuçta; epinefrin > metanefrin oluşur, norepinefrin > normetanefrin oluşur, dopamin > homovalenik asid oluşur. MaO (mitokondri) enzimi: monoaminleri deamine eden bir oksidoredüktazdır. Bir çok dokuda bulunur, karaciğer, mide böbrek, barsakta bulunur. Metillenmiş katekolaminleri oksidasyona uğratır ve 3-metoksi-4-hidroksi mandelik asid (VMA) oluşur. Dopamin yıkımı: Dopamin; MaO ile dihidroksi fenil asetik asite, buradan KOMT ile de homovalinik aside dönüşür. Diğer yolda ise dopamin; KOMT ile 3-metoksitiramine, buradan MaO ile de homovalinik aside dönüşür.

MaO Enzimi: Katekolaminlerin oksidatif deaminasyonunda rol oynayan Cu+2 içeren bir flavoproteindir. Mitokondriyal bir enzimdir. MaO’nun iki izo enzimi vardır: MaO-A; sinir dokusunda bol miktarda bulunur, serotonin, epinefrin, norepinefrini deamine eder. MaO-B; sinir dokusu dışında bulunur, dokuda bulunur. 2-Feniletilamin benzilamine karşı aktiftir. MaO inhibitörleri, hipertansiyon ve depresyonu tedavi etmek için uygulanmışlardır. Ancak sempatomimetik aminleri içeren madde ve ilaçlar ile olan çapraz reaksiyonlar bunların yararını azaltır. Katekolaminlerin; O-metilasyon sonucu oluşan metabolitleri idrarda ölçülerek özel bir diagnostik yarar sağlamaktadır.

VMA’nın (vanil mandelik asid) (3-Metoksi 4 OH mandelik asit) idrar ve plazmadaki artmış konsantrasyonu ölçülerek, hipertansiyona yol açan ve feokromasitoma diye adlandırılan kromaffin hücre tümörlerinin tanısında kullanılmaktadır, %95’inde artar.

Katekolamin Sentezinin Uyarılması: Hipotalamus ve beyin sapı tarafından denetlenen bir mekanizma ile salgılanmaktadır. Ancak, feed-back mekanizması belirlenmemiştir. Splenik sinirin uyarılması salgıya neden olur. Sinir stimulaslarında artma, yani adrenal medullanın preganglionik liflerini sağlıyan splanknik sinirin uyarılması katekolamin sentez ve granül içeriğinin salgılanmasını sağlar. Uyarımdan sonra hedef hücre Tirozin hidroksilaz c-AMP’ye bağlı protein kinaz için bir substrat olup, aktivasyon için fosforilasyon mekanizmasını muhtemelen kullanmaktadır. Fosforilasyon mekanizmasından sonra hücredeki biyolojik etki; hedef hücre membranındaki kendilerine özgün reseptörün tipine bağlı olarak farklılık göstermektedir. Katekolaminlere spesifik hedef hücrede üç tip reseptör bulunmaktadır: 1-Dopaminerjik, 2-a-Adrenerjik (a1, a2), 3-b-adrenerjik (b1, b2). Çeşitli agonist (fenilefrin) ve antagonistere göre her tip alt gruplara ayrılmaktadır. Dopamin reseptörü: santral sistemi sisteminin bazı bölgeleri, renal ve mezenterik damar sistemine etki eder. Etki tarzı: dopaminerjik 1 > adenil siklazı uyarmaz, dopaminerjik 2 > bilinmiyor. alfa-Adrenerjik. reseptörü: a1 > adenil siklaz ile uyarmaz, intrasellüler Ca+2 fosfotidil inozitol, a2 > adenil siklazı inhibe eder, C-AMP azalır. beta-Adrenerjik reseptörü: b1 adenil siklazı uyarmaktadır. Epinefrin ve norepinefrin eşit ilgilidir, sindirim kanalı, karaciğer, akciğere etki eder. b2 adenil siklazı uyarır, damar, düz kas, karaciğerde bulunur. Epinefrine ilgi daha fazladır.

Biyolojik Etki: Vücut anormal stress durumlarında adrenal medulla ve sempatik sinir sistemi ile birlikte (sempato adrenal sistem) çalışmaktadır. Uyaran etkenler; fiziksel aktivite, aşırı soğuk, hipoglisemi, korku-heyecan gibi durumlar. Bu durumda enerji sağlayan maddelerin kana geçmesini, kan basıncının artmasına hayati önemi olan (iskelet kası, kalp-beyin) organların öncelikli kanlanmasını sağlar.

Metabolik Etki: a1: glikojenoliz artar. Düz kas kasılması, kan damarları, genitoüriner traktüste vazokonstirksiyon etki ile kan akımının azalmasını sağlar. a2: GİS’te düz kas gevşemesi olur, bazı damarlard düz kas kasılması olur. İnhibisyon olur. Lipoliz azalır, renin salgısı azalır, trombosit agregasyonu azalır, insülin salgısı azalır, insülini baskılayıp enerji veren substratlar kanda birikir. b1: lipolizin artar, miyokardial kontraksiyon artmış, hız artmıştır. b2: glikoz artar, hepatik glikoneogenez artar, hepatik glikojenoliz artar, kas glikojenolizi artar, insülin artar, glukagon artar, renin artar, düz kas rölaksasyonu (gevşeme ile kan akımında artma) görülür.

—————————————————————————————————–

Aminoasit Metabolizmasına Giriş

Esansiyel olmayan amino asidler; metabolizmanın ara metabolitlerinden ve esansiyel amino asidlerden (örn. sistein ve tirozin) sentezlenebilirler. Besinsel olarak esansiyel olmayan 12 amino asidden 9 tanesi amfibolik ara ürünlerden meydana gelir. Sistein, tirozin, hidroksilizin ise besinsel olarak esansiyel olan amino asidlerden sentezlenir. Amino asid biyosentezinin merkezinde; glutamat dehidrogenaz, glutamin sentaz ve transaminazlar yer alırlar. Bu enzimlerin ortak etkileri ile inorganik imonyum iyonu, çeşitli amino asidlerdeki organik alfa-amino azotuna çevrilir. Glutamat; alfa-ketoglutarattan glutamat dehidrogenaz aracılığı ile sentezlenir. Glutamin; glutamattan glutamin sentetaz aracılığı ile sentezlenir. Alanin; piruvattan transaminasyon ile sentezlenir. Aspartat; okzaloasetattan transaminasyon ile sentezlenir. Asparajin; aspartattan asparajin sentaz aracılığı ile sentezlenir. Serin; glikolitik bir ara ürün olan 3-fosfogliserattan meydana gelir.

Glisin; birkaç şekilde sentez edilir; karaciğer sitozolünde transaminaz aracılığı ile glutaminden (veya alanin) sentez edilir, kolinden sentezlenir, hidroksimetiltransferaz etkisi ile serinden sentezlenir. Prolin; glutamattan sentezlenir. Sistein; esansiyel bir amino asid olan metionin ile esansiyel olmayan bir amino asid olan serinden meydana gelir. Tirozin; fenilalanin hidroksilaz aracılığı ile fenilalaninden sentezlenir. Hidroksiprolin; prolin gibi glutamattan sentez edilir. Hidroksiprolin kollajen sarmalını proteazların sindirimine karşı dirençli kılar. Hidroksilizin; kollajendeki ‘hidroksilizin’ besinlerdeki ‘hidrolizin’den değil, doğrudan doğruya besinsel lizinden oluşur.

Aminoasidler
Esansiyel Olanlar Esansiyel Olmayanlar
Arginin,

Histidin,

İzolösin,

Lösin,

Lizin,

Metionin,

Fenilalanin,

Treonin,

Triptofan,

Valin

Alanin,

Asparagin,

Aspartat,

Sistein,

Glutamat,

Glutamin,

Glisin,

Prolin,

Serin,

Tirozin,

Hidroksiprolin,

Hidroksilizin

.

Alfa-Keto Asidlerden Sentez: Alanin, aspartat ve glutamat; a-keto asidleri olan piruvat, oksaloasetat ve a-ketoglutarata bir amino grubunun aktarımı ile sentezlenir. Bu transaminasyon reaksiyonları biyosentez yollarının endirekt olanlarıdır. Glutamat aynı zamanda oksidatif deaminasyonun tersine işlemesi ile glutamat dehidrogenaz enziminin katalizi ile sentezlenebilir.

Glutamin Biyosentezi: Bu amino asid y-karboksil kısmında amonyakla bir amid bağı içerir ve glutamin sentetaz katalizi ile glutamattan oluşur. Reaksiyon ATP’nin hidrolizi ile yürür. Protein sentezi için glutamin üretmenin dışında bu reaksiyon, beyin ve karaciğerde amonyağın detoksifiye edilmesi için de majör bir mekanizma oluşturur.

Asparagin Biyosentezi: Aspartatın beta-karboksil grubunun amid grubuna dönüşmesi ile oluşur. Bunun için glutamin amid vericisidir. Reaksiyon ATP gerektirir ve denge asparagin sentezi yönündedir. Bazı hızlı bölünen lösemi hücreleri gelişmeleri için yetecek miktarda asparagin üretemezler ve kandan asparagin alırlar. Asparagini aspartata hidroliz eden asparaginaz enzimi lösemili hastaların tedavisinde kullanılır. Asparaginaz plazma asparagin düzeyini azaltarak kanser hücre-lerinin gelişimini durdurur.

OH-Prolin Ve OH-Lizin Sentezi: Reaksiyonda rol oynayan hidroksilaz enzimleri mikrozomal monooksijenazlardır. Posttranslasyonel modifikasyondur. Çünkü OH-Pro ve OH-lizil amino asidlerini kodlayan tRNA’ları yoktur. Kollajenin 1/3’ü Gly, 1/5’i ise OH-Pro ve prolindir. OH-Prolin kollajen molekülünü proteazlara karşı korur (stabilite kazandırır). OH-Proline bir grup bağlanamazken, OH-lizile galaktozil-glukozil bağlanır.

