Notlar 7

Protein Biyosentezi

Proteinler bilgi akış yollarının çoğunda son üründür. Canlı hücre metabolik faaliyetlerini yürütebilmek için binlerce farklı proteine gereksinim duyar. Bu proteinler, hücrenin o andaki gereksinimine göre sentezlenmeli, hücre içindeki uygun yerlere taşınmalı ve ihtiyaç kalmadığı anda yıkılmalıdır. Polipeptid zincirinin, DNA’dan oluşabilmesi için önce “replikasyon” sonra “transkripsiyon” ile mRNA sentezlenmesi gerekir. mRNA, DNA’dan aldığı genetik kopyayı sitoplazmadaki ribozomlara götürür, ribozomlarda da tRNA’ların getirdiği aminoasitler yan yana dizilerek polipeptid zincirini meydana getirir.

Genetik Şifre: Genetik bilgi, hücre nükleusu içindeki kromozomlarda bulunan DNA’da taşınmaktadır ancak DNA’da kodlanan bilginin kullanıldığı protein sentezi sitoplazmada yer almaktadır. Kromozomlarda DNA içinde depolanan genetik bilgi, DNA’nın replikasyonu ile yavru hücrelere iletilir. Bu hücrenin bu genetik bilgiyi ifade edebilmesi için ise bir peptid ya da protein sentezlemesi gerekir. Tek-sarmallı DNA içeren birkaç virüs dışında, DNA çift sarmallı bir molekül olarak bulunur. Çift helikste 2 DNA zinciri birbirine bir eksen etrafında sarılarak bir küçük (minör) bir de büyük (major) oluklu helikal bir yapı oluşur. Çift sarmal yapı, bazlar arasında oluşan hidrojen bağları ile bir arada tutulur. Adeninle timin arasında 2 tane, guaninle sitozin arasında da 3 tane hidrojen bağı oluşur.

Hidrojen bağları ve hidrofobik etkileşimler çift sarmal heliksin kararlılığını sağlar. G-C bağlanması A-T bağlanmasına göre %50 daha güçlüdür. Zincirler birbirleri ile antiparalel olarak eşleşirler. Yani bir zincirin 5’ ucu ile diğer zincirin 3’ ucu eşleşir. Fosfat grupları helikal yapının dışına doğru yerleşir ve DNA molekülünün negatif yüklü olmasını sağlar. DNA heliksinin en sık rastlanan şekli klasik “B” şeklidir. Heliksde 2 sarmal arası ilişkilere bağlı olarak bir geniş bir de dar aralık oluşur.

DNA’nın 2 temel görevi vardır: 1) Hücre ve organizmadaki bütün protein moleküllerinin sentezi için bir bilgi kaynağıdır (transkripsiyon), 2) Yavru hücrelere bilginin kalıtımla aktarılmasını sağlar (replikasyon).

Genlerin DNA kodu ve proteinlerin aminoasit kodu arasındaki moleküler bağlantı ribonükleik asit (RNA)’tir. RNA’nın kimyasal yapısı her nükleotidin deoksiriboz yerine riboz şeker bileşeni taşıması hariç DNA’ya çok benzer; ayrıca RNA’da timin yerine RNA primidinlerinden biri olan Urasil (U) bulunur. RNA ve DNA arasındaki bir diğer fark da, canlıların çoğunda DNA çift sarmal iken RNA’nın birçok canlıda tek iplikli bir molekül halinde bulunmasıdır.

Replikasyon: DNA’nın replikasyonu, DNA molekülünün, sakladığı genetik bilgilerin sonraki nesillere aktarılması için kendi kopyasını oluşturmasıdır. DNA replikasyonu için gerekli olanlar: 1-Substrat: 4 deoksinükleozid trifosfat da (dATP, dGTP, dCTP, dTTP) ortamda olmalıdır. 2-Kalıp: tek zincirli DNA zinciri kalıp olarak kullanılır. DNA çift sarmalı birbirinden ayrılınca, her bir zincir yeni sentezlenecek zincir için kalıp görevi görebilir. Yeni sentezlenen sarmallar kalıp sarmala uygun olarak sentezlenir. Böylelikle yeni oluşan çift sarmallarda bir yeni birde eski zincir bulunur. Bu olaya “semikonservatif replikasyon” denilir. DNA replikasyonu çift yönlüdür. Yani bir bölgeden başlayıp her iki yöne doğruda devam eder. 3-Primer: DNA replikasyonu bir primer olmadan başlayamaz. Primer kalıp zincirin ilk 10 nükleotidine uygun olarak sentezlenen parçasıdır. 4-Enzimler: DNA polimerazlar.

DNA Replikasyonun Basamakları: 1-Replikasyon başlama bölgesinin belirlenmesi. 2-Bir ssDNA (single strand DNA-tek zincir DNA) kalıbı oluşturmak üzere dsDNA’nın (double strand DNA-çift zincir DNA) sarmalının açılması. 3-Replikasyon çatalının oluşması. 4-DNA sentezi ve uzamasının başlaması. 5-Yeni sentezlenen DNA parçalarının birbirine bağlanması. 6-Kromatin çatısının tekrar kurulması.

Komplementer DNA Sarmallarının Birbirinden Ayrılması: Replikasyon için DNA heliksinin önce birbirinden ayrılması gerekir. En azından küçük bir bölgede DNA çift sarmal yapısının açılması gerekir. Çünkü polimerazlar sadece tek zincirli DNA’yı kalıp olarak kullanırlar. Prokaryotik organizmalarda replikasyon tek ve belirli bir nükleotid dizesinde başlar. Buraya “replikasyon orjini” denilir. Ökaryotlarda ise replikasyon DNA heliksi boyunca bir çok noktada başlar. Başlangıç noktaları çoğunlukla AT baz çifti gibi bir çok kısa nükleotid dizelerinden oluşmuştur. O nedenle bunlara “konsensüs dizesi” denir.

Replikasyon Çatalı Oluşumu: 2 Sarmal ters yönde dönerek açıldıkları zaman “V” şekilli bir yapı meydana gelir. Bu bölgede aktif sentez gerçekleşir. Bu bölgeye “replikasyon çatalı” adı verilir. Çift sarmallı DNA replikasyonu çift yönlüdür. Replikasyon ilerledikçe DNA molekülü boyunca replikasyon çatalı da ilerler.

Replikasyon Çatalı Oluşumunda Görevli Olan Proteinler: DNA A proteini: özellikle AT baz çiftlerinden zengin olan replikasyon orjinine 20 ile 50 tane DNA A proteini bağlanır. ATP gerektiren bir işlevdir. Böylece sarmallar birbirinden ayrılarak, tek sarmallı DNA bölgeleri meydana gelir. Tek sarmallı DNA-bağlayan (TSB) proteinler: bunlara aynı zamanda heliks oluşumunu önleyen proteinlerde denir. TSB proteinleri sadece tek sarmallı DNA’ya bağlanırlar. Bağlanmaları kooperatiftir. Bunlar çift sarmal yapının tekrar oluşumunu engellerler. Ayrıca bu proteinler tek zincirli DNA’yı parçalayan nükleazların etkisinden de korurlar. DNA helikazlar: bu enzimler tek sarmallı DNA’ya replikasyon çatalının yakınından bir yere bağlanırlar.

“Superkoiling” Problemi: DNA zinciri bir uçtan açıldıkça, replikasyon çatalının önünde helikal kıvrılmalar sıkışacak ve üstüste binecektir. Buna “pozitif süperkoil” denilir. DNA’da bu süper koillerin oluşumunu bir grup enzim engellemektedir. Bu enzimlere “DNA topoizomerazlar” denilir. Tip 1 DNA topoizomeraz: bu enzimler çift heliksi oluşturan sarmallardan birini tersinir olarak koparırlar. Tip 1 DNA topoizomerazların hem nükleaz (zincir koparan) hem de ligaz (zincir bağlayan) aktiviteleri vardır. Aktiviteleri, ATP ye ihtiyaç duymaz. Tip 1 DNA topoizomerazlar ökaryotik hücrelerde de hem negatif hem de pozitif süperkoilleri açarlar. E.coli’de de negatif süperkoilleri açarlar. Tip II DNA topoizomeraz: bu enzimler DNA çift heliksine bağlanır ve her iki sarmalda da geçici kırıklar oluştururlar. Kopuk uçları tekrar birleştirirler. Hem pozitif hem de negatif süperkoilleri açarlar. Tip II DNA topoizomerazlar hem prokaryotlarda hem de ökaryotlarda gereklidir. ATP gereksinimi yoktur. DNA giraz: E.coli’de bulunan bir çeşit tip II topoizomerazdır. Bu enzim dinlenimdeki halkasal DNA’da negatif süperkoiller oluşturur ve replikasyonda oluşacak pozitif süperkoiller kolayca engellenir.

DNA Replikasyonunun Yönü: DNA polimeraz enzimleri kalıp DNA’daki nükletid dizelerini ancak 3’>5’ yönünde okuyabilirler. Sonrada buna uygun yeni DNA zincirini de 5’>3’ yönünde sentezleyebilirler. Çift sarmallı DNA heliksinde bir sarmala karşı sentezlenecek yeni DNA zinciri 5’>3’ yönünde olurken, diğer sarmala karşı sentezlenecek yeni zincir 3’>5’ yönünde olacaktır. DNA polimerazlar 3’>5’ yönünde sentez yapamazlar. Bu sorun şöyle çözülmüştür: 1-Lider zincir: ilerleyen replikasyon çatalı yönünde 5’→3’ yönünde sentezlenen zincirdir. Kesiksiz olarak sentezlenir. 2-Kesikli zincir: replikasyon çatalının tersi yönünde sentezlenen zincirdir. Sentez kesikli olarak kısa DNA parçaları halinde gerçekleşir. Bu kısa DNA parçalarına “okazaki fragmanları” denilir. Bu parçalar daha sonra birleşerek kesiksiz zincir sentezlenmiş olur. DNA polimerazlar, tek zincirli kalıp DNA olsa bile yeni DNA sentezini hemen başlatamazlar. Sentezin başlayabilmesi için bir primere gereksinim vardır. Primer, kalıp DNA’nın başındaki nükleotid dizesine uygun, ribunükleotidlerden oluşmuş RNA parçasıdır.

Primaz: Özgün RNA polimerazdır. Yaklaşık 10 nükleotidden oluşan kısa RNA parçaları sentezler. Bunlar kalıp DNA’ya uygun olarak sentezlenir. Bunda U, A ile G, C ile eşleşmiştir. Bunlardan lider zincir sentezinde bir tane, kesikli zincir sentezinde her zincir için bir tane olmak üzere bir çok sentezlenir. RNA primer daha sonra kalıptan uzaklaştırılır.

Zincir Uzaması: Prokaryot ve ökaryot hücrelerde DNA polimerazlar, uzamakta olan zincirin 3’ ucuna, her seferinde bir tane olmak üzere, DNA kalıba uygun deoksiribonükletidleri takarlar. DNA polimeraz III: DNA zinciri uzamasından esas sorumlu olan enzimdir. RNA primerin serbest 3’ OH grubunu alıcı olarak kabul eder ve kalıp zincire uygun deoksiribonükleotidleri ekler. Zincir 5’>3’ yönünde kalıp zincire antiparalel yönde uzayarak sentezlenir. Bu reaksiyonlarda yapı taşları “5’-deoksiribonükleozid trifosfat”lardır. Uzayan zincire her yeni nükleoid takıldığında bir pirofosfat açığa çıkar. DNA zincirin sentezlenebilmesi ve uzaması için 4 deoksiribonükleozid trifosfatın (dATP, dTTP, dCTP ve dGTP) hepsi bulunmalıdır.

Yeni sentezlenen DNA’nın kontrolü ve yeni sentezlenen DNA parçalarının birbirine bağlanması gerekir. Replikasyonda hata olması durumunda ciddi hatalar oluşabilir. Replikasyonun doğruluğu DNA polimeraz III’de 5’>3’ aktivitesine ek olarak bulunan, 3’>5’ ekzonükleaz aktivitesi ile kontrol edilir. Zincire her nükleotid eklenişinde DNA polimeraz III bunun kalıptaki nükleotide uygun olup olmadığını kontrol eder ve hata varsa düzeltir. Enzim nükleotid çıkarmayı 3’>5’ ekzonükleaz aktivitesi ile yapar. DNA polimeraz III, DNA sentezine bir RNA primer dizesine gelinceye kadar devam eder. Sonra RNA buradan çıkarılarak, oluşan boşluk DNA polimeraz I ile kapatılır. DNA polimeraz I’de, 5’>3’ polimeraz, 5’>3’ ekzonükleaz ve 3’>5’ ekzonükleaz aktivitesi vardır. 5’>3’ polimeraz sayesinde çıkarılan RNA primerin yeri uygun baz dizeleri ile doldurulur. 5’>3’ ekzonükleaz sayesinde RNA primeri hidrolizle uzaklaştırabilir. DNA ligaz: DNA polimeraz III ve DNA polimeraz I’in yaptıkları zincirler DNA ligaz ile birleştirilir. Bu basamakta 1 mol ATP, 1 mol AMP’ye çevrilir.