Serin Biyosentezi: Glikolizin bir ara ürünü olan 3-fosfogliserattan oluşur. İlk olarak 3-fosfopiruvata okside olan bu bileşik daha sonra transaminasyona uğrayarak 3-fosfoserin meydana gelir. Fosfat esterinin hidrolizi ile serin oluşur. Serin aynı zamanda glisine bir hidroksimetil grubunun transferiyle de oluşabilir. Serin; sfingozin sentezinde rol alır. Fosfatidil etanolamin ile reaksiyona girip fosfatidil serine, o da dekarboksile olup fosfatidil etanolamin üzerinden fosfatidil koline dönüşür. Glisin sentezine girebilir. Sistein sentezine girebilir. Piruvat üzerinden glukoneogeneze girebilir.

Glisin Biyosentezi: Bir hidroksimetil grubunun uzaklaştırılmasıyla serinden sentezlenir.

Sistein Biyosentezi: Birbirini takip eden iki reaksiyonla oluşur. İlk reaksiyonda homosistein serinle birleşerek sistationin oluşur ve daha sonra sistationin α-ketobutirat ve sisteine hidrolize olur. Metionin esansiyel bir amino asid olduğu için sistein sentezi yalnızca besinlerle metiyonin alımının yetersiz olduğu durumlarda aksar.

Tirozin: Tirozin fenilalaninden fenilalanin hidroksilazın katalizi ile oluşur. Reaksiyon moleküler oksijen ve vücutta sentezlenebilen bir koenzim olan tetrahidrobiyopterine (THBP) ihtiyaç duyar. Reaksiyon sırasında tetrahidrobiyopterin dihidrobiyopterine okside olur. Tetrahidrobiyopterin dihidrobiyopterin (DHBP) den NADPH gerektiren ayrı bir reaksiyonla oluşur. Tirozin de sistein gibi esansiyel bir amino asitten oluşur, bu yüzden yeterli miktarda diyetle fenilalanin alındığı zaman tirozin esansiyel değildir. Tirozin, katekolamin ve tiroid hormonlarının ve melaninlerin öncülüdür. Fenilalanin hidroksilaz enzimindeki genetik bir defekt fenilketonüri hastalığına sebep olur.

Amino Asid Azotu Ve Protein Katabolizması (Üre Oluşumu): Amonyak toksiktir. Karaciğerde toksik olmayan üreye dönüştürülür. Karaciğer sirozu, hepatit gibi durumlarda üre siklusu bozulduğundan kanda amonyak artar. Alınan azot ile atılan azot arasında bir denge vardır. Alınan miktar arttığında (+) nitrojen balansından, atılan azot arttığında ise (-) nitrojen balansından söz edilir. Her gün proteinlerin %1-2’si yıkılır. Yarı ömürleri dakikalar ile günler arasında değişir. Protein turnover hızı her protein için değişir. Sindirim enzimleri veya plazma proteinleri gibi hücre dışında görev alan bazı proteinler daha çabuk yıkıma uğrar, bunların yarı ömürleri saatler veya günlerle ölçülür. Buna karşılık kollajen gibi bazı yapısal proteinler metabolik olarak dayanıklıdır ve yarı ömürleri aylar veya yıllarla ölçülür. Amino asidler depolanmaz, gereksinim 30-60 gr/gün kadardır. Eğer diyet yeterli miktarda protein içermiyorsa vücut proteinlerinin sentezi için gereken esansiyel amino asidlerde eksiklik olur. Bu durumda doku proteinleri yıkıma uğrayarak, protein eksikliğinin oluştuğu hastalıklar görülür (Örneğin, Kwashiorkor).

A) Lizozomlarla Protein Turnover’ı: Ekstrasellüler proteinler, membrana bağlı uzun ömürlü proteinler lizozomlara alınarak ATP’den bağımsız proçeslerle yıkılırlar. Dolaşımdaki proteinler (peptid hormonlar gibi), yapılarındaki oligosakkarid zincirlerinin indirgen olmayan uçlarından siyalik asidlerini kaybederek yıkılmaları için işaretlenmiş olurlar. Bu asiyalize olmuş glikoproteinler karaciğer hücrelerinin asialoglikoprotein reseptörlerince tanınır ve hücre içine alınırlar. Bunlar daha sonra lizozomlarda katepsin adlı protezlar tarafından parçalanırlar.

B) Kimyasal sinyaller ile Protein Turnover’ı: Turnover hızının belirleyici kimyasal sinyalleri 4 şekilde olur: Ubiquitinasyon: ATP-bağımlı bir reaksiyon ile ubiquitinin C-terminal rezidüsü olan glisin, hedef proteinin lizin rezidüsü ile birleşir. Bu şekilde işaretlenmiş olan hedef protein ubiquitine spesifik proteazlar tarafından tanınarak degradasyona (yıkıma) uğrar. Ubiquitin 76 amino asid rezidüsünden oluşan ısıya-dirençli bir proteindir. Tüm ökaryotik hücrelerde yaygın bir halde bulunur. Amino asid rezidülerinin oksidasyonu: arginin, prolin ve lizin rezidüleri, özellikle Fe2+ ve hidroksil (OH) radikallerinin neden olduğu oksidasyona hassastırlar. Oksidasyonları sonucu protein yapısında gelişen modifikasyon, bazı sitozolik proteazlar tarafından tanınır ve yıkılırlar. PEST dizileri: bu diziler prolin, glutamat, serin ve treonin rezidülerinden zengin bölgeler, yarı ömürleri kısa olan (t1/2 < 2 saat) proteinlerde daha çok bulunurlar. N-terminal amino asid rezidüleri: intrasellüler yerleşimli proteinlerden bazılarının N-terminal rezidülerini oluşturan amino asidlerden (Phe, Leu, Tyr, Trp, Lys ya da Arg) olanlarının yarı ömürleri diğerlerininkinden daha uzun bulunmuştur.

—————————————————————————————————–

Asidler Ve Bazlar

Asidler ve bazlar çeşitli şekillerde tarif edilmişlerdir. 1884 yılında Arrhenius tarafından yapılan tarife göre çözündükleri ortama hidrojen iyonu (proton) veren maddeler asit hidroksil iyonu veren maddeler ise bazdır. Buna göre HCl, CH3COOH asit, NaOH ve Mg(0H)2 ise bazdırlar. Bu tarif bazı asit ve bazlar için doğru olmakla beraber yetersizdir. Çünkü, (NH3) gibi maddeler bazik özellik gösterdikleri halde yapılarında hidroksil iyonu yoktur. Bunun üzerine 1923 yılında Lovvry ve Brönsted asit ve bazlara yeni tarif getirmişlerdir. Buna göre “Çözündükleri ortama proton (yani hidrojen iyonu H) verebilen maddelere asid, ortamdan proton alabilen maddelere de baz” denir. Bu tanımda her asit bir bazla eşleniktir. Yani asit bir proton kaybedince eşlenik bazına, baz ise bir proton alınca eşlenik asidine dönüşür. Bu tarif biyolojik sistemler için en uygun asid- baz tarifi olarak kabul edilir.

Kuvvetli baz olarak bilinen NaOH ve KOH bu tanıma göre baz değilmişler gibi görünmektedir. Ancak bunlar sulu çözeltide OH iyonu vererek iyonlaşırlar. Hidroksil iyonu da ortamdan proton alarak su oluşturduğundan bu madde, yani NaOH, Lowry – Brönsted tanımına uymaktadır. Ancak NaOH ve KOH gibi maddeler genelde alkaliler olarak adlandırılmaktadırlar (alkali metaller Li, Na, K, Rb, Cs, Fr). Lowry- Brönsted tarifine göre amonyağın bazlığı da kolayca açıklanabilir. Çünkü NH3 sulu ortamda; NH3 (baz) + H2O (asit) > NH4+ (asit) + OH- (baz) şeklinde iyonlaşır. Dikkat edilirse Arrhenius ve Lowry -Brönsted asit-baz kavramları yapılarında proton veya H+ ihtiva etmeyen fakat asidik veya bazik özellik gösteren maddelerin durumunu izah edememektedirler. Lovvry- Brönsted teorisinin ortaya atıldığı aynı yıllarda Lewis tarafından yeni bir asit- baz tarifi yapıldı.

Lewis asit – baz teorisi olarak bilinen tanıma göre ” elektron alan her madde asit, elektron veren her madde ise bazdır”. Bu teori asit – baz tanımları içinde en kapsamlı olanıdır ve bu konudaki diğer tanımları da içine alır. Örnekler:

1-BF3 (asid) + F (baz) = BF4. 2-Ag+ (asid) + 2CN (baz) = Ag(CN)2.

1. Örnekte görüldüğü gibi F elektron veriyor BF3 ise elektron alıyor. O halde F-baz, BF3 ise asittir. 2. Örnekte ise Ag+ asit, CN” ise bazdır. Elektron alan her madde asit, elektron veren her madde ise bazdır. Amfoter maddeler; su gibi, hem asit hem de baz özelliği gösteren maddelere amfoter maddeler adı verilir.

Zayıf Ve Kuvvetli Asitler: HCl ve H2SO4 gibi asitler, sulu çözeltilerinde %100’e yakın bir oranda iyonlarına ayrışırlar. Yani tamamen dissosiye olurlar. Mesela 0.1 mol HCl asid çözeltisi; HCl > (H+) + (Cl-) şeklinde iyonlaşır ve 0.1 mol hidrojen iyonu ile 0.1 mol Cl iyonu meydana gelir. Aynı şey kuvvetli bazlar için de geçerlidir; NaOH > (Na+) + (OH-). Zayıf bir asid olan asetik asid ise seyreltik çözeltisinde tamamıyle iyonlaşmaz ve ortamda bir miktar asetik asid kalır. CH3 COOH > (CH3 COO-) + (H+). 0.1 M asetik asid çözeltisinde meydana gelen asetat ve hidrojen iyonları 0.1 mol’den daha azdır. O halde bir asidin zayıf veya kuvvetli oluşu, o asidin ortama verebildiği hidrojen iyonu miktarıyla ilgilidir. Dolavısı ile sudaki çözeltilerinde tamamen iyonlarına ayrılamayan asidlere zavıf asidler adı verilir. Zayıf bazlar için de aynı şey geçerlidir.