Transkripsiyon: Bir organizmanın genetik yapısını DNA’da bulunan deoksiribonükleotid dizeleri belirler. Her ne kadar genetik bilgi DNA moleküllerinde depolanmışsa da, bu bilginin ifade edilmesi “ribonükleik asit”lerle (RNA) sağlanır. DNA’nın belirli bölgelerinden genetik bilgi kopyalanarak RNA moleküllerinin üzerine aktarılır. Bu olaya “transkripsiyon” denilir.

RNA’nın Yapısı: Protein sentezinde üç tip RNA rol oynar: ribozomal RNA (rRNA), transfer RNA (tRNA) ve mesajcı RNA (mRNA). DNA benzeri RNA molekülleride düz zincirlidir ve fosfodister bağı ile birleşmiş mononükleotidlerden oluşur. DNA’dan bazı farkları vardır: Bazı RNA molekülleri enzimatik işlev görebilir. Örnek olarak ribozimler, ribonükleazlar ve peptidil transferazlar verilebilir.

rRNA: Ribozomlarda bulunan RNA’dır. Değişik proteinlerle beraber rRNA’lar ribozomları oluşturur. Ribozomlar protein sentezinin olduğu yerlerdir. Hücredeki RNA’nın %80’lik kısmını oluşturur. Ökaryotik hücrelerde 28S, 18S, 5.8S ve 5S olmak üzere 4 tip rRNA vardır. Ökaryotik 60S ribozomal ünite 5S, 5.8S ve 28S rRNA’lar ve 50’den fazla proteinden oluşur. 40S ünite ise 18S rRNA ve 30 çeşit proteinden oluşmuştur. 5S rRNA hariç, ribozomal RNA moleküllerinin çoğu 45S rRNA öncül molekülünden sentezlenir. Prokaryotlarda ise 23S, 16S ve 5S olmak üzere üç çeşidi bulunur.

tRNA: En küçük RNA molekülleridir. Hücredeki RNA’ların %15’lik kısmını oluşturur. Proteinlerde yer alan 20 aminoasidin her birine özgü tRNA’lar bulunur. Her tRNA kendine özgü aminoasidi taşır ve bunu protein sentezi olan yere götürür. Protein sentezi olan yerde, mRNA’daki genetik koda uygun olan tRNA buraya bağlanır ve taşıdığı aminoasidin uzamakta olan moleküle bağlanmasını sağlar. Tüm tRNA moleküllerinin birinci yapısı yani nükleotid dizesi yonca yaprağı şeklinde ikinci yapıyı oluşturmak üzere katlanır. Her tRNA’da bulunan kollar: Alıcı kol: aminoasitlerin karboksil ucu bu adenozil bazının 3’-OH grubuna bir ester bağı ile bağlanır. Aminoasidleri tRNA’ya amino-açil-tRNA sentetaz bağlar. Antikodon kolu: bu kolda mRNA’daki kodona karşılık gelen nükleotid dizesi vardır. Antikodon tRNA’nın özgünlüğünden sorumludur. D kolu: dihidroüridin bazı içerir. TΨC kolu: bu kol Timin, psödoüridin ve sitozin dizesine sahiptir. Değişken kol: tRNA’nın en değişken kısmıdır ve tRNA’nın boyunun değişkenliğinden sorumludur.

mRNA: Hücredeki RNA’ların yaklaşık olarak %5’ini oluşturur. Büyüklük açısından en heterojen RNA tipidir. Molekül ağırlıkları farklı çok sayıda mRNA, DNA’dan aldığı genetik bilgiyi sitozole taşır. Burada protein sentezi için mRNA kalıp olarak kullanılır. Bir çok prokaryotik mRNA polisistronik (bir çok proteini kodlar), ökaryotik mRNA ise monosistroniktir (tek bir proteini kodlar). En kısa yarı ömrü olan RNA’dır yaklaşık 20-30 sn’dir.

hnRNA: Nukleusta sentezlenen RNA’lara hnRNA (heterojen nükleer RNA) adı verilir. hn daha sonra mRNA’ları oluşturmak üzere işleme girereler.

snRNA: Small nükleer RNA. mRNA işlenmesine ve gen düzenlenmesine önemli ölçüde katılır.

Transkripsiyon Özellikleri Ve Basamakları: 1-Kalıp tek zincirli DNA’dır. 2-Sentezde substratlar ribonükleotid trifosfatlardır (ATP, GTP, CTP, UTP). 3-RNA polimerazlar temel olarak DNA’yı 3’>5’ yönünde okur ve 5’>3’ yönünde tek sarmallı bir RNA molekülü sentezler. 4-RNA polimeraz bir primere gereksinim göstermez ve direkt olarak yeni zinciri sentezleyebilir. 5-Sentezlenen RNA protein sentezine girmeden önce modifiye edilir.

Prokaryotik RNA Polimeraz: Bu RNA polimeraz DNA sentezinde kullanılan RNA primerleri hariç tüm RNA’ları sentezler. RNA polimeraz transkripsiyona uğrayacak gen bölgesinin başında bulunan nükleotid dizesini (promoter bölge) tanır ve DNA’ya bağlanır. RNA polimerazca sentezlenen birime “primer transkript” denir. Ökaryotik hücre çekirdeklerinde bulunan RNA polimerazlar üç sınıfa ayrılır: RNA polimeraz I: çekirdekçikte büyük ribozomal RNA’ların (28S, 18S, 5-8S) öncüllerini sentezler. RNA polimeraz II: protein sentezine katılacak olan mRNA öncüllerini (hnRNA) ve nükleer küçük snRNA’ları sentezler. Ayrıca bazı virüsler bu enzimle viral RNA’da sentezlemektedir. RNA polimeraz III: tRNA, küçük 5S rRNA’lar ve bazı snRNA’lar gibi küçük RNA’ları sentezler. Mitokondride bir tane RNA polimeraz bulunur.

Sonlanma: 1-Rho (p) bağımlı sonlanma: bu sistemde protein (ATPaz aktivitesi) yapılı bir “ρ faktörü” vardır ve sentezlenen mRNA’nın DNA kalıbından ve RNA polimeraz zincirinden ayrılmasını ve salınmasını sağlar. 2-Rho (p) bağımsız sonlanma: bu sistemde kalıp DNA’daki “polindrom” olarak adlandırılan bölgeye gelindiğinde, bu bölgeye uygun olarak sentezlenen RNA dizesi bir saç tokası şeklinde kıvrılır ve bu sayede RNA polimerazın ilerlemesi engellenir.

Saç tokasının boyun kısmında G ve C’den zengin bir bölge vardır. G ve C eşleşmeleri 3’er hidrojen bağı ile yapıldığı için tokanın daha sağlam olmasını sağlar. Ayrıca tokayı takip eden RNA kısmında bir dizi U yer alır. A U bağlanması daha zayıf olduğu içinde sentezlenen RNA kolaylıkla kalıp DNA’dan ayrılabilir. Promoter bölgesinden sonlama bölgesine kadar uzanan DNA kısmına “transkripsiyon birimi” denir. RNA polimeraz tarafından sentezlenen yeni ürünler (primer transkript) daha sonra post-transkripsiyonel değişikliklere uğrarlar ve fonksiyonel özgünlükte RNA haline gelirler.

Translasyon (Protein Sentezi): Hücre sitoplazmasında ribozomlarda gerçekleştirilir. m-RNA ile taşınan şifre kodonlara uygun aminoasit dizilimine sahip proteinlerin sentezlenmesidir. Hücre döngüsünün bütün evrelerinde gerçekleşen bu olaylarda amaç hücrenin ihtiyacı olan yapısal ve enzimatik proteinlerin kontrolü şeklinde sentezlenmesidir.

Translasyon İçin Gerekli Koşullar: m-RNA, aktifleşmiş t-RNA, ribozom, yeterli sayı ve çeşitte aminoasit, ATP, enzim, başlangıç faktörleri.

Translasyonun Temel Özellikleri: 1-4 çeşit nükleotid 64 çeşit triple (üçlü nükleotid dizisi) oluşturur. 2-DNA’nın anlamlı triplelerine “KOD”, mRNA’daki tripleye “kodon”, t-RNA’daki tripleye “antikodon” denir. 3-64 şifreden 61 tanesi aminoasitlere karşılık gelir. 3 tanesi ise boş şifre olarak adlandırılır. 4-Boş olan 3 şifre UAA-UAG-UGA dır. Protein sentezinin bitişini belirler. 5-Canlılarda protein sentezi AUG şifresi ile başlar. 6-Başlatıcı kodondan önceki ve sonlandırıcı kodonlar ve sonraki kodonlar okunmaz. 7-Protein sentezinde rol alan 20 çeşit aminoasit 61 çeşit şifre ile şifrelenmiştir. 8-Bazı aminoasitleri şifreleyen triple (kodon) sayısı farklıdır. 9-m-RNA nın okunması 5’uçtan 3’ uca doğru gerçekleşir. 10-Aminoasitlerin polipeptid dizisi oluşturmaları amino uçtan, karboksil ucuna doğru gerçekleşir. 11-Protein sentezine katılan aminoasidlerin herbirinin en az bir kodonu vardır. Bazıları ise birden fazla kodonla kodlanmaktadır. Metiyonin ve triptofan dışındaki amino asitlerin birden fazla kodonu bulunmaktadır. 12- Kod evrenseldir. İncelenen hemen hemen tüm canlılarda aynı kodon aynı aminoasid için kullanılır.

Ribozomlar: Protein ve rRNA’lardan oluşmuşlardır. Protein sentez organelleridir ve bütün canlı hücrelerinde bulunur. Bakteri ribozomları, 70S’lik bir sedimentasyon katsayısına sahip olup, 50S ve 30S’lik büyük ve küçük alt birimlere ayrışabilir. Ökaryotik hücre sitoplazmalarında bulunan ribozomlar, 80S’lik bir sedimentasyon katsayısına sahiptir. Bir büyük (60S) ve bir de küçük (40S) iki alt birime ayrışır. Ribozomlarda t-RNA’ların bağlandığı A ve P bölgeleri olmak üzere 2 kısım vardır. A ve P bölgeleri ribozomun 2 alt ünitesi boyunca uzanır. Translasyon esnasında A-bölgesinin içinde bulunan kodona uygun aminoaçil-tRNA bağlanır ve aminoasit peptid dizesine eklenir. P bölgesindeki kodona ise peptidil-tRNA oturmuştur. Bu tRNA sentezlenen peptid zinciri taşır.

Tek Bir Mesajın Polizomlarla Hızlı Çevirisi: Protein sentezinde çok aktif olan 10 ile 100 ribozomdan oluşan büyük ribozom kümeleri (polizom) hem ökaryot hem de bakteri hücrelerinden elde edilebilir. Bu bağlayıcı iplik, mRNA’nın yüksek etkinlikle kullanımını sağlamak üzere yakın aralıklarla sıralanmış çok sayıda ribozom tarafından çevirimi yapılan tek mRNA molekülüdür.

Protein Faktörleri: Protein sentezinde rol alan başlangıç, uzama ve sonlanma (salınım) faktörleridir. ATP ve GTP enerji kaynaklarıdır; polipeptid zinciri sentezlenirken enerji ATP ve GTP’lerin hidrolizlerinden sağlanılır.