İyonlaşma Sabitesi: İyonlaşma sabitesi iki yönlü bir kimyasal reaksiyonda iyonlaşmış moleküller arasındaki ilişkiyi gösterir ve her madde için sabit bir değerdir. Buna göre, iyonlaşmış olan kısımlarının konsantrasyonu çarpımı, iyonlaşmamış kısmına oranlanırsa sabit bir değer elde edilir ve bu değer dissosiyasyon sabitesi (iyonlaşma sabitesi) olur. Buna göre asetik asidin iyonlaşma sabitesi şöyle yazılır; Ka = [(H+ ) x (CH3 COOH)] /[CH3 COOH]. Ka değerine bakarak bir asidin zayıf veya kuvvetli olup olmadığı anlaşılır. Ka sabitesi ne kadar büyükse, asit o kadar kuvvetlidir. Dolayısıyla çok kuvvetli asidlerin K değerleri son derece büyüktür (yani sonsuzdur). Ka = [(H+) x (Cl)]/[HCl]. Bu eşitliğin paydası sıfırdır. Çünkü kuvvetli asitler seyreltik çözeltilerinde % 100 iyonlaşmaktadırlar. Dolayısıyla K sonsuzdur.

pH Ve pK: Gerek hidrojen iyon konsantrasyonu ve gerekse zayıf asitlerin iyonlaşma sabiteleri çok küçük değerlerdir. B u değerlerin logaritmik bir fonksiyon olarak ifade edilmeleri bir çok cebirsel işlemi kolaylaştırmak yönünden büyük bir önem taşır. Nitekim Sörensen bu tarz bir düşünceyle hidrojen iyonu konsantrasyonunu logaritmik olarak ifade etmiş ve -log [H+] = pH olarak kabul etmiştir. Böylece, [H+] = 1 x 10-3 olan bir asid için pH= 3 olur. Aynı şekilde, -log K = pK’dır.

Bir çözeltinin H iyon konsantrasyonu 0.0001 M olsun, pH’ı kaçtır?

pH= -log -[H+] = -log 1 x 10-4 = 0 + 4 > pH = 4.

İndikatörler: İndikatörler zayıf asit veya zayıf baz özelliğinde renkli maddeler olup renkleri ortamın pH’sına göre değişiklik gösteren organik boyalardır. Bu özellikleri ortamın pH değişikliğini ölçmede kullanılır. Şayet bu indikatörden çok az bir miktarı bir çözeltiye ilave edilirse çözeltinin pH’sı pek etkilenmez. Aksine ortamın pH’ sı indikatörün iyonlaşmasını etkiler (arttırır veya azaltır). Her bir indikatörün faydalı bir şekilde kullanılabildiği bir pH aralığı vardır. Yani indikatörün rengi belli bir pH’da çok net değişiklik gösterir. Renk değişikliğinin en iyi olduğu değer [H+] = K olduğu değerdir. Dolayısı ile pH = 7± 1 civarındaki bir değişikliği tesbit edebilmek için iyonlaşma sabitesi 10 civarında olan bir indikatör seçilmelidir.

—————————————————————————————————–

Atheroskleroz Biyokimyası

Normalde plazmadaki normal LDL seviyelerinde, normal HDL seviyelerinde ve diyetle uygun kolesterol alımlarında, uygun beslenme şartlarında ve karaciğerde kolesterol metabolizmasının normal olduğu şartlarda hücrelere ve damar duvarına taşınan kolesterol buralarda birikmez ve yığılıp kalmaz.

Bazı anormal şartlarda; aşırı beslenme veya başkaca nedenlerden dolayı plazma kolesterol seviyeleri uzun süre yüksek seyredecek olursa, LDL seviyelerinde ki yükseklikler ve HDL seviyelerinde ki düşüklükler nedeni ile kolesterol, karaciğer dışı dokuların hücrelerinde de yükselir ve birikir. Bu birikimden damar duvarları da nasibini alır.

Hemen hemen tüm dokular kolesterolü sentezleyebilirler, fakat dokular kolesterol kaynağı olarak LDL’yi tercih etmektedirler. LDL kolesterolden zengindir, plazmadaki kolesterolün yaklaşık %70’ini taşır. LDL’nin kandaki yaklaşık %40 kadarı karaciğer tarafından kandan temizlenir. Kandaki yaklaşık %60 kadarı ise karaciğer dışı dokular tarafından kandan temizlenir.

Doku hücreleri kolesterol ihtiyaçlarını ya LDL reseptörleri aracılığı ile karşılamakta veya kendileri sentezlemektedirler. Hücre içerisinde; dışarıdan alınan kolesterol ile, hücrenin sentezlediği kolesterol arasında hemostatik bir denge bulunmaktadır. Hücredeki kolesterol hemostazının sağlanmasında LDL reseptörleri önemli rol oynamaktadır ve hücreler genel olarak kolesterolü LDL reseptörleri yolu ile almayı tercih etmektedirler.

Hücreye giren kolesterol fazla ise hücrenin kolesterol sentezi (HMG-CoA aşamasında) inhibe edilmektedir ve ayrıca yeni reseptör yapımı da azaltılarak hücrenin kolesterol hemostatik dengesi sağlanmaya çalışılmaktadır. Antilipidemik ilaçlar ile de bu inhibisyon sağlanmaya çalışılır.

Hücreye girecek olan Kolesterolü taşıyan LDL kolesterol molekülleri; VLDL kolesterol moleküllerinin plazmada lipoprotein lipaz ile yıkımı sonucu oluşurlar. VLDL kolesterol molekülleri ise bazı durumlarda fazla sentezlenir ve miktarları kanda yükselir. VLDL kolesterol molekülleri; aşırı karbonhidrat alımı (endojen yağ asitlerinin hepatik sentez hızı arta), yüksek yağlı diyetle beslenme, diyabet ve uzun süren açlık gibi karaciğere serbest yağ asitlerinin akışının arttığı durumlarda VLDL sentezinde de artış olur ve miktarları kanda yükselir.

VLDL kolesterol molekülleri elektroforezde Pre-beta bantı olarak görülürler. VLDL’si yüksek plazmanın görünümü bulanıktır. VLDL düzeyleri ve VLDL moleküllerinin boyutları yağlı bir öğünden sonra ve hipertriglisemide artar. Moleküller çıplak gözle görülememesine rağmen ışığı kırıp yansıtacak kadar ve plazmaya sütsü bir görünüm verecek kadar büyüktürler.

Kanda LDL ile (LDL reseptörleri aracılığı ile) taşınan kolesterol, doku hücrelerine (ekstrahepatik parankim hücrelere) taşınır. Kas hücreleri, böbrek hücreleri, adrenal korteks hücreleri, lenfositler ve arter duvarları gibi (yüzeylerinde LDL reseptörleri bulunduran parankim hücreleri) doku hücrelerine taşınır.

Kanda LDL ile taşınan kolesterol doku hücrelerine iletilir. LDL, kolesterolü arter duvarlarına da taşıdığı için kandaki LDL’nin yükseldiği durumlarda taşınan ve dokulara bırakılan Kolesterol miktarları da artmakta ve damar duvarlarında da kolesterol birikmektedir. Damar duvarında biriken kolesterol da damar duvarının bozulmasına yolaçar.

Normal şartlarda, dengeli ve uygun beslenme ve yeterli efor sarfeden aktif yaşam şartlarında; LDL’nin normal düşüklüğü yanında HDL’nin de normal yüksekliği ile birlikte seyreden normal şartlarda HDL; gerek periferik dokulardan ve gerekse arter duvarlarından kolesterolü uzaklaştırır ve atherosklerotik gelişmeler de normal ve düşük seviyelerde gerçekleşir.

Aşırı ve dengesiz beslenmelerle birlikte, yetersiz efor sarfetme veya sedantiv bir yaşamda; LDL’nin yüksek ve HDL’nin düşük olduğu şartlarda ise HDL periferik dokulardan ve arter duvarlarından kolesterolü yeteri kadar uzaklaştıramaz. Sonuç olarak; yüksek kolesterol, yüksek LDL ve düşük HDL durumlarında arter duvarına plazma proteinlerinin girmesi, çıkması ve arter duvarı hücrelerindeki katabolizmaları arasındaki denge bozulur. Arter duvarlarının hücrelerinde plazma lipoproteinlerinin katabolizmaları arasındaki denge bozulunca; arter hücrelerinde ve arter duvarlarında LDL birikimi ve kolesterol birikimi oluşur.

Damar duvarlarında LDL birikimi; lipoproteinleri yutan makrofajların oluşmasına ve sayılarının artmasına neden olur. Bu makrofajların lizozomlarında lipoproteinler yıkılır, lipoproteinlerin kolesterolleri ACAT (açil colesterol açil transferaz) ile hücre içinde esterleşir. Makrofajların stoplazması, ester kolesterol damlacıkları ile dolu hale gelir ve böylece köpük hücreleri oluşur. Oluşan köpük hücrelerinin bir grubu; yumuşak, yükselmiş ve görülebilir bir lezyon oluştururlar. Bu lezyon; yağ çizgisi olarak adlandırılır.

Köpük hücrelerinden oluşan yağ çizgisi; atherosklerotik lezyonun en erken göstergesidir. Yağ çizgileri zararsızdır ve zamanla gerileyebilir. Fakat köpük hücre oluşumu ilerleyecek olursa Hücresel kitleyi örten endotelin normal yapısı bozulur ve incelmiş hale gelir. Daha sonra bu lezyon yerinde Lipoproteinler, pıhtılaşma faktörleri ve çeşitli büyüme faktörlerinin damar duvarı dışına doğru çıkışları artar.