Protein Sentezi 1. Aşama: AminoaçiL-tRNA sentetazlar doğru amino asitleri tRNAlarına bağlar. Protein sentezinin ilk evresinde, 20 farklı amino asit sitozolde aminoaçil-tRNA sentetazlar vasıtasıyla kendi tRNA’larıyla esterleşir. Organizmaların çoğu, her amino asit ve tRNA’sı için kendine özgü bir aminoaçil-tRNA sentetaz enzimine sahiptir. İki veya daha fazla tRNA’sı olan amino asitler için, aynı enzim genellikle tümünün amino açillenmesini sağlar. Aktivasyon tepkimesi enzimin aktif merkezinde iki aşamada oluşur. İlk basamakta enzime bağlı bir ara ürün olan aminoaçil adenilat (aminoaçil-AMP), aminoasidin karboksil grubuyla ATP’nin fosforil grubunun bir anhidrit bağı oluşturarak aradan pirofosfatın çıkmasıyla oluşur. İkinci basamakta aminoaçil grubu enzime bağlı aminoaçil AMP’den özgül tRNA’ya aktarılır. Sonuçta amino asit ve tRNA arasında oluşan ester bağı hidrolizin yüksek miktarda negatif standart serbest enerjisine sahiptir (AG’°-29 kj/mol). Aktivasyon tepkimesinde oluşan pirofosfat inorganik pirofosfataz tarafından fosfata hidrolizlenir. Böylece aktifleşen her bir amino asit molekülü için iki tane yüksek enerjili fosfat bağı harcanır. Aminoaçil-tRNA sentetaz ve tRNA arasındaki etkileşim; tek bir aminoaçil-tRNA sentetaz sadece bir amino aside özgül olmamalı, belirli tRNA’lara da özgül olmalıdır. Düzinelerce tRNA’nın birbirinden ayrılması, protein sentezinin doğruluğu açısından amino asitlerin birbirinden ayrılması kadar önemlidir. tRNA’nın özgül aminoaçil-tRNA sentetazı tarafından tanınmasında on veya daha fazla özgül nükleotit görev yapar. Aminoaçil-tRNA sentetazlar ve tRNAlar arasındaki etkileşim “ikinci genetik şifre” olarak adlandırılmakta ve protein sentezinin doğruluğunun korunmasındaki kritik rolünü yansıtmaktadır. Sentetaz kendi tRNAları (çubuk şeklindeki yapılar) ile kompleks oluşturmuştur. Bağlı ATP (kırmızı) aminoaçil kolunun ucuna yakın aktif bölgeyi işaretlemektedir.

Protein Sentezi 2. Aşama: Özgül bir amino asit protein sentezini başlatır. Protein sentezi, 1961’de Howard Dintzis tarafından belirlendiği şekilde, amino ucundan başlar ve amino asitlerin polipeptidin karboksil ucuna basamak basamak ilave edilmesiyle ilerler. mRNA’nın başında bulunan ve ilk kodon olan AUG, özel bir başlangıç tRNA’sı tarafından tanınır. mRNA üzerinde bulunan kodonu tRNA üzerinde bulunan antikodon tanır. Kodon ve antikodon komplementer bazlardan oluşur. Bazı aminoasitler birden fazla kodona sahip olduğu için tRNA birden fazla kodonu tanıyabilir. tRNA antikodonu mRNA’daki kodona komplementer ve antiparelel olarak bağlanır. mRNA kodonu 5’ >3’ yönünde okunur ve buna eşleşen antikodon ters yönlüdür (3’>5’). Bu tanınmayı E.Coli’ de IF-2, insanda ise eIF-2 hızlandırır. Bakteri ve mitokondrilerde başlangıç tRNA’sı N-formilmetiyonin taşır. Formil grubu metionin tRNA’ya bağlandıktan sonra yapıya eklenir. Metiyonin bağlandıktan sonra, sırasıyla fMet- tRNAfMet ve Met-tRNAMet meydana gelir. Reaksiyonu katalizleyen enzim formiltransferazdır. Başlama kompleksinin oluşumu üç basamakta gerçekleşir. 1. Basamak: burada 30S ribozom alt birimine iki başlama faktörü, IF-1 ve IF-3 bağlanır. IF-3, 30S ve 50S alt birimlerinin erken birleşmesini engeller. Bu mRNA-rRNA etkileşimi mRNA’nın başlangıç (5′) AUG dizisini 30S alt birimi üzerinde çevirinin başlangıcı için gerekli olduğu yere yerleştirir. 2. Basamak: burada 30S ribozom altbirimi, IF-3 ve mRNA’dan oluşan komplekse hem GTP-bağlı IF-2 ve hem de başlatıcı fMet-tRNAfMet katılır. Bu tRNA’nın antikodonu mRNA’nın başlama kodonuyla doğru baz eşleşimi yapar. Met-tRNA kompleksin P (peptidil bölgesine bağlanır. A (aminoaçil akseptör) bölgesi boştur. 3. Basamak: burada bu büyük kompleks 50S ribozom alt birimiyle birleşirken aynı anda IF-2’ye bağlı GTP, GDP ve Pi’ye parçalanarak kompleksten ayrılır. Üç başlatma faktörü bu noktada ribozomdan ayrılır. Bu basamakların tamamlanması başlatma kompleksi adı verilen, mRNA ve başlatıcı fMet-tRNAfMet içeren işlevsel bir 70 S ribozomu oluşturur. Başlama kompleksi artık uzama için hazırdır.

Protein Sentezi 3. Aşama: Uzama evresi (elongasyon) denir. Protein sentezinin üçüncü evresi uzama evresidir. Translasyon mRNA’nın 5′ ucundan başlar ve ribozom mRNA molekülü üzerinde kayarak ilerler. Bu sırada mRNA üzerinde ribozom 5′ ucundan 3′ ucuna doğru, her seferinde 3 nükleotid yani bir kodon atlayarak ilerler (translokasyon). İlerleme sırasında mRNA’nın hangi kodonu üzerine geldiyse, buraya uyan amino asiti taşıyan tRNA gelir ve bağlanır. tRNA’nın üzerindeki amino asit ise kendinden önce oluşmuş polipeptid zincirinin karboksil ucuna eklenir. Ribozom mRNA üzerinde hareket ettikçe, amino asitlerin birbirine eklenmesiyle polipeptid zinciri de uzamaya devam eder. Protein sentezinde, bir amino asidin peptid zincirine eklenmesinden ibaret olan bir uzama devri üç basamaktan ibarettir: 1. Basamak: bir aminoaçil-tRNA‘nın ribozom üzerindeki boş A bölgesine bağlanması uygun kodon tanınmasını gerektirir. Giren aminoaçil-tRNA, A bölgesinde pozisyona getirilmiş olan mRNA kodonu tarafından belirlenir. Komplamenter aminoaçil-tRNA, A bölgesine uzama faktörü olarak adlandırılan eEF-Tu (elongation factor) proteini tarafından getirilir. Aminoaçil-tRNA’nın ribozom üzerinde tam olarak pozisyonlandırılması sırasında EF-Tu’ya bağlı bulunan GTP hidrolizlenir. Oluşan GDP, EF-Tu bir diğer uzama faktörü EF-Ts ile yer değiştirinceye kadar EF-Tu faktörüne sıkıca bağlanır.Daha sonra, GTP bağlanıp Tu-GTP kompleksi oluşmasıyla Tu-Ts kompleksi birbirinden ayrılır. Tu-GTP bir diğer uzama devrinde görev alır.

Protein Sentezi 3. Aşama (Devam): 2. Basamak: bu basamakta peptid bağı oluşur. Bu reaksiyon, 50S alt biriminin bir integral kısmını teşkil eden peptidil transferaz enzimi tarafından katalizlenir. P bölgesinde bulunan fMet-tRNAfmet’deki aktifleşmiş formilmetiyonil birimi, A bölgesindeki aminoaçil-tRNA’nın amino grubuna aktarılarak dipeptidil-tRNA oluşur. Peptid bağının oluşumu sonrası P bölgesinde boşalmış tRNAfmet, A bölgesinde de dipeptidil-tRNA yer almış durumdadır. Peptidil transferaz ATP gerektirmez. 3. Basamak: bu basamak translokasyondur. Üç çeşit taşınma söz konusudur: 1) Boş olan tRNA, P bölgesinden ayrılır, 2) Peptidil-tRNA, A bölgesinden P bölgesine taşınır, 3) mRNA üç nükleotid uzunluğu kadar hareket eder. E.coli’de translokasyon için eEF-2 (UF-2) ve GTP gereklidir. Ökaryotlarda da gereksinim vardır. Uzama sırasında ribozom mRNA’nın 5’ucundan 3’ucuna doğru hareket eder. Eritromisin 50s ribozomal alt birime bağlanarak alt birime bağlanarak, Fusidik asit ise translokasyonu engelleyerek protein sentezini inhibe eder.

Protein Sentezi 4. Aşama: Polipeptit sentezinin sonlanması aşamasıdır. Eğer ribozomun A bölgesindeki kodon, UAA, UGA veya UAG ise, aminoaçil-tRNA bağlanmaz. Bu durma sinyalleri, protein yapısındaki salıverme faktörleri tarafından tanınır. Bu faktörlerden birisi olan RF 1 (releasing factor), UAA veya UAG kodonlarını teşhis edebilirken, diğeri RF 2’de UAA veya UGA’yı tanıyabilir. Salıverme faktörünün A bölgesindeki sonlanma kodonuna bağlanması, peptidil transferazı P bölgesinde yer almakta olan polipeptid ile tRNA arasındaki ester bağını hidrolizleyecek şekilde aktifleştirir. Peptidil transferaz enziminin spesifikliği salıverme faktörü tarafından öyle değiştirilir ki, aktifleşmiş peptidil kısmının alıcısı bir amino grubundan bir H2O molekülüne dönüşür. Daha sonra polipeptid zinciri ribozomu terk eder ve 70 S ribozomu da bir başka protein sentezini başlatmak üzere 50S ve 30S alt birimlerine ayrışır.Bu iş için GTP kullanılır.

Post Translasyonel Modifikasyon: Proteinler sentezlendikten sonra aktif hale geçene kadar yapılan işlemlerdir. 8 ana başlıkta incelenir: 1-Aminoterminal ve karboksi terminal modifikasyonlar. 2-Sinyal peptid kaybı. 3-Özellikli aminoasid modifikasyonları. 4-Karbonhidrat yan zincir eklenmesi. 5-izoprenil birimlerin eklenmesi. 6-Prostetik grup eklenmesi. 7-Proteolitik işlem. 8-Disülfid çapraz bağlarının oluşumu.

1-Amino Terminal Ve Karboksil Terminal Modifikasyonlar: Bakterilerde tüm polipeptitler N-formilmetiyonin ve ökaryotik hücrelerde ise, metiyoninle başlamaktadır. Bununla birlikte, amino terminaldeki bu N-formil grup veya Metiyonin enzimatik olarak uzaklaştırılır ve sonuçtaki işlevsel proteinde bulunmaz. Ökaryotik proteinlerin %50’sinde amino terminal kalıntısı N-asetile hale getirilmektedir. Karboksil terminal kalıntıda bazen modifiye edilebilir.

2-Sinyal Peptid Kaybı: Bazı proteinlerin amino ucundaki 15-30 amino asitlik bir sinyal peptid bulunur. Bu sinyal peptid proteinin hücreden kullanılacağı yere ulaşmasını sağlar ve spesifik peptidazlarla uzaklaştırılır.

3-Özellikli (Tekil) Amino Asid Modifikasyonu: A) OH grubu içeren serin, treonin ve tirozin aminoasitleri enzimatik olarak fosforillenir. Fosfat grupları bu polipeptitlere negatif yük sağlar. Fosforilizasyon olayı protein kinazlar tarafından katalizlenir. Fosfatazlar ise fosforilizasyonu bozarlar. Fosforilizasyon sonucu proteinin fonksiyonel aktivitesi artabilir veya azalır. Örneğin, süt proteini çok sayıda Ca+2 bağlayan fosfoserin grupları içerir. Kalsiyum, fosfat ve amino asitler süt çocukları için çok değerlidir, kazein bu üç önemli besini etkin olarak sağlar. B) Glutamat kalıntılarına ek bir karboksilik grup takılabilir: Böylece iki negatif yük taşıyan karboksi glutamat birimleri oluşturularak, iki pozitif yük taşıyan moleküllerle kolay şelat oluşturması sağlanır. Bu karboksilasyon reaksiyonu K vitaminine bağlıdır. Örneğin, protrombin. C) Bazı proteinlere metil grubu takılabilir: Metillizin, dimetillizin, trimetillizin ve metilglutamat gibi birimler oluşur. Bu olay özellikle kas proteinleri ve sitokrom C’de önemlidir. D) Hidroksillenme reaksiyonları izlenir: Bu yolla hidroksilizinler ve hidroksiprolin sentezlenir. Selenosistein posttranslasyonal modifikasyonla oluşturulmaz. Proteinlere direkt olarak selenosistein formunda kodlanır. Selenosistein tioredoksin redüktaz ve glutatyon peroksidaz gibi enzimlerin aktif merkezlerinde yer alır.