Köpük hücre oluşumu ilerleyecek olursa bu lezyon yerinde trombositler endotele yapışırlar ve endotel altı dokuda trombosit türevli büyüme faktörleri üretirler. Bu faktörler, düz kas hücre proliferasyonunu uyarırlar. Düz kas hücrelerinin proliferasyonu fibröz plak olarak adlandırılır. Bu lezyon yerindeki prolifera düz kas hücreleri; fibrozis ve damar sertleşmesine yol açan kollojen ve diğer matriks proteinlerini üretirler.

Bu aterosklerotik değişiklikler ilerlerken; Köpük hücreleri ölürler ve bunların kolesterol ester damlacıkları damar duvarında bir yağ kitlesi oluştururlar. İlerlemiş aterosklerotik plaklar; köpük hücrelerinin oluşumu, kolesterolün damar duvarında yağlı birikimi, düz kas hücre proliferasyonu, kalsifikasyon ve skarlaşma ile karakterizedir ve aterosklerozun ilerlemiş durumunu gösterir.

Aşama Aşama Özetleyecek Olursak: 1-Aşırı beslenme + sedanter hayat + plazma yüksek kolesterol + yüksek LDL ve düşük HDL seviyeleri > 2-Damar duvarına LDL infiltrasyonu + okside LDL > 3-Makrofajlar + köpük hücre oluşumu + yağ çizgileri > 4-Endotel hasarı + trombositlerin yapışması ve infiltrasyonu > 5-Trombosit türevli büyüme faktörleri + diğer büyüme faktörleri > 6-Düz kas hücrelerinin proliferasyonu > 7-Fibröz plak (aterom) oluşumu > 8-İlerlemiş aterosklerozis.

Aterosklerozun klinik olarak ortaya çıkması; damar tutulumunun lokalizasyonu ve ilgili organın fonksiyonunun bozulması ile ilgilidir. Ateroskleroz klinik olarak ilk önce ve daha çok miyokardı besleyen koroner arterlerde kendini gösterir. Oluşan fibröz aterom plağının damar lümenini daraltması ve kan akımında oluşturduğu yetersizlik ile ilgili olarak; eforla gelen anjinal ağrılar, hareket kısıtlanması ve myokard infarktüsü ortaya çıkar.

Aterosklerozun ve ilgili olarak lipid metabolizmasının klinikte ve laboratuvarda takibinde lipoprotein elektroforezi bulgularından da faydalanılır.

Atheroskleroz Biyokimyası

Lipoprotein Elektroforezi Bulguları
Elektroforeze Göre Dansite ve Ul.Sa. göre Protein – Lipid Oranı Lipid Çeşidi
α (Alfa) %23.1-54.5 HDL % 55 Protein

% 45 Lipid

%15 Kolesterol

%4 Trigliserid

%24 Fosfolipid

%2 Free-Koles + FFA

 Pre-β %10.1-35.9 VLDL % 8 Protein

% 92 Lipid

%15 Kolesterol

%56 Trigliserid

%20 Fosfolipid

%8 Free- Koles

%1 FFA

 β (Beta) %30.6-53.9 LDL % 21 Protein

% 79 Lipid

%48 Kolesterol

%13 Trigliserid

%28 Fosfolipid

%10 Free-Koles

 Şilo (orjin) %0-1.9 Şilo % 2 Protein

% 98 Lipid

%9 Kolesterol

%82 Trigliserid

% 7 Fosfolipid

.

Total kolesterolün Yüksek olduğu durumlarda koroner kalp hastalığı görülme sıklığı ve ihtimali artmıştır. Yüksek LDL ve düşük HDL durumlarında da koroner kalp hastalığı görülme sıklığı ve ihtimali artmaktadır. Bu değerlerin yüksekliği KKH yönünden artmış risk faktörüdür. LDL değerlerin deki azalmalar aterosklerotik lezyonlardaki gerilemelerle birlikte korele olduğu bazı çalışmalarda gösterilmiştir.

—————————————————————————————————–

Bilirubin Metabolizması

Hemoglobin vücutda yıkıldığında protein yapıları kendini oluşturan amino asitlerine parçalanır. Hem halkası ise Fe atomunu kaybederek bilirubine yıkılır. Hemoglobin yıkımı sonucu, yaklaşık günde (1 gr hemoglobin = 35 mg bilirubin) 250-300 mg kadar bilirubin oluşturur. Porfirin kısmı karaciğer, dalak ve kemik iliği (retiküloendotelyal) mononükleer fagositlerinde yıkılıma uğrar, yıkım ürünü olarak da bilirubin sentezlenir. Retiküloendotelyal sistemin mikrozomal fraksiyonlarında bulunan “hem oksijenaz”enzim kompleksi tarafından hem iskeleti bilirubine yıkılır.

Reaksiyon 1: hem iskeleti, hem oksijenaz enzim komplexi ile Fe+2 atomu ferro halinden Ferri (Fe+3) haline yükseltgenirken (okside) hemin meydana gelir. Reaksiyon 2: daha fazla NADPH yardımı ile O2 porfirinin pirol 1 ve 2 arasındaki a metenil (=CH-) köprüsüne eklenir. Hidrosihemin oluşur. Bu arada Fe atomları bir ara üründe ferro (Fe+2) haline redüklenmişken, tekrar O2 eklenmesi ile Fe+3 ferri haline okside olur. Reaksiyon 3: sonra ferri (Fe+3) iyonları serbestleşirken CO üretilir ve hem halkasının pirol 1. ile 2. arası yarılarak biliverdin IX-a oluşur. Reaksiyon 4: g meten köprüsü (=CH-)’ne etki eden Biliverdin redüktaz, tetrapirol zincirinin ortasındaki g meten köprüsünün hidrojen alarak indirgenmesine, metilen’e dönüşmesini sağlar.

Bilirubinin daha ileri metabolizması primer olarak karaciğerde meydana gelir. Retiküloendotelyal sistem de oluşan serbest bilirubin sulu ortamda çözünmediği için plazma albümine bağlanarak karaciğere gelir. Bir molekül albumin, iki molekül bilirubin bağlayabilmektedir. Albuminde iki bölge bulunmaktadır. Biri yüksek aktiviteli bölge, diğeri düşük aktiviteli bölge. 100ml plazmada, ortalama 25 mg/dL biluribine kadar yüksek aktiviteli bölgeye bağlanabilmektedir. Bu sınır aşılırsa zayıf bölgeye bağlanmakta ve kolayca dokulara sızmaktadır.

Sülfanomidler, salisilatlar, kolanjiografik maddeler bilirubinin albumine bağlanmasını önlemektedir. Karaciğerde albuminden ayrılan bilirubin, hepatositlerin sinuzoidal yüzeyinden kolaylaştırılmış diffüzyonla alınmakta, stoplazmada bulunan Ligandin (Y protein) ve Z protein ile düz endoplazmik retikuluma taşınmaktadır. Esas taşıyıcı ligandindir. Bilirubin konsantransyonu yükselirse Z protein de taşıma görevi görmektedir. Z proteinin esas taşıyıcı görevi F.F.A’dır.

Düz endoplazmik retikulumda bilirubine suda çözünür özellik kazandıran glukuronik asidle konjugasyona uğrar. Böylece safra ile salgılanabilecek bir özellik kazanır. Polar özellik kazanır. Oluşan bilirubinin %80-85’i retiküloendotelyal sistemde, %15’i kemikte bozuk eritropoez sonucu oluşan parçalanmış eritrositlerden, bir miktar da miyoglobin, sitokrom ve peroksidaz enzimi yıkımı sonucu oluşur.

İnsan kanında; parçalanan eritrositler, kemik iliğinde gerçekleşen abortif hemoglobin sentezi ile oluşan hemoglobin, hemoglobin olmayan hemler, karaciğerde yıkılan miyoglobin, katalaz, peroksidaz, sitokrom b5, sitokrom p-450 de bilirubin kaynaklarıdırlar.

Karaciğerde konjuge bilirubin, safra kanaliküllerine eksrete edilir. Bu esnada hepatositler tarafından çok az miktarı reabsorbe edilir ve bu az miktar sistemik dolaşıma salgılanır. Bu miktar normal plazmada bulunan konjuge bilirubin (direkt bilirubin) miktarıdır. Direkt bilirubin yani konjige bilirubin “Van den Bergh” reaksiyonunda diazo reaktifi ile direkt reaksiyon verir. Direkt bilirubin suda çözünür ve safra ile atılır. Direkt bilirubin normalde kanda bulunmaz veya çok az bulunur. Ancak safra ile atılımının engellendiği durumlarda kanda artabilir ki kandaki düzeyi %1,5 mg’ı aştığında idrarda saptanır.

Konjuge biluribinin suda çözünürlüğü artmakta. Aktif transportla safraya ve oradan barsağa atılan konjuge bilirubin, ileum ve kolonda barsak bakterilerinin salgıladığı glukorunidaz enziminin etkisi ile hidroliz olup, bakteriler ile indirgenerek renksiz L-ürobilinojene (sterkobilinojene) dönüşür. Hava ile temas sonucu ürobilin yani sterkobiline oksitlenir. Dışkı ile atılır. Aynı zamanda, büyük oranda dışkı ile atılan ürobilinojenin küçük bir bölümü kolondan geri emilerek vena porta aracılığı ile karaciğere gelmekte ve yeniden safra ile barsağa verilmektedir (entero-hepatik dolaşım). Portal kandan karaciğer tarafından alınamayan ürobilinojenin bir kısmı genel dolaşıma geçmekte ve böbrekler tarafından idrar ile günde 1-4 mg kadar atılmaktadır.