4-Karbonhidrat Yan Zincirlerinin Eklenmesi: Glikoproteinlerin sentezinde N-bağlı oligosakkaritler asparajin aminoasidinin amid grubuna, O-bağlı oligosakkaritler ise, serin ve treonin aminoasitlerinin hidroksil grubuna bağlanır. Muköz zarları kaplayan kayganlaştırıcı proteoglikanlar gibi hücre dışında görev yapan birçok protein, oligosakkarit yan zincirler içerir.

5-İzoprenil Gruplarının Eklenmesi: Bazı ökaryot proteinleri izoprenden türeyen grupların eklenmesiyle değiştirilir, izoprenil grubu ve proteinin bir Cys kalıntısı arasında tiyoeter bağı oluşur. İzoprenil grupları, örneğin kolesterol biyosentezi yolundaki pirofosforillenmiş ara ürünlerden türer. Bu şekilde değiştirilen proteinler, ras onkogenleri ve proto-onkogenlerin ürünü olan Ras proteinleri ve G proteinleri ve nükleer matrikste bulunan lamin adı verilen proteinleri içerir. Bazı durumlarda izoprenil grubu proteini bir zara tutturmaya yardımcı olur. Ras onkogeninin transforme edici aktivitesinin Ras proteininin izoprenillenmesi engellendiğinde kaybolması, bu çeviri sonrası modifikasyon yolunun inhibitörlerinin kanser kemoterapisinde kullanılması için belirlenmesine ilgiyi uyandırmıştır.

6-Prostetik Grupların Eklenmesi: Bazı prokaryotik ve ökaryotik proteinlerin aktivasyonu için, kovalent bağlı prostetik gruplara gereksim duyulur. Asetil-KoA karboksilazın biyotin molekülü ve sitokrom c’nin hem grubu iki örnektir.

7-Proteolitik İşlenme: Bazı proteinler uzun polipeptidler halinde inaktif formda sentezlenirler ve aktivasyon için proteolitik işleme ihtiyaç duyarlar. Örnekler arasında insülin, bazı viral proteinler, tripsin ve kimotripsin proteazlar bulunur.

8-Disülfit Çapraz Bağlarının Oluşumu: Bazı proteinlerde sentez sonrası zincir içi veya zincirler arasında disülfit bağlanmaları oluşturulur. Bu şekilde oluşan çapraz bağlar, hücre içi ortamdan çok farklı ve genellikle oksitleyici olan hücre dışı ortamda, proteinin doğal yapısını denatürasyondan korumaya yardımcı olur. Örneğin, fibröz protein ailesi.

İlaçların Etkileri – DNA Sentez İnhibisyonu: Kinolon türevi bir grup ilaç DNA giraz enzimini inhibe ederek etki gösterir. Nükleozid analogları ile DNA sentez inhibisyonu, Bu analoglar DNA sentezini durdurabilir. Bu maddelerle DNA zincirinin uzaması engellenirse, hızlı çoğalan virusların ve tümör hücrelerinin bölünmesi yavaşlar. Örneğin, sitozin arabinozid (cytarabin) antikanser tedavisinde, buna karşılık adenin arabinozid (vidarabin) antiviral ajan olarak kullanılmaktadır. Zidovudin ve asiklovir de şeker birimlerinde kimyasal değişiklik yapılarak elde edilmiş birimlerdir. Bunlar da DNA zincir uzamasını sonlandırır. 5-FU urasil analoğudur ve dUMP’nin dTMP’ye çevrimini engelleyerek DNA sentezi için gerekli timin nükleotidleri azaltır. Adriamisin varlığında DNA replikasyon ve transkripsiyon için kalıp olarak kullanılamaz. Azidotimidin (AZT) timidin analoğudur. Revers transkriptazı inhibe eder. HIV enfeksiyonlarında kullanılır.

İlaçların Etkileri – RNA Sentez İnhibisyonu: Rifampisin; prokaryotik RNA polimerazın β-alt birimine bağlanarak fosfodiester bağının oluşumunu engeller. Daktinomisin (aktinomisin D); DNA kalıbına bağlanarak RNA polimerazın ilerlemesini engeller. Alfa-amanitin; ökaryotik RNA polimeraz-II’yi inhibe eder ve mRNA sentezini engeller. Nikel karbamil; ATPaz ve RNA polimerazı kompetetif olarak inhibe eder.

Protein Sentez İnhibisyonu: Difteri ve pseudomonas toksini eEF2’yi inaktive ederek protein sentezini inhibe eder. Streptomisin 30S ribozomal üniteye bağlanır ve mRNA’nın yanlış okunmasına yol açar. Tetrasiklin 30S ribozomal üniteye bağlanır ve aminoaçil-tRNA’nın A bölgesine bağlanmasını engeller. Kloramfenikol 50S ribozomal alt birimde peptidil transferazı inhibe eder. Siklohekzimid 60s ribozomal alt birimde peptidil transferazı inhibe eder. Puromisin A bölgesine bağlanır ve protein sentezini önceden sonlandırır.

—————————————————————————————————————

Proteinlerin Sindirimi Ve Emilimi

Besinlerle alınan azotun büyük çoğunluğu protein şeklindedir ve normal bir diyette bu miktar günde yaklaşık 70-100 g’dır. Proteinler absorbe edilemeyecek kadar büyük oldukları için hidroliz edilerek absorbe olabilen amino asidlere yıkılırlar. Proteinlerin yıkımından sorumlu olan proteolitik enzimler üç organ tarafından üretilirler; mide, pankreas ve ince barsaklar.

Protein Sindirimi Midede Başlar: Gastrik sekresyon mide öz suyu olarak tanımlanmaktadır. Mide öz suyu Berrak, soluk sarı %0.2-0.5 HCl içeren pH’sı 1.0 civarında bir sıvıdır. Mide öz suyunun %97-99’u sudur. Kalan bölümü müsin ve inorganik tuzlar, sindirim enzimleri (pepsin ve rennin) ve lipazı içerir. HCl proteinleri denatüre eder ve bakterileri öldürür. Meydana gelen gastrik HCl’in kaynağı paryetal hücrelerdir. Mide HCl’i ile temas sonucu proteinler denatüre olurlar; yani tersiyer protein yapısı, hidrojen bağlarının hasara uğraması sonucu kaybolur. Bu durum polipeptid zincirinin katlanmış formunun açılmasına müsade ederek, zincirin proteolitik enzimlerin etkilerine daha yatkın olmasını sağlar (proteazlar). Düşük pH aynı zamanda gastro intestinal traktüse dahil olan mikroorganizmaların çoğunun da harap olmasına neden olur.

Proteinlerin Pankreatik Enzimlerle Sindirimi: İnce barsakların girişinde; midede pepsin aktivitesiyle oluşan büyük polipeptidler bir grup pankreatik proteazın etkisiyle oligopeptid ve amino asid haline dönüşürler. Proteazlar, peptid bağlarını hidrolize ederek, proteolitik etki gösteren enzimlerdir. Proteazlar, polipeptid zincirindeki hidroliz şekillerine göre endopeptidazlar ve ekzopeptidazlar olmak üzere 2’ye ayrılır. Zimojenler genel olarak, katalitik olarak aktif olmalarını önleyen farklı amino asidlere sahiptirler. Bu amino asidlerin uzaklaştırılmasıyla enzim aktif hale geçer. Pepsin protein sindirimini başlatır. Bu midenin temel sindirici fonksiyonudur. Pepsin esas hücrelerde bir inaktif zimojen olan pepsinojen olarak üretilir. Pepsinojen aktif pepsini açığa çıkarmak için koruyucu bir polipeptidi parçalayan H+ tarafından aktive olur; oluşan pepsin de süratle daha fazla sayıdaki pepsinojen moleküllerini aktive eder (otokataliz). Denatüre protein pepsin ve ardından proteazlarla büyük polipeptid türevleri olan peptonlara dönüştürülür. Pepsin, ana peptit bağlarını hidrolize ettiği için bir endopeptidazdır. Pepsin, aromatik amino asidler (ör. tirozin) veya dikarboksilik amino asidler (ör. glutamat) tarafından oluşturulmuş peptid bağları için spesifiktir.

Endopeptidazlar: Tripsin, kimotripsin, elastaz, pepsin endopeptidaz enzimlere örnektir. Tripsin; tüm proteolitik zimojenlerin ortak aktivatörüdür. Arjinin, lizin, histidin gibi bazik amino asidlerin oluşturduğu peptid bağlarını hidrolize eder. Kimotripsin, büyük, hidrofobik amino asid (triptofan, fenilalanin, tirozin gibi aromatik ve lösin gibi alifatik amino asid) kalıntılarını taşıyan peptid bağlarını hidrolize eder. Elastaz, glisin, alanin, serin gibi küçük, hidrofobik amino asid rezidülerine komşu bağları hidrolize eder.

Ekzopeptidazlar: Polipeptid zincirinin N veya C terminal rezidülerine bitişik peptid bağlarını hidrolize eden enzimlerdir. Aminopeptidazlar, polipeptidin H2N (amino) ucundaki peptid bağına spesifiktir. Karboksipeptidaz A; karboksi terminalinde alanin, izolösin, valin içeren peptid bağlarına spesifiktir. Karboksipeptidaz B; karboksi (COOH) terminalinde arjinin, lizin içeren peptid bağına spesifiktir. Proteazlar, aktif bölgelerinde içerdikleri biyolojik moleküllerin adları ile de isimlendirilirler. Serin proteaz, sistein-proteaz, aspartat-proteaz, metal iyonu gerektiren metalloproteaz gibi. Karboksipeptidaz A; aktif bölgesinde çinko (Zn) taşıyan bir metalloproteazdır. Papain, aktif merkezinde sistein kalıntısı içeren bir tiyol proteazdır. Pankreozimin, polipeptid yapıda bir hormon olup, barsaklardan salgılanır, zimojenlerin pankreastan salınımını uyarır.

Serin Proteazlar: Aktif merkezinde, DFP (diizopropil fluorofosfat) ile irreverzibl etkileşime girme özelliği gösteren reaktif bir serin grubu bulunduran enzimlerdir. Pankreatik enzimlerin çoğu serin proteazdır. Serin proteazlar, polipeptid zincirindeki spesifik oldukları amino asidlerin karboksi kısmındaki peptid bağlarını hidrolize ederler. Serin proteazlar, zimojen (inaktif prekürsör form, proenzim) ler olarak salgılanır. Aktivasyonları ise bir başka proteolitik enzim aracılığı ile olur. Örneğin pankreastan salınan tripsinojenin aktivasyonu intestinal mukozadan salınan enterokinaz (enteropeptidaz)’a bağlıdır. Tripsin, bir kez oluşunca, sadece diğer tripsinojenlere değil, pankreatik sekresyondaki diğer zimojenlere yani, kimotripsinojen, proelastaz ve prokarboksipeptidaza etki ederek, sırası ile kimotripsin, elastaz ve karboksipeptidazı açığa çıkarır. Hepatositlerde sentezlenen ve koagülasyonda rol alan serin proteazlar, proenzim olarak kana salınır ve vasküler zedelenme sırasında aktive olurlar. Serin proteazlar kanın pıhtılaşması, fibrinolizis, kompleman aktivasyonu, fertilizasyon ve hormon sentezi gibi pek çok fizyolojik olayda anahtar rol oynarlar. Serin proteazlar ile katalizlenen protein aktivasyonu bir “sınırlı proteoliz” dir. Çünkü peptid hidrolizi, yüzlerce petid bağı içinden yalnızca bir ya da iki spesifik peptid bağına yöneliktir. Serin proteinazlar, bazı denatürasyon koşullarında, spesifikliklerini kaybederek pek çok peptid bağını hidrolize edebilirler. Bu hidroliz, basit bir protein sindiriminden, otolizise (self-digestion) kadar gidebilir. Amfizem, artrit, tromboz, kanser metastazı, hemofililerin bazı formları gibi durumlarda serin proteaz aktivasyonunun regülasyonunda bozukluk saptanmıştır.