Bilirubin Metabolizması Bozuklukları: Van den Bergh bilirubinin kantitatif ölçülmesine imkan tanıyan, kendi ismi ile anılan metoda göre bilirubin iki farklı şekilde isimlendirilmektedir. Van den Bergh reaksiyonu sülfonilik asidin diazo türevi ile tepkimeye giren bilirubin, kolorimetrik olarak ölçülebilen pembe kırmızı renkli azo bileşikleri oluştur. Bütün bilirubin analiz metodlarında ana prensip, bilirubinin diazo reaktifi (sülfanilik asit + sodyum nitrit) ile verdiği renkli bileşiklerin renk şiddetinin tayinidir. Bu renk, nötral ortamda kırmızı, şiddetli asit veya alkali ortamda ise mavi görünür.

Total bilirubin tayini için önce albumine bağlı olan bilirubin (indirekt bilirubin), metanol, dimetil sülfoksit (DMSO) veya kafein + sodyum benzoat gibi bir madde ile proteinden uzaklaştırılır, sonra diazo reaksiyonu (Van den Bergh reaksiyonu) ile total bilirubin tayini yapılır. Direkt bilirubin tayininde, indirekt bilirubini albuminden ayıracak herhangi bir madde ilave edilmeden doğrudan tayin (direkt bilirubin tayini) yapılır; her iki bilirubin farkından indirekt bilirubin değeri hesaplanır.

Total bilirubin – direkt bilirubin = indirekt bilirubin (serbest bilirubin).

Suda çözünen yani direkt bilirubinin plazma düzeyi arttığı zaman idrarda görülebilmektedir. Direkt bilirubin karaciğer venleri ile lenfatiklere absorbe olunur. Ancak safra ile atılım olmayıp, safra kanalının tam tıkanmasında idrarda ürobilinojen bulunmaz. Çünkü ürobilinojen sentez yeri olan ince barsağa geçiş yoktur. Bu durum tıkanma sarılığı olarak isimlendirilir. Sadece indirekt bilirubin kan-beyin engelini geçerek merkezi sinir sistemine girebilir. Böylelikle ansefalopati (kernikterus) sadece ankojuge hiperbilirubinemide ortaya çıkabilir. Özellik elastin içeriği fazla olan gözün sklera tabakasının bilirubine ilgili çok yüksek olduğu için ilk önce burada görülür.

Bu iki bilirubin dışında albumine kovalent bağlı d (delta) bilirubin olarak isimlendirilen bir plazma bilirubini daha bulunmaktadır. İdrarda bulunmaz direkt reaksiyon verir. Serum total bilirubin düzeyinin normal değeri; doğumdan hemen sonra miadında doğan bebekte %0,4-4,0 mg arasında, prematüre bebekte %8 mg’dan düşüktür, doğumdan üç gün sonra miadında doğan bebekte %1,0-10,0 mg arasında, prematüre bebekte %12 mg’dan düşüktür 1 aylık bebekte %0,1-0,7 mg arasındadır, erişkinde %0,2-1,0 mg arasındadır.

—————————————————————————————————–

Bitkisel Ürünlerin İlaç Olarak Kullanılması

Doğal olana yönelme isteği bitkisel ürünlerin “doğal olduğu için kullanımında sorun olmaz” algısında artma gün geçtikçe yaygınlaşmaktadır. Kadınlar erkeklere göre bu ürünleri daha sık kullanmaktadır. Radyolarda abartılı tanıtım ve satış kampanyaları, TV programlarında abartılı, hatta gerçekten uzaklaşılan doğal – zararsız söylemleri ve neredeyse “reçete ”verilmesi, gazetelerin verdiği reklam, eklerindeki yazılar “kuponlu kitap” uygulamaları kullanımın artmasına neden olmuş olabilir. Ülkemizde son zamanlarda gerek yazılı ve gerekse görsel basında bitkilerden elde edilen çeşitli ürünlerin (çekirdek, ekstre vb.) çok çeşitli hastalıklar için önerildiği ve aktarların, neredeyse, doktor ve eczacıların yerini aldıkları görülmektedir. Bitkisel ilaç ve tedaviyi bir kenara atmak, yok saymak bilimden uzak bir düşüncedir.

Örneğin, bilimdeki gelişmelerin ışığında, söğütten asetil salisilik asit aspirinin etken maddesi izole edilmiş, yapısı aydınlatılarak ve tamamen sentetik olarak elde edilerek, 1890 yılında insanlığın hizmetine sokulmuştur. Çeşitli bitkilerin çiçeklerinden, yapraklarından, kabuklarından veya diğer kısımlarından değişik yöntemlerle elde edilen ve genelde sıvı şeklinde olan formlar, kanserden diyabete kadar, neredeyse her türlü hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Etkinliği, kalitesi ve standardizasyonuyla ilgili hiçbir çalışma yapmadan ilaç yerine kullanılması, toplumumuzda çok önemli sorunlar yaratabilir. İnsanların planlanan tedavilerini bırakıp, çeşitli bitki ekstresiyle tedavi olmaya çalıştıklarını biliyoruz, duyuyoruz.

Hipertansiyon hastaları ve diyabet hastalarının sıklıkla basın, gazete ve televizyon reklam ve programlarına inanarak bu yolu seçtikleri ve denedikleri, bunun sonucunda daha kötüleşerek hastaneye geldikleri bir gerçektir. Bunun ötesinde yukarıda sözü edilen maddeler fahiş fiyatlarla vatandaşlarımıza satılabilmektedir. Haksız kazanç ve hileli satış, sonucunda hem maddi hemde manevi kayıplar oluşmaktadır. “Bitkilerden ilaç elde edilmesi”, “bitkisel ilaç yapılması” kavramları ile “bitkilerin ilaç olarak kullanılması“ kavramlarını çok net olarak birbirinden ayırmak gerekir.

Bitkisel Ürün: Yaprak, kök, gövde kullanılarak tek ya da birden fazla bitkiden üretilen madde.

Bitkisel İlaç: İlaç formunda üretilmiş, bitmiş, etiketlenmiş, tıbbi ürünler ve müstahzarlardır.

Bitkisel Drog: İnsan sağlığı için önemli fotokimyasallardır (bitki kimyasalları).

Besin Destekleri: Vitamin, mineral, posa amino asit gibi besin öğelerini içeren preparatlardır. Besin destekleri, genel olarak diyetle karşılanamayan besin öğelerini yerine koymak ya da hastalık gibi durumlarda artmış ihtiyacı karşılamak için kullanılır.

Nütrasötikler: Hastalığın önlenmesi tedavisi de dahil olmak üzere, sağlığı destekleyen, tıbbi yararlar sağlayan besin ya da besin ürünüdür. Bir maddenin nütrosötik olarak kabul edilebilmesi için kanıtlanmış fizyolojik bir yararı ya da kronik hastalıklara karşı koruma sağlaması gerekir.

Fonksiyonel Besinler: Nütrifikasyon denen işlemle üretilir. Besine içerdiği veya içermediği besin öğesi eklenir.

Farmakognozi: Tıbbi bitkiler, etken maddeleri, etkileri ve kullanılışını inceleyen eczacılık bilimidir.

Sağlık Açısından Riskler: Bitkisel ilaç ve tedavinin faydaları inkâr edilemez ama akıldan çıkarılmaması gerekli önemli riskler vardır. Bitkisel ürünler pek çok toksik (zehirli) madde, mikroplar, ağır metaller, kimyasal zehirler, vb. içerebilmektedir. Farmakokinetik özelliklerden kaynaklanan ilaçlar ile etkileşime giren bitkisel ürünler klinik olarak “toksisite (zehirlenme)” yaratabilir. Her yıl yaklaşık 100.000 ölümün bu nedenle meydana geldiği ifade edilmektedir. Bitkisel ürünlerin yaratabileceği karaciğer toksisitesinin ciddiyetinin bu ürünlerin içerdiği ağır metallere, mikroorganizmalara, ürünleri kullanan kişinin yaşına ve hastalığının genetik ve diğer özelliklerine göre değişebileceği bilinmektedir. Bitkisel ürünlerin içerdikleri fitokimyasallar nedeniyle, sağlık açısından doğrudan zararları hipertansiyon, kanama zamanının uzaması, potansiyel ürün/ilaç etkileşimidir. İlaç etkileşimleri özellikle anestezi alacak hastalar için önemli bir konudur. Bitkisel ürünlerden hakkında en çok deneyim kazanılmış bir tanesi olan St. John’s Wort (Latince adı Hypericum perforatum olup halk arasında sarı kantaron, kanotu, kılıçotu, yaraotu, mayasılotu ve binbirdelik otu olarak bilinir.) ile ilgili klinik deneyler, bu bitkinin pek çok ilaçla (örneğin alprazolam, amitriptilin, atorvastatin, klorzoksazon,siklosporin, debrizokin, digoksin, eritromisin, feksofenadin,gliklazid, imatinib, indinavir, irinotekan, ivabradine, mefenitoin,metadon, midazolam, nifedipin, omeprazol, oral kontraseptifler, kuazepam, simvastatin, takrolimus, talinolol, verapamil, vorikonazole ve varfarin) etkileşime girdiği, bu ilaçların plazma konsantrasyonunu azalttığı ve klirensini artırdığını ortaya koymuştur. Sarımsak, klorpropamid, fluindion, ritonavir ve varfarin ile etkileşmektedir. Klorzoksazon’un plazma konsantrasyonunu azaltmaktadır. Tayvan’da 2006-2009 yılları arasında 424 böbrek hastasında yapılmış bir çalışmada kullanılan bitkisel ürünlerin, kronik (süreğen) böbrek hastalığı riskini artırdığı ortaya konulmuştur.