Bazı Serin Proteazlarla İlgili Bozukluklar
Serin Proteazlar Etkisi Eksikliği, Malfonksiyonu
Plazma kallikrein, Faktör IIa, (trombin), Vlla, IXa , Xa, XIa, XIIa, aktive Protein C Koagülasyon Serebral infarkt (stroke) koroner infarkt, trombozis kanama bozuklukları
Faktör C1r, Faktör C1s, Faktör D, Faktör B, C3 konvertaz Kompleman İnflamasyon, romatoid artrit, otoimmun hastalıklar
Tripsin, kimotripsin, elastaz pankreatik), enterokinaz Sindirim Pankreatit
Ürokinaz plazminojen aktivatör, Doku plazminojen aktivatör, Plazmin Fibrinoliz, embriyogenez hücre migrasyonu, menstruasyon Pıhtılaşma bozuklukları Tümör metastazları
αı-Anti tripsin Tripsin ve elastazı inhibe eder Amfizem meydana gelir
Doku kallikrein Hormon aktivasyonu
Akrozin Fertilizasyon İnfertilite
α-subünit nerve growth faktör γ-subünit nerve growth faktör Growth faktör aktivasyonu
Granulosit elastaz, Katepsin G Mast cell kinaz, Mast cell triptaz Ekstrasellüler protein ve peptid yıkımı, mast hücre fonksiyonu İnflamasyon, allerjik cevap

.

Bazı Serin Proteaz İnhibitörleri Ve Etkileri
Serin Proteaz İnhibitörü Etkisi
α1-proteinaz inhibitör Nötrofıl elastaz gibi doku proteazlarının inhibisyonu; eksikliğinde pulmoner amfızem gelişir.
α1-anti kimotripsin Hepatosit, nötrofıl, bazofil ve mast hücre kaynaklı insan plazmasındaki başlıca serin proteaz inhibitörüdür.
İnter-α tripsin inhibitör Plazmadaki serin proteazların büyük kısmının inhibitörü
α2-antiplazmin Plazmin inhibitörü
Antitrombin III Trombin ve diğer bazı koagülasyon faktörlerinin inhibisyonu
Cl inhibitör Kompleman inhibisyonu
α2-makroglobulin Genel proteaz inhibisyonu
Proteaz neksin-I Trombin, ürokinaz, plazmin inhibisyonu
Proteaz neksin-II Serin proteaz büyüme faktör inhibisyonu, Alzheimer’da görülen, amiloid proteinin NH2 (amino)-terminal belirleyicisi
Plazminojen aktivatör inhibitör-I Plazminojen aktivasyonunun inhibisyonu
Plazminojen aktivatör inhibitör-II Ürokinaz plazminojen aktivatör inhibisyonu

.

İnce Barsak Enzimleri Tarafından Oligopeptidlerin Sindirimi: Barsakların lüminal yüzeyi aminopeptidaz içerir. Bu ekzopeptidaz oligopeptidlerin aminoterminal birimlerini tekrar tekrar parçalayarak serbest aminoasidler ve küçük peptidler oluşturur.

Amino Asitler Ve Dipeptidlerin Emilimi: Serbest amino asitler ve dipeptidler barsak epitel hücrelerinden emilir. Dipeptidler portal sisteme girmeden önce sitozolde amino asitlere hidroliz olur. Böylece proteinli bir yemekten sonra portal vende yalnızca amino asitler bulunur. Bu amino asitlerin bir kısmı karaciğer tarafından metabolize olurken bir kısmı da genel dolaşıma salınır. Midede pepsin aktivitesiyle oluşan polipeptidler, pankreatik protezların etkisi ile oligopeptid ve amino asid formuna dönüşürler. Sindirim kanalının iki polipeptid hormonu kolesistokinin ve sekretin tarafından pankreatik zimojenlerin salınımı sağlanır. İnce barsak fırçamsı kenar mukoza hücrelerinden sentezlenen enteropeptidaz (enterokinaz) ile pankreatik zimojen olan tripsinojen tripsin haline dönüşür. Tripsin, polipeptidlerin oligopeptid formuna dönüşmesini katalizleyen proteolitik süreci başlatır. Oligopeptidler, barsak luminal yüzeyde bulunan aminopeptidaz (ekzopeptidaz) ile serbest amino asid ve küçük peptidlere parçalanır. Serbest amino asidler ve dipeptidler, barsak epitel hücreleri tarafından emilir. Dipeptidler sitoplazmada lokalize dipeptidazlar ile amino asidlere hidroliz olur ve bu formda portal sisteme geçerler.

Bazı Proteolitik Enzimlerin Özgüllüğü
Enzim Bulunduğu Yer En Uygun pH En Önemli Etki Yeri
Tripsin Barsak 7.5-8.5 Arginil, lizil bağlan
Kimotripsin Barsak 7.5-8.5 Aromatik amino acil bağları (Phe, Trp, Tir)
Pepsin Mide 1.5-2.5 Özgüllük sınırı geniş
Karboksipeptidaz Barsak 7.5-8.5 C-ucu amino asidi
Aminopeptidaz Barsak mukozası 7.2-8.0 N-ucu amino asidi

.

Diyetteki proteinler, barsak mukozası tarafından emilmeden önce küçük peptidlere ve yapı taşları olan amino asidlere hidrolize olurlar. Hem küçük peptidler ve hem de amino asidler üç boyutlu yapılarına özgül transport sistemlerinin yardımı ile emilirler. Genelde peptidler, barsak epitel hücrelerinde bulunan peptidazlarla hemen hidroliz olurlar; bu yüzden portal kana yalnızca amino asidler geçmiş olur. Yeni doğan bebekler bu genel mekanizmaya uymazlar. Fetus veya yenidoğan bebeklerin barsağından bazı süt proteinleri, oldukları gibi emilebilir. Böylece kolostrumdaki immunglobulinler, biyolojik etkinliklerini kaybetmeden emilmiş ve bebeğe pasif bağışıklık sağlamış olurlar. Normal erişkin barsak mukozası ancak eser miktarda protein emebilir. Bunlar bazen, antijenik özellik gösterebilir (örneğin gıda allerjenleri gibi).

Rennin (kimozin, rennet) sütün koagülasyonuna neden olur. Mideden sütün süratli geçişini engellediği için bebeklere ait sindirim olaylarında önemlidir. Kalsiyum varlığında, rennin sütün kazeinini irreversibl olarak parakazeine dönüştürür. Parakazeini daha sonra pepsin etkiler. Rennin erişkinlerin midesinde bulunmaz.

Protein Sindirimi İle İlişkili Anormallikler: Kronik pankreatit, kistik fibrozis veya pankreasın cerrahi olarak çıkartılması gibi durumlarda pankreatik sekresyonda eksiklik gelişir. Bu kişilerde yağ ve protein sindirimi tam değildir ve bu durum feçeste anormal olarak yağların “steatore” ve sindirilmemiş proteinlerin bulunması ile sonuçlanır. Amino asidlerin emilim mekanizmaları, peptidlerinkinden farklıdır. İnsan barsağında ve böbreklerinde alfa-amino asidler için en az beş tane üç boyutlu yapıya özgül transport sistemleri vardır. Her bir sistem, yapı bakımından benzer olan amino asidleri taşır. Örneğin Hartnup hastalığında büyük, nötral ve aromatik amino asidlerin (monoamino monokarboksilik asid) taşınmasında bir hata vardır. Ancak Hartnup hastalarının çoğunda küçük sağlık sorunlarına rastlanır çünkü bu hastalarda lüzumlu olan nötral, aromatik amino asidler, ayrı transport sistemlerinin yardımı ile barsaktan peptidler halinde emilebilmektedir. L-aminoasidlerin transportu konsantrasyon gradiyentine karşı olarak gerçekleştirilen aktif bir prosesdir ve Na’a bağlı kotransport sistemi ile gerçekleştirilir. Aminoasidlerin transportunun kalıtımsal defektleri gastrointestinal sistem ve renal tübüllerde epitelial hücreleri etkilemektedir. Hartnup hastalığında nötral aminoasidlerin transportu, sistinüride ise ornitin ve sistin aminoasidlerinin transportu etkilenmiştir. Sistinozis RES, Kİ, böbrek ve gözde lizozomal sistin içeriğinin arttığı intrasellüler transport defektidir.

g-Glutamil Döngüsü: Aminoasidlerin hücreye girişlerinin açıklanmasında g-glutamil döngüsü kullanılmaktadır. Bu siklusda 6 enzim (1 adet membrana bağlı, 5 adet sitozolik), glutatyon (GSH, g-glutamilsisteinglisin) ve her aminoasid için 3 ATP gereklidir. Bu siklusda GSH’ın tüketimi gerçekleşmez. Membrana bağlı olan enzim GGT’dır ve temel olarak bu enzim sayesinde transport gerçekleştirilir.

Amino Asid Transport Sistemleri
Amino Asid Özgüllüğü Taşınan Amino Asidler Hastalıklar
Küçük nötral amino asidler Alanin, serin, treonin
Büyük nötral ve aromatik aa İzolösin, lösin, valin, tirozin, triptofan, fenilalanin Hartnup hastalığı
Bazik amino asidler Arginin, lizin, ornitin, sistin Sistinuri
İmino asidler Prolin, hidroksiprolin, glisin Glisinuri
Asidik amino asidler Glutamik ve aspartik asidler

.

Hartnup Hastalığı: Triptofan amino asidi başta olmak üzere nötral amino asidlerin renal transportundaki defekt sonucu görülen, otozomal resesif geçişli, herediter bir bozukluktur. Triptofan amino asidinin intestinal emilimi ve renal transportu bozulmuştur. Triptofandan niasin sentezi azalacağından pellegra benzeri dermatit gelişir. İntermittant serebellar ataksi, mental yıkım ile karakterize bir hastalıktır. İdrarda indolasetat ve triptofan miktarları artmıştır. Tedavide yoğun protein tedavisine alınır.

—————————————————————————————————————

Sindirim Sistemi Sıvıları Ve Safra Biyokimyasal Testleri

Sindirim Sistemi Sıvıları: Tükürük, mide sıvısı, pankreasın ekzokrin salgısı, ince bağırsak salgıları, safra.

Mide Sıvısı: Gastrik mukozada meydana gelen salgıların bir karışımıdır. pH’ı 1,1-1,8 arasındadır. Dansitesi insanlarda 1004-1010 kadardır. Mide sıvısının bileşiminde %97-98 oranında su bulunur. Geri kalanı inorganik maddeler ve organik maddelerdir. Mide sıvısında bulunan inorganik maddelerden anyonlar; klorür, bikarbonat, fosfat ve sülfattır, katyonlar ise; H+, K+, Na+, Ca2+ ve Mg2+’dur. Midenin paryetal hücrelerinden HCl salgılanır. Kusma yoluyla fazla miktarda mide sıvısı kaybedildiğinde alkaloz ve hipopotasemi oluşur. Mide sıvısında bulunan organik maddeler büyük ve küçük moleküllü olarak ikiye ayrılır. Büyük moleküllü olanlar; mukus, pepsin, intrinsik faktör, gastrik lipaz, nükleazlar, rennin (kimozin), az miktarda lizozim, LDH, üreaz ve karbonik anhidraz vb. maddelerdir. Küçük moleküllü olanlar; mide sıvısında NPN-bileşikleri ve laktik asit gibi küçük moleküllü organik maddeler de bulunur. Midenin kardiya ve fundus kısmında yer alan bezlerin esas hücrelerinden (nonparyetal hücreler), pepsinin zimojeni olan pepsinojen salgılanır. Pepsinojen, midenin asit ortamında H+ iyonları etkisiyle ve ortamda az miktarda bulunan pepsin etkisiyle otokatalitik olarak aktiflenir ve böylece midede en önemli proteolitik enzim olan pepsin oluşur.

Midenin Sekresyonunu Etkileyen Faktörler: 1-Asetilkolin, Ca2+ üzerinden etkiyle H+ ve dolayısıyla HCl salgılanmasını artırır. 2-Gastrin de Ca2+ üzerinden etkiyle H+ ve dolayısıyla HCl salgılanmasını artırır. 3-Kalsiyum, H+ iyonuna karşı hücre permeabilitesini artırır. Hipokalsemide ve %18 mg’ın üzerindeki hiperkalsemide mide sekresyonu inhibe olur. 4-Histamin, cAMP üzerinden etkiyle H+ ve dolayısıyla HCl salgılanmasını artırır. 5-Sekretin, pepsinojen salgılanışını artırır, HCl salgılanışını azaltır.

Pankreasın Ekzokrin Salgısı: Pankreastan sindirim kanalına günde 17-20 mL/kg miktarında ekzokrin salgı salgılanır. Pankreasın ekzokrin salgı yapması besinler, su, sabunlar, histamin, nitritler, asitler, asetilkolin, kolin, pilokarpin ve karbamoilkolin tarafından uyarılır. Pankreasın ekzokrin salgısı normalde renksiz, kokusuz, NaHCO3 tadında ve düşük viskoziteli bir sıvıdır. Dansitesi insanlarda 1007-1015 arasındadır. pH’ı insanlarda 7,0-8,5 arasındadır. Pankreasın ekzokrin salgısında en çok bulunan inorganik iyonlar Na+, Cl ve HCO3 iyonlarıdır; ayrıca potasyum, kalsiyum, magnezyum, çinko, fosfat, sülfat iyonları bulunur. Pankreasın ekzokrin salgısında Cl ve HCO3 iyonlarının molar konsantrasyonlarının toplamı sabittir. uyarı ile salgı hızının artması, HCO3 iyonlarının artmasına Cl iyonlarının ise azalmasına neden olur. Mideden gelen kimus etkisiyle duodenum lümeninde pH 4,5’ in altına düşünce S hücrelerinden sekretin salgılanır. Sekretin de pankreastan elektrolitçe zengin sıvı salgılanmasını uyarır. Pankreasın ekzokrin salgısındaki organik maddelerin büyük kısmını enzimler ve zimojenleri oluşturur; az kısmını da albümin ve globülinler oluşturur. Trofik uyaranlar yani pankreasın ekzokrin salgısında enzim salgısını artıran uyaranlar uygulandığında pankreasın ekzokrin salgısında protein konsantrasyonu artar. Mideden gelen kimus içinde bulunan yağ asitleri, monoaçil gliseroller, peptonlar, peptitler ve kalsiyum iyonu, ince bağırsaktaki İ hücrelerini uyararak kolesistokinin salgılatırlar. Kolesistokinin de pankreastan enzimce zengin sıvı salgılanmasını uyarır. Pankreasın ekzokrin salgısında en çok bulunan enzimler protein sindiriminde görevli tripsin, kimotripsin ve karboksipeptidazlardır ki bunlar taze salgıda zimojenleri halinde bulunurlar. Çeşitli hayvanların pankreas salgılarında kolinesteraz, psödokolinesteraz, elastaz, RNAz, DNAz, b-glikozidaz, b-galaktozidaz, lipaz, fosfolipaz A, kolesterol esteraz ve a-amilaz da bulunmuştur. Somatostatin, enteroglukagon ve pankreatik polipeptit; pankreasın ekzokrin salgısını inhibe ederler.

Safra: Karaciğerden günde yaklaşık 1-2 litre kadar ve devamlı olarak salgılanan sıvıdır. Koleretik maddeler diye tanımlanan sekretin ve safra tuzları gibi maddeler safra salgılanmasını artırırlar. Normalde berrak, altın sarısı veya kahverengimsi sarı renklidir, bazen zeytin yeşili de olabilir; lezzeti acı ve reaksiyonu alkalidir. Karaciğerden salgılanan safra hepatik kanala boşalır ve safra kesesinde depo edilir. Safra kesesinin duvarı safranın suyunu absorbe ederek safrayı konsantre hale getirir. Safra kesesi aynı zamanda HCO3, Cl, Na+ ve diğer iyonları da absorbe eder; bu suretle safra ilk haline göre en az dört defa konsantre edilmiş olur. Safrada bulunan inorganik maddeler: Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl, HCO3, fosfat ve sülfattır. Sekretin, safradaki HCO3 miktarını artırır. Safrada bulunan organik maddeler: safra asitleri, müsin, bilirubin, ester kolesterol, lesitin, esterleşmiş veya serbest yağ asitleri, alkalen fosfataz gibi bazı enzimler.

Sindirim sırasında safra kesesi kasılır ve safra koledok kanalı yoluyla ince bağırsağa boşaltılır. Safra kesesi sinirsel, hormonal ve besinsel kontrol altında kasılmaktadır. Sinirsel kontrolle kesenin çok az kas iplikleri kontraksiyon yapar ve aynı zamanda oddi sfinkteri kendiliğinden açılır. Hormonal kontrolü sekretine çok benzeyen kolesistokinin sağlar; kolesistokinin, safra kesesi kasılmasını uyarır; somatostatin ise safra kesesi kasılmasını engeller. Yağlı besinler safra boşaltımı için hormondan daha güçlü uyarıcıdırlar.

Karaciğer Safrası İle Kese Safrasının Bileşimi Farklıdır: Karaciğer safrası %97-98 oranında, kese safrası ise %85 oranında su içerir. Katı maddeler karaciğer safrasında %2-3 oranında, kese safrasında ise %10-15 oranındadır. pH, karaciğer safrasında 8,0-8,6 arasında, kese safrasında ise 6-8 arasındadır. Karaciğer safrası sarı renkli, kese safrası ise yeşil renklidir.

Safra Asitleri: 24 karbonlu steroidlerdir, kolanik asidin oksi türevleridirler. Safra asitleri insan safrasında serbest halde bulunmazlar, ya glisin konjugelerinin ya da bir sistein türevi olan taurin konjugelerinin sodyum tuzları şeklinde bulunurlar. Bu nedenle sıklıkla safra asitleri yerine safra tuzlarından söz edilir. Primer safra asitleri: kolik asit (3,7,12-trihidroksikolanik asit), kenodezoksikolik asit (3,7-dihidroksikolanik asit). Sekonder safra asitleri: dezoksikolik asit (3,12-dihidroksikolanik asit), litokolik asit (3-didroksikolanik asit).

Safra Asitlerinin Özellikleri: 1-Moleküllerinin büyük kısmı apolar ve küçük bir kısmı polar olduğundan, apolar yapılara apolar moleküller arası kuvvetlerle bağlanırlar ve yüzey gerilimini azaltırlar. 2-Serbest dezoksikolik asit (3,12-Dihidroksikolanik asit), diğer safra asitlerinden farklı olarak yağ asitleriyle kompleks bileşikler yapabilir. 3-Mukozaları tahriş ederler. Litokolik asit intramuskuler uygulandığında lokal iltihap oluşturur. 4-Hemoliz yapıcı etkiye sahiptirler.

Safra Asitlerinin Biyofonksiyonları: 1-Yüzey gerilimini azaltıcı etkileriyle suda çözünmeyen lipidlerin emülsiyonlaşmasını, böylece enzimlerin bağırsak lümenindeki lipidlere daha iyi etki yapmalarını sağlarlar. 2-Safra içindeki kolesterolün çökmesini önlerler. 3-İntestinal motiliteyi artırırlar. 3-Kolesterol esterazı ve ince bağırsağın üst kısımlarında lipazı aktive ederler.

Safra Müsini: Safrada bulunan müsin, mukopolisakkarid yapısındadır. Asetik asid etkisiyle denatüre olarak çöker.

—————————————————————————————————————

Sinir Dokusu Ve Görme Biyokimyası

Sinir Dokusu Biyokimyası

Sinir dokusu; beyin, sipinal cord (medülla spinalis) ve sinirlerden (vücudun en uç noktalarına kadar uzanan) oluşur. Toplam vücut ağırlığının yaklaşık %2.5 kadarını sinir dokusu, %2 kadarını da beyin dokusu oluşturur. Doku ve organlara sinyal gönderilmesini, organizmanın bütününde ve tüm insanlar ve canlılar arasında iletişim ve haberleşmeyi sağlar. Histolojiik olarak; beyin dokusunda (en yaygın olarak) nöronlar ve gliyal hücreler bulunur. Dokunun yapısal birimi olan nöron; hücre çekirdeği, dendritler ve uzun bir aksondan meydana gelir. Sinir dokusunda akson; koruyucu bir miyelin kılıf (nörolemma) ile sarılmıştır. Miyelinin kimyasal yapısı; protein %18, lipid %79, karbonhidrat %3 şeklindedir.

İnsan beyninin önemli bir kısmını proteinler oluşturur. Proteinler gri madde yapısında ak maddeye göre daha fazla bulunur. Sinir dokusu proteinleri; nörokeratin, miyelin bazik proteini, miyelin glikoproteinleri, albumin, globulinler (alfa 1, alfa 2, beta, globülin) ve bazı enzimlerden oluşur. Sinir dokusunda nörokeratin yapısında; sistin, histidin, tirozin, tiriptofan, lizin, arjinin aminoasitleri bulunur. İnsan nörokeratinindeki aminoasitler, diğer organizmaların nörokeratinindeki aminoasitlerden farklıdır. Lizin/arginin oranı insanda 100/95-96, hayvanlarda 100/103-105 olarak bulunmuştur.

Dolaşıma Giren aminoasitler Beyin aminoasitleri ile Hızlı bir şekilde Değiştirilir. Aminoasitlerin beyin dokusuna giriş ve çıkışlarını büyük oranda kan beyin engeli düzenli bir şekilde sağlar. Beyin Hücrelerinde; 1) Nötral aminoasitlere ve 2) Asidik ve Bazik aminoasitlere Sipesifik olmak üzere İki taşıma sistemi vardır. Beyin Hücrelerine Giren aminoasitler, Hızlı Bir Şekilde Proteinlerin Sentezinde Kullanılırlar. Beyin Dokusunda Yarı Ömürleri Birbirinden Farklı Bir Çok Protein Sentezlenir. Bunların Sentez Hızı Yaşlanma İle Azalabilmektedir.

Beyin dokusu serbest aminoasitlerinin yaklaşık %75 kadarını aspartat, glutamat ve bunların türevleri olan n-asetil aspartat, glutamin, glutatyon ve gaba oluşturur. Aminoasitler beyinde; metabolizma artıklarının uzaklaştırılmasında ve inhibitör ve transmitterlerin yapımında da kullanılırlar. Plazmadan alınan etanolamin, fosfatidiletanolamine çevrildikten sonra asetilkolin sentezinde kullanılır. Beyinde; karbamoilfosfat sentetaz dışında üre siklusunun bütün enzimleri bulunmasına rağmen üre sentezi yapılamamaktadır. Adenilat deaminazın etkisi ile oluşan bir miktar amonyağın çoğu glutamin şeklinde detoksifiye edilmektedir.

Beyin normal şartlarda enerji ihtiyacının tamamına yakınını glukozdan karşılar. Enerji üretimi için glukoz ile birlikte yeterli miktarda oksijen de gerekmektedir. Beyin dinlenme sırasında o2 gereksiniminin %20 kadarını kullanır. O2 veya glukoz eksikliği beyin disfonksiyonu veya koma ya yol açar. Bu nedenle hipoglisemiden son derece çabuk etkilenir. Beyin tarafından glukozun dolaşımdan alınması o2 azlığında ve solunum hızı yavaşladığında azalır ve böyle durumlarda ; serebral fonksiyonlar baskılanır. Glukoz veya glukoza dönüşen maddeler verildiğinde fonksiyon bozukluklarının giderilmesine yardımcı olunur.

Uzun süren açlıklarda beyin; ihtiyacı olan enerjinin yaklaşık %50’sini keton cisimlerinden asetoasetat ve beta-hidroksibütirat tüketerek karşılayabilmektedir. Glukoz alınımının normal olduğu şartlarda keton cisimleri kullanılmamaktadır. Enerji üretilmesinde glukozun yerine keton cisimlerinin kullanılabilmesine rağmen, diğer metabolik olaylar için beynin mutlaka glukoza ihtiyacı vardır. Beyin hücrelerinin glukozu kullanma kapasiteleri yüksektir. Glukozun %90’ından daha fazlası glikoliz ve TCA döngüsünde yıkılmaktadır. Beyinde hekzokinaz aktivitesi diğer dokulara göre 20 kat daha fazladır. Hekzos monofosfat yolu da (NADPH) bütün beyin hücrelerinde aktif olarak fonksiyon görür.

Beyin dokusunda çok az miktarda glikojen bulunur. Bu da insülin salgısı sırasında oluşacak hipoglisemik komanın önlenmesinde kullanılır. Beyindeki karbonhidrat metabolizması insülinden doğrudan etkilenmemektedir. İnsülin yetmezliklerinde beyin hücreleri glukozu kullanabilmektedirler. Beyin, hipoglisemiden çok çabuk etkilenir. Enerji düzeyinin (ATP’nin) azalması; membran potansiyelinin değişmesine, proteinlerin ve nörotransmitterlerin sentezinin bozulmasına yol açar. Nörotransmitterler; sinir uyarılarının (elektriksel olarak) nöron aksonları boyunca iletilmesinde fonksiyon gören bileşiklerdir. Organizmada hücrelerarası haberleşme; nörotransmitterler ve hormonlarla sağlanır. Nörotransmitterler ve hormonlar; enerji metabolizmasını, mineral metabolizmasını, büyümeyi, seksüel gelişmeyi ve cinsiyet ile ilgili olayların düzenlenmesini etkilerler ve kontrol ederler. Nörotransmitterlerin bazıları; asetil kolin, GABA, epinefrin, glisin, norepinefrin, glutamat, dopamin, serotonin. Beyin dokusunda; hücrelerde, intrasellüler membranlarda ve miyelin kılıfında lipidler de bulunmaktadır.