Akıldan Çıkarılmaması Gerekenler: Bir bitkisel ürün, bir ruhsatlı ilacın herhangi bir endikasyonu için alternatifi olamaz. Destekleyici bir ürün tedavi için kullanıldığında hasta tedaviden mahrum kalmış olabilir. Bitkisel ürünlerin pek çoğu saf olarak pazarlanmamıştır. Bunların içeriğinde ek olarak farmakolojik açıdan etkili ve piyasada zaten ruhsatlı ilaç olarak satılan maddelerin bulunması, bu maddelerin de risklerini beraberinde getirir. Öreğin parasetamol, prednizolon, sibutramin, östrojenler vs. Üretimden kaynaklanan, bitkinin toplama zamanı da dâhil yetiştirilmeye bağlı varyasyonlar olabilir. Bu da doz/plazma konsantrasyonu ve etkide değişikliklere yol açar. Bitkisel ürünlerin pek çoğunun standardizasyon konusunda eksiklikleri vardır. Üretici firmadan diğer firmaya farklılıkların olmasının yanında, kutudan kutuya farklılıklar da olabilir. Bu da yetersiz etkiye ve toksisiteye neden olabilir. Hijyenite eksikliği bir başka risktir. Konuyla ilgili, bilimsel değeri tartışmaya açık çalışmaların çoğu bir hipoteze dayanmayan, fizyopatolojik mekanizmaları araştırmayan, pek çoğu“iyi gelir”, “şifalı” gibi yuvarlak sözlerle sonuçlanan, ciddi hakemli dergilerde yer almayan çalışmalardır. Yan etkileri ve advers etkileri kullanılmaya başlandıktan sonra görülür. Oysa ilaç çalışmalarının Faz I, II ve III’de pek çok istenmeyen etkisi önceden ortaya konulmuş olur. Bu istenmeyen etkilerin ciddiyetinin değerlendirilmesi ruhsatlandırılma sürecinde belirleyicidir. Bitkisel ürünlerin kısa dönem ve uzun dönem kullanımından kaynaklanan advers etkileri bilinmez, bildirilmez; bu bilgileri toplamaya yarayan “rutin farmakovijilans prosedürleri” yoktur. İlaçlarda akılcı olan tekli kullanımdır. Kombine preparatlar ilk tercih değildir. Oysa bitkisel ürünlerden birden fazla (hatta çoğunlukla sayısı bilinmeyen) maddeye maruz kalma söz konusudur. Farmasötik şekillerde hazırlanmış olanlara da ilaç görüntüsü verilmeye çalışılmaktadır.

Bilimsel Bakış: Bitkisel ürün ya da ekstraktların hayvan türüne yönelik tolerans düzeyleri dikkate alınmaksızın genel olarak uygulanması, türe özgü zehirlenme vakalarının açığa çıkmasına neden olmaktadır. (Örneğin; antifungal ve antiparaziter olarak bildirilen çay ağacı yağının uygulandığı kedilerde zehirlenme vakaları ile karşılaşılmış ve bitki yağında bulunan terpene karşı insan, kedi ve köpeklerin duyarlı olduğu saptanmıştır). Büyüme uyarıcı olarak hayvan yemlerinde konvansiyonel antibiyotiklerin kullanımının yasaklanması, günümüzde bitkisel ekstraktların alternatif yem katkısı olarak önem kazanmasına neden olmuştur. Özellikle kanatlı yetiştiriciliği olmak üzere, hayvancılık işletmeleri tarafından illegal yollara başvurularak karlılığı arttırma çareleri arasında bu ürünlerin bilinçsiz kullanımının hayvan ve insan sağlığı üzerinde olumsuz etkiler yaratabileceği düşünülmektedir. Bitkilerden de oldukça fazla sayıda ve kanser tedavisinde kullanılan bazı antineoplastik ilaçlarda dâhil, çok önemli ilaçlar elde edilmektedir. Bitkilerden ilaç etken maddesinin elde edilmesinin ötesinde, zaman zaman etken maddeyi saf olarak değil, olası etken maddeyi de içeren bir karışım halinde (ekstre) veya bitkilerin alkol veya eterde eriyebilen kısımlarını içeren sıvı ilaç şeklinde (tentür)kullanılabilmeleri gündeme gelmektedir.

Bitkilerin İlaç Olarak Kullanılmasının Olumsuz Etkileri: Bitkilerden elde edilen çeşitli ürünlerin kullanışıyla ilgili olarak “bu ürünler doğal maddeler olduğu için hiç zararlı etkileri yoktur” gibi bilimsel olmayan bir görüş ileri sürülmektedir. Bu görüş kesinlikle doğru değildir. “Detary supplement” başlığı altında eczanelerin dışında çeşitli marketlerde ve satış mağazalarında satılan, bazıları bitkisel olabilen gıda katkı maddelerinin bir kısmını ciddi yan etkiler yaptığı hatta ölümlere neden olduğu bildirilmiştir. Son günlerde birçok basın ve yayın kuruluşunda yansıdığı gibi zayıflattığı iddia edilerek piyasa satışa sunulan “LİDA “isimli bitkisel ürün, ne yazık ki bir vatandaşımızın ölümüne neden olmuştur. Bitkisel gıda takviye ürünü olarak Tarım ve Köy işleri Bakanlığından ruhsat alınıp ülkeye sokulan bu ürün, içerdiği “Sibutramin”adlı etken madde nedeniyle ölümlere neden olmaktadır. Sibutramin içerdiği fark edilen “lida”isimli ürünün vatandaşlarımız tarafından kullanılmaması gerektiğini, aksi durumda kullanan kişilerde ani kalp durmalarına, karaciğer yetmezliğine, hafıza kaybına ve tansiyon yükselmesine neden olduğu; hatta ölümlere varabilecek sonuçlara yol açtığı bilinmektedir. Ülkemizde son yıllarda gıda takviyesi adı altında kullanılan bu tip destek ürünlerinin hiçbir zaman ilaç gibi değerlendirilmemesi gerekmektedir. Çünkü ilaç etkinliği kanıtlanmış kaliteli ve güvenilir olma zorunluluğu taşıyan bir üründür. Oysa gıda takviyesi adı altındaki bitkisel ürünler, bir takım yararların kaydedilmiş olsa dahi hiçbir zaman ilaç olarak değerlendirilemezler. Bu tip ürünlerin içinde bulunan maddelerin her zaman aynı oranda olduğu iddiasında da bulunulamaz. İlaç ile zehir arasındaki fark dozdur.Bitkisel ürünlerin gereken dozlarda kullanılması için Tarım ve Köy İşleri Bakanlığının gerekli düzenlemeleri yapması gerekmektedir. İnternet üzerinden vitamin, mineral besin destekleri ve bitkisel ürünler adı altında satılan pek çok ürünün içeriği, kim tarafından hangi ortamlarda üretildiği,yan etkilerinin ne olduğu bilinmemektedir. Yasal olmayan yollardan ülkeye sokulan vitamin,mineral besin destekleri ve bitkisel ürünler ticari bir mal olarak görülmekte, bir rant aracı olarak haksız kazanç oluşturmaktadır.

Bitkisel Ürünler İle İlaç Etkileşimleri ve Yaratabileceği Toksisite: Bitkisel ürünlerin genelde tavsiyeler, reklamlar, medya yönlendirmesi üzerine sağlıklı koşullara uymayan yerlerden yetkisiz kişilerin önerileri ile alındığı bilinmektedir. Bitkidir, “tehlikesizdir” veya “bitkisel ürünlerden kaynaklanabilecek yan etkiler sentetik ilaçlara kıyasla daha azdır” düşüncesi ile yaklaşmak son derece yanlıştır. Ancak günümüzde bitkisel destek ürünlerine kolay erişim imkânı vardır ve doğal olmaları nedeniyle güvenli olduğu düşüncesi yaygındır. Bitkilerin bileşiminde bulunan maddelerin miktarları, yetiştikleri iklim, toprak, çevre, ekolojik koşullar, toplandıkları mevsim, gelişim evresi,toplandıktan sonraki işleme şekilleri, saklama koşulları saklama süresi gibi çok sayıda faktör toksisitesini etkilemektedir. Zehirli maddelerin bitkideki dağılışı, türlere göre değişim gösterdiği gibi, bitkinin bütününde, kök ya da yaprak, rizom, çiçek, meyve ve tohum gibi farklı organlarında dağılım gösterebiliyor. Bitkisel ürünlerin fazla tüketilmesi interstisyel nefrite yol açarak, son dönem böbrek yetmezliği gelişimine neden olabilmektedir. Bu durumun en fazla Hindistan, Pakistan Çin ve Afrika’da görüldüğü bildirilmektedir. 40-65 yaş arası olan 100 sağlıklı birey üzerinde bitkisel ürün kullanımına dair yapılan bir anket çalışmasına katılanların %20’ye yakını reçete edilen ilaçların yanı sıra, en az bir tane vitamin veya bitkisel ürün kullandıklarını belirtmişlerdir. 45 yaş sonrası kullanımın daha yaygın olduğu,eğitim düzeyi ile kullanımın farklılık göstermediği tespit edilmiştir. Ankete katılan kişilere reçete yazılırken genelde hekimlerin kullandıklarıdestek ürünleri ile ilgili bilgi sormadıkları, dolayısı ile kendilerinin de bilgi vermedikleri görülmüştür. Kullandıkları ürünün hangi ilaçla nasıl etkileştiği konusunda bilgi sahibi olmadıkları saptandığı bildirilmiştir.

Olumsuz etkileri saptanmış bitkisel ürün örnekleri sıralanacak olursa; sarımsak ve ginseng agresif kanama nedeni olduğundan operasyondan en az 7 gün, ginkgo biloba yine aynı nedenden dolayı 3 gün, kava kava anestezi ilaçlarının etkisini arttırabileceği için 24 saat, sarı kantaron kalp hızı ve kan basıncını arttırdığı için ameliyattan 5 gün önce bırakılmalıdır. Bununla birlikte anestezi pratiğinde bitkisel ürünlerin yaratabileceği bazı potansiyel riskler şu şekilde sıralanabilir; koagülasyon sorunları, kardiovasküler yan etkiler, su ve elektrolit denge bozukluğu, endokrin etkisi, hepatotoksisite, anestezik ajanların etki sürelerinin uzayışı gibi riskler oluşturmaktadır.