Beyin Dokusu Lipitlerinden Önemlileri: 1-Fosfolipitler; sifingomiyelinler, fosfatidilkolinler (lesitinler), plazmalojenler, fosfotidilinozitol. 2-Glikolipitler; glikosifingolipidler. 3-Kolesterol.

Sifingomiyelinler: beyin ve sinir dokusunda büyük miktarlarda bulunurlar. Hidroliz ile; bir yağ asidi, fosforik asit, kolin ve sifingozini verirler. Fosfatidilkolinler (lesitinler): bunlar kolin içeren fosfogliserollerdir. Hücre membranlarında en bol bulunan fosfolipiddir. Vücudun kolin deposunun büyük bir kısmını oluştururlar. Kolin, sinir iletimi ve labil metil gruplarının deposu olarak önemlidir.

Görme Biyokimyası

Gözde; Kornea, Mercek ve Retina Bölgeleri bulunur. Retina; göz küresinin sonunda ince bir doku dan oluşmakta ve gözün Işığa duyarlı hücrelerini bulundurmaktadır. Işığa, karşı duyarlı olan bu hücreler geometrik yapılarına göre kon ve çomak (rod) hücreler olarak isimlendirilmektedirler. Bazal membran üzerine oturan ve sinir terminalleri ile bağlantılı olan bu fotoreseptör hücreler ile uyarının optik sinire iletilmesi sağlanır.

Her bir gözde; ışık şiddeti düşük olduğu zaman (gece görmeden sorumlu), beyaz ışığa duyarlı, yaklaşık bir milyar çomak (rod) hücre bulunur. Parlak veya kuvvetli ışığa duyarlı (renkli görmeden sorumlu), yaklaşık üç milyon kadar kon hücresi bulunmaktadır. Bütün bu hücreler retinada bulunan lşığa duyarlı heteroproteinler yardımı ile fonksiyonlarını yerine getirirler. Bu heteroproteinler; değişik dalga boylarında maksimum absorbans verirler. Bu heteroproteinler içinde düşük ışık şiddetine duyarlı olan ve siyah-beyaz (500 nm) görmede rol oynayan rodopsin bulunur. Ayrıca, kuvvetli ışık şiddetine duyarlı olan ve renkli görmede rol oynayan; mavi (450 nm) siyanolab, yeşil, (520 nm) klorolab ve kırmızı (610 nm) eritrolab isimli lşığa duyarlı pigmentler bulunmaktadır.

Rodopsin: rod (çomak) hücreleri içerisinde zar yapısındaki diskler üzerinde çok sayıda opsin adı verilen protein bulunur. 11-cis retinal adı verilen molekül opsine prostetik grup olarak kovalent bağla bağlanır ve rodopsin adı verilen bileşiği oluşturur. Rodopsin; rod (çomak) hücrelerinin bir integral zar proteinidir. Işık, rodopsin yapısındaki 11-cis retinal’in, tüm-trans retinal’e izomerizasyonuna (fotokimyasal izomerizasyon) yol açar. Bir kaç piko saniye içinde aldehid ucundan 0.5 nm uzaklıktaki protein kısmına ulaşan uyarı ile oluşan izomerizasyon, opsin yapısında yapısal değişikliğe neden olur. Bu yapısal değişim membran proteinleri arasında hızla ilerleyerek uyarıya güçlü bir yanıtın oluşmasına yol açar. Bu izomerizasyon sonrasında tüm-trans retinal opsinden ayrılmaktadır. Karanlıkta enerji harcanarak retinal izomeraz enzimi ile tüm-trans retinal’den yeniden oluşturulan, 11-cis retinal tekrar opsine bağlanabilmekte ve döngü yeniden başlamaktadır.

Retina üzerine odaklanan ışık demeti; rod (çomak) ve kon hücreleri adı verilen fotoreseptör hücreler tarafından algılanmaktadır. Fotoreseptör hücreler; ışık ile sinir uyarısı arasındaki iletişimi otomatik hareketlerle sağlamaktadırlar. Fotoreseptörler tarafından absorbe olunan ışık; retinada bulunan sinir hücreleri aracılığı ile elektrik sinyalleri şeklinde beyne iletilmektedir. Işık uyarısının sinir uyarılarına dönüştürülmesinin fizikokimyasal mekanizmaları, membran depolarizasyonu yerine hiperpolarizasyon ile gerçekleşmektedir. Karanlıkta reseptör hücrelerin plazma membranlarının dış bölgesindeki kalıcı elektrokimyasal gradientten ötürü, Na iyonu kanalları açık olduğu için na dış bölgeye geçmektedir. Bu gradient, bölgesel Na-K ATPaz tarafından iç bölgede sabit tutulmaktadır. Reseptör hücreler ışık ile uyarıldığında dış bölgede katyona spesifik kanallar bloke edilmekte ve Na’ değişimi azaltılarak plazma membranın iç yüzü daha negatif hale getirilmektedir. Bu olaya hiperpolarizasyon adı verilmektedir. Karanlıkta -30 mv olan membran potansiyel farkı ışıkta -70 mv olarak değişmektedir. Tekrar karanlığa geri dönülmesi halinde na’ kanalları açılmakta ve hiperpolarizasyon sona ermektedır. Tek bir foton olarak ışık enerjisi; birkaç yüz Na kanalının kapanmasına neden olarak saniyede milyonlarca Na iyonunun geçişini engeleyebilmektedir.

Rodopsini oluşturan Retinal’ın yapısında bulunan mono-cis retinal’in tüm-trans şekline izomerizasyonunu; tek bir foton şeklindeki ışık enerjisi uyarabilmektedir. Bu izomerizasyon sonucu tüm-trans retinal yapıdan ayrılmakta ve rodopsinde hızlı bir yapısal değişiklik meydana gelmektedir. Reseptör hücrede oluşan ve sinaptik uzantılara taşınan hiperpolarizasyon, bir nöromediatör tarafından transdüksiyon mekanizması ile iletilmektedir. İlgili nöronlarda Na kanallarının açılması ile sinir uyarısının ilerlemesi optik sinirde ve komşu nöronlarda gerçekleştirilmektedir. Bu iletişim ile hücrelerin tamamı uyarılarak mesajın tümünün iletilmesi sağlanmaktadır. Retinal, konjuge çift bağları sayesinde ışığı tutmakta ve cis-trans izomerisazyonu ile yapısını değiştirerek opsinin yapısal değişikliğini hızlandırmaktadır.

—————————————————————————————————————

Sitokinler

Sitokinler, interselüler iletişim ve hücrelerin çevresiyle kontrolünü düzenleyen peptitlerdir. İmmün ve enflamatuvar olaylara katılan hücrelerin etkinliklerinin arttırılması, uyarılmış lenfositler, monositler, makrofajlar ile diğer bazı hücrelerde sentezlenen ve salındıkları zaman çevresindeki hücrelere (parakrin) veya salındıkları hücreler üzerine doğrudan (otokrin) etkili sitokin denen ve çoğu 20-30 kD olan, bir grup potent peptid veya glikoprotein yapısındaki solübl sitokinler aracılığı ile bu etkiler olur.

Sitokinler; immün tepkinin oluşumunda, inflamasyonda, hematopoiesis, yara iyileşmesi, yaralanmaya tepki olarak gelişen sistemik cevap gibi önemli rollere sahiptir. Sitokinler antijen için spesifik olmamakla beraber, antijenin ortaya çıkan sitokin profilinin oluşmasında yönlendirici etkisi olabilir. Sentezlenmeleri ve hedef hücreleri etkilemeleri için çoğunlukla bir stimülasyonu gerektirirler. Kendi aralarında agonist ve antagonist etkileşimler gösterebilirler.

Sitokinler genellikle sekrete edildikleri bölgede etkili olurlar. Bazıları uzak mesafelerde de etkili olabilirler. Etkileri çeşitli faktörlerle modüle edilebilir. Sitokinler, içinde 100’den fazla sayıda farklı molekül bulunan büyük bir grup oluşturuyor. Bunların bir kısmı henüz çok iyi incelenmemiştir ve bilgilerde karışıklıklar vardır. Fizyolojik açıdan sitokinlere, hücreler arasında mesaj (sinyal) ileten biyolojik mediyatörler gibi bakılabilir. İlk defa Cohen tarafından ‘sitokine’ kelimesi telaffuz edildi. Sitokinler içinde önemli bir grup mediyatörü temsil eden “interlökin” (interleukin) deyimi tıbbi literatüre 1979 yılında girdi.

Sitokinlerin Major Biyolojik Önemi 4 Periyotta İncelenebilir: 1-1950 ilk interferon keşfedildi. 1970’lerde moleküller tanımlandı (antiviral interferonlar, makrofaj aktive edici faktör gibi). 2-Sitokinlerin saflaştırılması, karakterizasyonu, sitokinlere karşı üretilen spesifik antikorlar keşfedildi. Aynı moleküle farklı isim verilebildi. 3-1980’ler altın çağ yaşandı. Sitokinlerin her biri keşfedildi, klonlandı. Sitokinlere karşı üretilen spesifik monoklonal antikorlar keşfedildi. 4-1990’lar genetik tetkiklerin artması ile biyolojik rolleri daha iyi anlaşılmaya başlandı. Terapatik amaçlı rekombinant sitokinler sentezlendi.

DNA teknolojisinin gelişimi ile bir çok peptidin (interlökinlerin)sinyal aktivitesi büyüme, farklılaşma fonksiyonları ile ilgili bilgiler elde edildi. Aktive T lenfositleri tarafından sentezlenip salınan sitokinler “lenfokin”, aktive monosit ve makrofajlardan sentezlenip salınan sitokinler “monokin”(monokine), lökositler arasında etkileşim yapan sitokinler interlökin adı altında toplanmışlardır. 1981 yılından sonraki gelişmelerle interlökinlerin bir kısmının, lökositlerden başka hücreler tarafından da yapıldığı ve lökosit olmayan hücreleri de etkiledikleri anlaşılmıştır. Tanımlanan interlökinlerin sayısı 50’ye ulaşmıştır. Sitokinler endüklenebilir nitelik taşırlar.

Etkiler: Sitokinler genel olarak birbiri ile ilişkili şu etkinlikleri gösterirler: 1-Lenfoid hücrelerin ve diğer bazı hücrelerin çoğalmasını ve farklılaşmasını sağlarlar. 2-İmmün cevabı şiddetlendirmek veya baskılamak suretiyle regüle ederler. 3-Enflamasyon olaylarına katılan hücreleri aktive ederler, reaksiyon yerine toplayarak orada tutarlar, çeşitli biyolojik etkinlikler gösterirler. 4-Kemik iliğine etki ile hematopoietik regülasyona katılırlar. 5-Bazı hipofiz hormonlarının ve diğer biyolojik maddelerin sentez ve salınmalarına neden olurlar. 6-Ateş ve akut faz cevabını oluştururlar. 7-Antiviral etkinlik gösterirler (IFN’lar ve TNF-a gibi bazı sitokinler için). 8-Baş ağrısı, miyalji, ateş gibi genel enfeksiyon semptomatolojisi, yüksek konsantrasyonlarda şok, toksik, hatta öldürücü etkiler oluştururlar.

Hipotalamus, hipofiz, gonadlar, adrenal bezler ve timus; T hücreleri, monosit ve makrofajlar ile değişik fonksiyonel eksenler üzerinden sitokinler aracılığı ile karşılıklı etkileşim içinde bulunurlar. Kemotaksis yapan 40 tan fazla-sitokin ayrı bir grup oluştururlar ve “kemokin” adını alırlar. Kemokinler hedef hücrelerdeki G-proteini ile eşleşmiş spesifik reseptörleri aracılığı ile bu proteinleri tetikleyerek sinyalizasyon kaskadını aktive ederler ve kemotaksisi başlatırlar. Kemokinler, lökositler, makrofajlar, dendritik hücreler, endotel dahil, çeşitli tip hücrelerde eksprese edilirler.