Ülkemizde 2005 yılından beri Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu bünyesinde Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) olarak çalışmalarına devam ettiğini ve artık sadece sağlık mesleği mensuplarından değil, hastalar veya yakınlarından da ilaçlarla ilgili advers etki bildirimi alınmaktadır.

Bitkisel İlaçlar Ve Yan Etkileri: Bitkisel ilaçların kalitesini etkileyen en önemli nedenler tür farklılıkları, diurnal ve mevsimsel değişikliklere bağlı olarak aktif kimyasal maddelerin bitki içindeki miktarlarının değişebilmesi, çevresel faktörler, farklı tarım metotları, hasat sonrası depolama, bitkisel ilaçların üretimindeki farklılıklar, toksit maddelerle kontaminasyon ve benzeri nedenler olarak sıralanabilir. Bitkisel ilaçlar hakkında birçok kişi genel olarak “bunlar doğal ürünlerdir, o nedenle güvenlidir” görüşünü benimsemiştir. “Doğaldır, o halde zararsızdır” fikrinin her zaman doğru olmadığını yapılan klinik çalışmalar göstermiştir. Kişilerin özellikle hekim veya eczacı kontrolü olmadan kendi kendilerine veya uzman olmayan kişilerin tavsiyeleri ile kullandıkları bitkisel ilaçlar ve ürünler yaşamı tehdit edebilecek ölçüde ciddi yan etkilere yol açabilmektedir. Yan etkiler daha çok öngörülmeyen,doza-bağımlı olmayan, bazen çok ufak etkisiz dozda bile ortaya çıkabilen, olağandışı ve potansiyel olarak daha ciddi reaksiyonlardır. Ayrıca bu tür ilaçların konvansiyonel olarak kullanılan diğer ilaçlarla etkileşebilme olasılığı da unutulmamalıdır. Bitkisel ilaçların gebelerde,süt veren annelerde çocuklarda kullanımından kaçınılması gerekmektedir. Çocukların metabolik enzimleri gelişmemiştirve vücut ağırlıklarına göre doz ayarlaması yapılamadığı için toksit dozlara kolaylıkla ulaşabilmesi mümkündür. Çok miktarda ilaç kullanmak durumunda olan yaşlı hastalar ise ilaç etkileşimleri bakımından en çok sorgulanması gereken hasta gurubudur. Cerrahi operasyon geçirecek olan hastalar, bitkisel ilaç kullanımı açısından mutlaka sorgulanmalı ve bitkisel ilaç kullanımına operasyon tarihinden yaklaşık 2-3 hafta önce son verilmelidir. Hasta veya hasta yakınları hekimlere kullandığı bitkisel ilacı belirtmeli, hekimlerde de bu konuda bilgi birikimini artırmalıdır. İnternet üzerinden vitamin, mineral besin destekleri ve bitkisel ürünler adı altında satılan pek çok ürünün içeriği, kim tarafından hangi ortamlarda üretildiği, yan etkilerinin ne olduğu bilinmediği gibi ilaç etken maddesi de kanunsuz bir şekilde bulunabilmektedir.

Sonuç: Bitkisel ilaçlarında sentetik ilaçlar gibi aktivite ve toksite çalışmalarından geçmesi ve sağlık otoritelerincede ruhsatlandırılmaları etkinlik ve güvenliklerini artıracaktır. “Gıda katkı maddesi” (dietary supplement) başlığı altında eczaneler ve eczaneler dışında satılan ürünlerle ilgili Sağlık Bakanlığının da devrede olması gerekir. Tıp fakülteleri ders programlarına bu konuyu eklemelidir. Hekimlerde bu konuda bilgi birikimini artırmalıdır.

—————————————————————————————————–

Biyolojik Membranlar Transport Sistemleri

Biyolojik membranlar, başlıca protein ve lipidlerin birleşmesiyle tabaka şeklinde organize olmuş yapılardır. Plazma membranları, hücreleri çevrelerinden ayırarak bireysellik kazandırırlar. Membranlar; özel pompalar ve geçitler ihtiva ettiklerinden ileri derecede seçici geçirgenlik sağlar. Ökaryotik hücreler mitokondri, lizozom, golgi kompleksi, endoplazmik retikulum, sarkoplazmik retikulum, salgı granülleri, nükleer membran ve kloroplast (bitki hücrelerinde) gibi organelleri sınırlayan hücre içi membranlara da sahiptirler.

Membranlar, hücre ile çevre arasındaki bilgi akımını da kontrol eder. Bunlar dış uyarılar için spesifik reseptörler ihtiva ederler. Bakterinin gıdaya doğru hareketi, insülin gibi hormonlara hedef hücrenin cevabı ve ışığın algılanması, bir membrandaki spesifik bir reseptör tarafından bir sinyalin tanınması olayıdır. Buna karşılık bazı membranlar, kimyasal veya elektriksel olabilen sinyaller üretirler. Membranlar ileri derecede viskoz yapılardır. Membranlar hücre içi bölümlendirmede, enzimlerin tutunmalarında, madde taşınmasında, hücrelerarası iletişimde, hücre tanımada ve seçici geçirgenlik bariyeri olarak görev yaparlar. Bu kadar çok fonksiyon, 6-10 nm gibi olağanüstü ince olan hücre membranı tarafından gerçekleştirilir. Lipid molekülleri 5 nm kalınlığında bir çifttabaka yaparlar.

Membranların fonksiyonlarında olduğu kadar yapılarında da farklılık vardır. Membranlar, farklı bileşimdeki bölümler arasında kapalı alanlar oluşturan, birkaç molekül kalınlığında, tabaka şeklinde yapılardır. Hücre membranının kalınlığı 60-100Â arasındadır. Membranlar esas olarak lipidler ve proteinlerden ibarettir. Pek çok biyolojik membranda, proteinin lipide ağırlıkça oranı 1:4 ten 4:1’e kadar değişir. Ayrıca, membranlar lipid ve proteinlere bağlı karbonhidratlar da ihtiva ederler. Membran lipidleri, hidrofobik ve hidrofilik kısımları olan oldukça küçük moleküllerdir. Bu lipidler sulu ortamda spontan olarak kapalı bimoleküler tabakalar meydana getirirler. Bu lipid çifttabakalar polar moleküllerin akımına engel olurlar.

Spesifik proteinler membranların belirli fonksiyonlarına aracılık ederler. Proteinler pompa, geçit, reseptör, enerji dönüştürücü ve enzim olarak hizmet ederler. Membran proteinleri görevleri için uygun bir çevre oluşturan lipid çifttabaka içinde gömülü durumdadır. Membranlar, nonkovalent bağlarla biraraya gelmiş yapılardır. Lipid molekülleri ve protein kısmı, pek çok nonkovalent etkileşmeyle birbirlerine tutunurlar. Membranlar asimetriktir. Bir membranın iki yüzü birbirinden farklıdır.

Membranlar sıvı yapılardır. Proteinlerde olduğu gibi, spesifik etkileşmelerle tespit edilmedikçe, lipid molekülleri membran düzleminde hızlı bir şekilde diffüze olurlar. Membranlar, lipidler ve yerleşik proteinlerin iki boyutlu solüsyonu olarak kabul edilebilir.

Membran Çift Tabakası

Lipidler: Lipid molekülleri suda çözünmezler fakat organik çözücülerde kolayca çözünürler.Lipidler, çoğu hayvan hücrelerinin plazma membran kütlesinin %50 kadarını oluşturur. Diğer kısmıda proteindir. Membran lipidleri, sulu ortamda spontan olarak çifttabaka meydana getiren amfipatik moleküllerdir. Bunlar hidrofilik (polar) ve hidrofob (nonpolar) kısımlara sahiptir. Lipidlerin çift tabaka oluşturma yeteneği, onların amfipatik özelliğinden ileri gelir. Lipid çifttabakanın meydana gelmesinde en etkili güç hidrofobik etkileşmelerdir. Bu etki, sulu ortamda proteinlerin tutulmasında da önemli role sahiptir. Hidrokarbon kuyruklar arasında van der Waals bağları vardır. Ayrıca polar baş gruplarla su molekülleri arasında hidrojen bağları ve elektrostatik etkileşmeler vardır. Üç önemli lipit türü; fosfolipidler (en çok bulunanı), glikolipidler ve kolesteroldür. Bunların üçü de amfipatiktir. Tipik bir fosfolipid molekülü Şekil. de görülmektedir. Burada bir polar baş grup ve iki tane hidrofobik hidrokarbon kuvruk vardır. Kuyruklar uzunluk bakımından farklı olabilir. Bunlar normalde 12-24 karbon atomuna sahiptir. Genellikle bir kuyruk, bir ya da daha çok sayıda çift bağa sahiptir. Çift bağ kuyrukta bir bükülmeye yol açar. Kuyruktaki uzunluk ve saturasyon farklılıkları, fosfolipidlerin birbirlerine yaklaşma yeteneklerini etkilemesi bakımından önemlidir. Bundan da membran akışkanlığı etkilenir. Amfipatik moleküller sulu bir ortamda, hidrofobik kuyruk içte olacak ve hidrofilik baş kısmı suyla temas edecek şekilde biraraya gelme eğilimi gösterirler.

Membran Lipidlerinin Hidrofobik Ve Hidrofilik Birimleri
Membran Lipidleri Hidrofobik Birim Hidrofilik Birim
Fosfogliseridler Yağ asidi zincirleri Fosforile alkol
Sfingomiyelin Yağ asidi zinciri ve sfingozinin hidrokarbon zinciri Fosforilkolin
Glikolipid Yağ asidi zinciri ve sfingozinin hidrokarbon zinciri Bir ya da daha fazla şeker kalıntısı
Kolesterol OH grubunun dışın­daki bütün molekül C-3 deki OH grubu

.

Fosfolipidler: Fosfolipidlerin temel kimyasal yapısı oldukça basittir. Bunlar iki ana grupta toplanır; polihidrik alkol olan gliserol üzerine kurulanlar ve daha kompleks bir alkol olan sfıngozin üzerine kurulanlar. Her iki grup da bir fosfodiester bağı ile alkole bağlanmış bir fosfata sahiptir. Gliserofosfolipidler, fosfat grubuna bağlanmış farklı polar kısımları olan birkaç sınıfa ayrılır. Bunlar fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilserin ve fosfatidilinozitoldür. Bu lipidlerin hepsi fosfat gruplarından dolayı negatif yüklüdür. Fakat bazılarında, mesela fosfatidilkolindeki gibi, fosfat grubu ile birlikte zwitterion meydana getiren pozitif bir yük de taşırlar. Yüklü gruplar membran çifttabakasının dış yüzüne dizilmiştir. Bunlar, membranın yüzey yüküne katkıda bulunurlar ve membran yüzeyine bağlanan su molekülleriyle kuvvetli bir şekilde etkileşirler. Sfingozin ihtiva eden fosfolipidlerin, memeli dokularının hücre membranlarında yalnız bir tane önemli temsilcisi vardır. O da sfingomiyelindir. Sfingomiyelin; gliserolden türemeyen, membranlardaki tek fosfolipiddir. Sfingomiyelinin iskeletini doymamış uzun hidrokarbonlu bir amino alkol olan sfingozin oluşturur. Sfingomiyelinde sfingozin iskeletinin amino grubu, amid bağıyla bir yağ asitine bağlanmıştır. Ayrıca sfingozinin primer hidroksil grubu fosforilkolinle esterleşmiştir.

Glikolipidler: Şeker ihtiva eden lipidlerin genel ismidir. Glikolipidler bir ya da daha fazla şeker kalıntısı bulunduran polar baş gruplarıyla birbirinden ayrılırlar. Serebrozid ve gangliozid bulunduran glikolipidler ise, glikosfingolipidler olarak isimlendirilir. Bunlar özellikle beyin ve sinir hücrelerinin hücre membranlarında bulunurlar.

Kolesterol: Bitki hücre ve prokaryot hücre zarında bulunmaz. Hayvan hücre zarının esansiyel lipitidir. Kolesterol plazma membranında bulunan, az miktarda mitokondri, golgi ve nükleer membranda da bulunur. Genelde plazma membranın dış tarafına doğru gidildikçe daha bol bulunur. Fosfolipit tabakalarının arasında hidroksil grubu sulu fazda diğer sterol kısmı zarın içine doğru yerleşmiştir. Yüksek ısılarda esnek olmayan sterol halkası fosfolipitlerin açil zincirleri ile etkileşir. Bunların hareketini kısıtlar ve böylece membranın akışkanlığını azaltır. Böylece kolesterol akışkanlığı ara fazlarını oluşturarak membranlarda bir düzenleyici molekül gibi davranır. Membran akışkanlığı metabolizma açısından çok önemlidir. Örneğin; insülin reseptörü akışkanlıklardaki değişikliklerden fonksiyonunun etkilenmesinin anlaşılmasında önemli bir örnektir. Membranlardaki doymamış yağ asidi konsantrasyonu arttıkça akışkanlık artar. Bu durum reseptör aktivitesini değiştirir, sonunda reseptör daha fazla insülin bağlar.

Fosfolipitler; fosfogliseritler, fosfatidil kolin (lesitin), fosfatidil etanolamin, fosfatidil serin (sefatin), fosfatidil inozitol, kolin plazmalogen, etanolamin, fosfatidil gliserol, difosfatidil gliserol (kardiyolipin), fosfofingolipitler (seramitler), sfingomiyelin.

Glikolipitler; glikozil diaçil gliserol, galaktozil diaçil gliserol, glikosfingolipitler, serebrositler, sülfatitler, gangliyositler, fosfatidil kolin (lesitin).

Zarın Fiziksel Özellikleri

Çalışmalar; sentetik çifttabaka içindeki lipid moleküllerinin bir taraftaki tabakadan diğer tarafa göçünün çok nadir olduğunu göstermiştir. Bu olaya “flip-flop” (takla) denilir ve bir tek lipid molekülü için bu, ayda bir kereden daha azdır. Lipid molekülleri bir tek tabaka içinde komşularıyla kolayca yer değiştirir (saniyede 107 defa). Bu, diffüzyon katsayısı (D) 10-3 cm2/saniye olan hızlı bir lateral diffüzyona yol açar. Bu da, ortalama bir lipid molekülünün büyük bir bakteri hücresinin boyunu (~ 2 mikro), yaklaşık 1 saniyede katetmesi demektir. Lipid moleküllerinin kendi uzun eksenleri etrafında çok hızlı bir şekilde döndüklerini (rotasyon) ve bunların hidrokarbon zincirlerinin bükülebilir olduğunu da göstermiştir. En fazla bükülme (fleksiyon) çift tabakanın merkezinde, en az bükülme polar baş grup yakınında olur.

Membran Akışkanlığı: Kolesterol, membran akışkanlığında spesifik ve karmaşık bir etkiye sahiptir. Geçiş ısısını belirgin bir şekilde etkilemediği fakat absorbsiyon hızını düşürdüğü ve geçişi uzattığı da görülmektedir. Kolesterolün, geçiş ısısının üstünde membranı pekiştirdiği ve altında ise membranın oluşmasındaki düzenliliği engellediği, hipotezinin ortaya atılmasına yol açmıştır. Kolesterolün bu özelliği, jel ile sıvı hal arasındaki keskin farkı bulanıklaştırır. Kolesterol miktarındaki değişmenin, bazı organizmalarda membran davranışını düzenlemekte kullanıldığını da belirtmek gerekir. Kolesterol, akışkanlığın ara fazlarını oluşturarak, membranlarda bir moderatör molekül gibi davranır.

Membran Asimetrisi: Membranlar yapısal ve fonksiyonel olarak asimetriktir. Bilinen biyolojik membranların hepsinin iç ve dış yüzeyleri farklı bileşim ve farklı aktivitelere sahiptir. İyi bir örnek, hücrelerde Na+ K+ ATPaz iyon konsantrasyonlarını düzenleyen pompadır. Kolesterol çok büyük miktarlarda membranın her iki tabakasında da vardır. Lipid asimetrisinin fonksiyonu büyük oranda bilinmemekle birlikte, asimetriyi kullanan membrana bağlı enzimler vardır. Örneğin, protein kinaz C aktif halde iken, plazma membranının – fosfatidilserinin yoğun olduğu – sitoplazmik yüzüne bağlıdır. Aktivite göstermek için negatif yüklü bu fosfolipide ihtiyaç duyar.

İntegral proteinler; tüm zarı boydan boya kat ederler. Bu proteinler genelde globüler ve amfipatiktirler. Bu proteinler çift tabakanın hidrofob (lipit) çekirdeğini kat eden bir bölge tarafından ayrılmış iki hidrofil uçtan meydana gelirler.

Periferal proteinler ise; fosfolipitler ile direkt etkileşmezler. Ancak bunun yerine spesifik integral proteinlerin hidrofilik bölgelerine zayıf bağlı yapılar olarak tanımlanırlar. Ayrıca bazı özel hücrelerin zarlarında o hücreye spesifik özel proteinlerde bulunabilir (Örnek; gözde rodopsin). Ayrıca, genelde glikoproteinler ve lipoproteinler hücre zarlarında bulunurlar.

Zarlarda Varlığı Öğrenilmiş Olan Proteinler: Periferal proteinler; spektrin. İntegral proteinler; Glikoproteinler (glikoforin, rodopsin), lipoproteinler, enzim olan proteinler (1-Glisenaldehit 3- fosfat DH, 2-Na+, K+, Mg++ ATPaz, 3-Asetilkolin esteraz).

Membran Karbonhidratları

Bütün ökaryotik hücrelerin yüzeyinde karbonhidrat bulunur. Plazma membranlarındaki toplam karbonhidrat, membran ağırlığının %2-10’u arasındadır. Hücre yüzeyine bakan plazma membranı proteinlerinin çoğunda şeker rezidüleri bulunur. Halbuki pek çok plazma membranının dış lipid tabakasındaki lipidlerin 1/10’undan daha azında karbonhidrat vardır. Her bir glikolipid molekülü sadece bir tek oligosakkarid yan zinciri taşırken, bir glikoprotein (örneğin, glikoforin) çok sayıda bulunur. Ayrıca, pek çok plazma membranı, integral proteoglikan molekülleri ihtiva ederler.

Zarda Bulunan Karbonhidratlar: Hexozlar (galaktoz, mannoz, fruktoz), hexoz amin (N-asetil D-glikoz amin, D-galaktozamin), siyalik asit (N-glikozil-nöraminik asit. Bu monosakkaritler 1-2 veya daha fazla sayıda zarın proteinlerine bağlanabilir ve glikoproteinleri teşkil ederler. Veya lipitlere bağlanarak glikolipitleri meydana getirirler. Glikokaliks; örtü tabakasıdır. Bileşiminde glikolipit, glikoprotein ve hiyaluronik asit bulunur.

Antijenik Karbonhidratlar: Kan grubu maddeleri olarak bilinen antijenik belirleyiciler (determinantlar) insan eritrosit yüzeyinde bulunurlar. Kan grubu maddeleri, Mendel kanunlarına göre kalıtımla geçer.

Membran proteinlerinin sentezi granüler endoplazmik retikulumda başlar. Fosfolipidler ve kolesterol düz endoplazmik retikulumda sentezlenir. Yeni sentezlenmiş membran proteinleri ve lipidler, Golgi bölgesinden türetilmiş veziküller vasıtasıyla, plazma membranı içine sokulur. Endositoz sırasında hücreye giren bazı plazma membranı bileşenleri lizozomlarda parçalanır. Membranların, asimetrik bir dağılımda doğru bir şekilde yerleştirilmiş protein ve lipidleriyle çalışma mekanizması tam belirgin değildir. Bir hücrenin plazma membranının farklı yüzlere ve herbir yüzün farklı bileşenlere sahip olmasından dolayı, çalışma mekanizmaları da sınıflandırılamamıştır.

Reklamlar