Kemokinlerin Başlıca Fonksiyonları: 1-Lökositleri enflamasyon alanına toplarlar. 2-Bazıları (SDF-1) hematopoietik progenitör hücrelerin yönlendirilmiş migrasyonunu endükler. 3-Bazıları (MIP-1a, MIP-1(3) Immün cevapların Th1 ve Th2 yönünde gelişimine katkı yaparlar. 4-Bazıları graft rejeksiyonuna katılırlar (RANTES, ENA 78, MIP-1a ve(3 veMCP-1). 5-Bazıları allerjik reaksiyonlara katılırlar (MCP-1 ve RANTES’ler bazofil degranülasyonunun, eotaksin eozinofil migrasyonunun potent endüktörleridir). 6-Lenfosit homing (lenfositlerin lenfoid alanlara veya enflamasyon alanına yönlendirilmiş migrasyonu) olayına katılırlar (CC kemokinler, T hücrelerini, T hücrelerinden zengin alanlara yönlendirirler ve HEV boyunca göçlerini kontrol ederler). 7-Tümör metastazlarının oluşmasında önemli rol oynarlar. 8-Bazı kemokin reseptörleri (CCR5, CXCR4, CCR3) HIV için hücreye girişte koreseptördürler.

Sitokinler fonksiyonlarına göre; doğal immuniteyi düzenleyen sitokinler, büyüme farklılaşma aktivasyonunu regüle eden sitokinler, enflamasyonu regüle eden sitokinler, hematopoezisi stimule eden sitokinler olarak sınıflandırılır. Sitokinler ayrıca reseptörlerine göre vde sınıflandırılabilir.

Biyolojik network (hücreler arası iletişim); biyolojik bilgi ağı (network) bir sitokin, diğer sitokinin sentezini etkileyerek fizyolojik etkisini oluşturur. Pozitif veya negatif regülasyonu ile sitokin kaskatının (şelalenin başlatılması) oluşturulması gibi. Biyolojik aktivite ile de aktivitenin arttırılması, bastırılması, sinerjik etkinin oluşturulması gibi etkilerden birini ortaya çıkarır. Bu etkiler ise ya biyolojik fayda ya da biyolojik zarar oluşturabilir. Sitokinler fonksiyonlarının düzenlenmesi için solubl reseptörlere gerek duyar. Bu reseptörlerin ekspresyonu spesifik sinyal tarafından regüle edilen sitokin networküne bağlıdır.

Yarılanma süreleri kısa ve geçici olarak üretilen sitokinler depo edilmezler. Öncü molekül olarak sentez edilirler. Sentezleri geçici olarak genetik transkripsiyonel aktivite ve kısa yarılanma süresine sahip m-RNA ile sentezlenir. Sitokinler hızlıca sentez edilirler ve salgılanma sonucunda kısa patlama ile sonuçlanır. Bu patlama (burst) sitokinlerin lokal fonksiyonlarının oluşturulması için çok önemlidir. Sitokinler, intraselüler biyolojik cevabın düzenleyicisi olarak hareket eden moleküller olarak da tanımlanabilir. Eğer sitokinler hücreler arası iletişimi sağlayan bir dil (lisan) olarak kabul edilirse, anlamak kolay olur,bu yeni anlayışla bu aileye yeni molekülleri ilave etmek daha kolay olur. Çünkü intersellüler commication ve özellikle immüninflamator reaksiyonların anlaşılmasıyla bu sayı artacaktır.

Sitokinlerin Biyokimyası: Küçük protein zincirlerine sahip,solubl stable disülfit bağları ve karbonhidrat içeren yapılardır. Aminoasit sekanslarının benzerliği az olmasına rağmen sınırlı değişikliğe sahiptir. Sitokin ailesi iki sub tipe ayrılır: A) Kısa zincirli tipler: elipsoid yapıdadırlar. IL-2-3-4-5-7-9-13, G-M-CSF, M-CSF, SCF, IFN-gama. Short-chain-alfa/beta yapısına sahip peptitlerden oluşur. Bu aile üç subaileden oluşur: 1-Epidermal growth factor ailesi; ekstraselüler bölgede en az bir domain içeren transmembran prekürsör molekülden oluşur, bu domain 2 antiparalel beta tabakası ve 3 disülfit bağı içeren loop ile bağlıdır. 2-Kemokin ailesi (CK); C terminal alfa helix seğmenti ile beta-sandviç konformasyona sahiptir. 3-İnsülin ilişkili aile; üç disülfit bağı ile bağlı üç kısa a helix peptiti taşır. B) Uzun zincirli tipler: silindirik yapıdadırlar. Long-chain beta-tabakasına sahip sitokinler. IL-6-12-11-10, EpoG-CSF, LIF, oncostation M (OSM), CNTF, GH, IFN-alfa ve IFN-beta. Bu aile de üç alt gruptan oluşur: 1-TNF-subailesi. 2-IL-1 ve fibroblast growt factor subailesi; kompleks bir yapıya sahiptir, 6 saç tokası biçiminde beta-tabakası oluşturan 12 peptit uzantısından oluşur. Sentezde lider peptidi içermez ancak mekanizması açık değildir. 3-Platelet ilişkili büyüme faktörü ailesi; zengin sistein içeren beta tabakası görülür, üç disülfit köprüsü bulunur, diğer sitokinler ise mozaik yapıya sahiptir (glial growt factör, hepatosit growth faktör, IL-12 gibi).

Sitokin Reseptörleri: Sitokinler, hücre yüzeyinde yer alan spesifik reseptörlere bağlanarak etki gösterirler. Birçok farklı sitokin reseptörünün ekstrasellüler domenleri bir ölçüde benzerlik göstermekle beraber, hücre içi domenleri farklıdır. Sitokin reseptörlerinin geniş bir grubu hematopoietik büyüme faktör reseptörleri ailesi içinde yer alır. Bu grupta başlıca, G-CSF, GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-2 (p zinciri), IL-5, IL-6, IL-7 reseptörleri ve LİF bulunmaktadır. İmmünglobülin süperailesi içinde, başlıca IL-1, IL-6, M-CSF, PDGF, EGF ve IGF reseptörleri bulunur. TNF/NGF süperailesi içinde ise, TNF, NGF ve CD40 gibi bazı yüzey molekülleri için reseptörler vardır. IFN-y gibi bazıları ise henüz belli bir aile içine sokulmamıştır. Hücre yüzeyindeki transmembran reseptör molekülleri, sitokin etkileşiminde çok önemlidirler. Bu moleküllerin aktivasyon ile artışları yoğun sinyalizasyonun gereğidir. Süpresör etkiler reseptör yapımını aşağı çekebilir. Reseptör molekülleri membrana bağlı oldukları gibi serbest (solübl) halde de bulunabilirler. Reseptör moleküllerin ekspresyonu sitokinlerin kontrolü altında bulunur. Sitokinlerin büyüme faktörleri ve bazı hormonların hücre ile etkileşimleri genel olarak, kendi yapılarında tirozin kinaz aktivitesi bulunduran veya tirozin aktivitesine sahip olmamakla beraber, tirozin kinaz aktivitesi taşıyan bir partnerle birlikte bulunan reseptörler aracılığı ile olur. Birçok sitokin ve bazı büyüme hormonlarının sinyalizasyon için bu reseptörleri kullandıkları bilinmektedir.

JAK-STAT Sinyalizasyon Yolu: Sitokinlerin çeşitli sinyalizasyon yollarını (pathvvay) aktive ettikleri bilinmekle beraber bunlardan biri olarak JAK-STAT yolunun son zamanlarda keşfedilmiş olması birçok yönden önemlidir. Bu sistemde esas itibariyle, tirozin rezidülerini fosforile eden kinazlar olarak JAK’lar (just another kinase) ile sinyal iletici ve transkripsiyon faktörleri olarak STAT’lar (signal transducers and activators of transcription) yer alırlar.

Sitokin Antagonistleri: Sitokin moleküllerinin etkisini ortadan kaldırabilen veya azaltabilen başlıca 6 grup molekül vardır: 1-Reseptör antagonistleri; bu moleküller reseptör moleküllerine bağlanarak sitokin etkisini bloke ederler. 2-Solübl sitokin reseptörleri; solübl reseptörler genellikle serumda bağlayarak onun hücreye ekisini ortadan kaldırırlar. 3-Sitokin otoantikorları, sitokinleri nötralize ederler. 4-İnhibitör sitokinler. 5-Sitokin reseptörü yokluğu, IFN’ların makrofajları akivitesi önlenir, mikobakteri enfeksiyonları sık görülür. 6-İnhibitör proteinler; bazı proteinler (üromodülin, alfa-2-makroglobulin gibi) sitokine bağlanarak etkisini azaltabilir.

IL-1: B-hücrelerini aktive edici faktör olarak bilinir. Bir çok sinonimi vardır; epidermal-cell derived thymosit akivating factor, fibroblast activating factor, hepatosit stimulating factor, lymfosit activating factor, osteoklas activating faktör, hemopoietin-1. IL-1 ailesinin üç üyesi vardır; IL-1-alfa, IL-1-beta, IL-1 receptor antagonist IL-IRA. Üç molekül de aynı reseptör üzerinden etkilidir. IL-1-alfa ve 1L-1-beta; iki farklı gen tarafından kodlanır. İkisi arasında homojenite %20’dir. IL-1-gama; antagonist etkilidir. IL-1-beta ve 1L-1-alfa globüler protein yapıda,stabil tetrahetral şekildedir. Matür protein yapısını oluşturmak için ekstraselüler veya hücre membranında işlenir. Plazmada IL-1 aktivitesinin çoğu, intraselüler veya membrana bağlı IL 1-beta, IL 1-alfa yapısı iledir. IL-1; TNF ile birçok fonksiyonu paylaşır. Ancak, en önemli fark; IL-1 genel olarak non-toksik, TNF ise potansiyel sitotoksik bir efektördür. Diğer görevlerinden biri endotel hücrelerde, vasküler hücre adezyon molekülünü (VCAM) ekspresyonunu tetkikler, bu etki TNF’de daha fazladır. IL- hücresel orijinleri aktive edilmiş mononükleer fagositlerdir. Genel olarak situmulusdan sonra tüm çekirdekli hücreler IL-1-alfa ve beta sentezleme kabiliyetindedir. En önemli kaynakları antijen sunan hücrelerdir. Örneğin; monositler, makrofajlar, langerhans hücreleri, dendrit hücreleri, B-lenfositler, endotel hücresi, T lenfositler, NK hücreler, astrositler, keratinositler, APC.

IL Sentezi Ve Salgılanması: Prointerlökin 1 olarak stoplazmada bulunur,proteolitik (serin proteaz benzeri)olarak yıkılarak aktiflenir. Sentez ve salgılanma hücresel sitimulusdan sonra meydana gelir. Ancak IL-1-alfa büyük miktarda epitel hücrelerinde biyolojik cevabı oluşturmak için devamlı mevcuttur. Hücresel hasar ve stimulus ile salgılanır. Hücre ölüm programı veya apoptozisin (makrofajdan salgılanır) başlaması esnasında IL-1 salgılanır. Matür IL-1-beta hücre ölümünün pozitif veya negatif düzenleyicisidir. IL-4 ve IL-10; IL1 sentezini inhibe eder (glikokortikoitler gibi). Belki, interlökin 1 sekresyonunun feed back kontrolünü sağlayabilir. IL-1biyolojik aktivitesi yine kendisi tarafından regüle edilir (sentez ve reseptör sayısı kontrolü ile).

Sinyal İletimi: Diaçil gliserolden salgılanan fosfatidil etanolamin hidrolizi ve protein kinaz C aktivitesi ile IL-1 salgılanır. Ayrıca, G proteine bağlı adenil siklaz tirozin kinaz üzerinden etkileri rapor edilmiştir. Sitokin reseptörleri iki veya daha fazla polipeptid zincirinin karışımıdır. Bazı sitokin reseptör zincirleri tek bir sitokin reseptörü için özel iken diğerleri benzer birkaç reseptör arasında paylaşılırlar. Bütün sitokin reseptörleri, bir veya daha fazla Jak kinazla birleştirilmişlerdir. Sitokin bağlanması reseptör zincirlerini ya oligomerize etmek yada zincirleri yeni bir oligomer formuna sokmak için uyarır. Başka bir deyişle, bağlanma birleşmiş Jak’ları birbirlerini çapraz fosforillemeye yetecek kadar yakına taşır,böylece onların tirozin kinaz bölgelerinin aktivitesi artar. Jak’lar sonra sitokin reseptörleri üzerindeki tirozinleri, STAT’ları ve diğer sinyal proteinleri için fosfotirozin yerleşme bölgeleri oluşturarak fosforillerler. Sitokin reseptörleri uygun STAT proteinlerini aktive ederler çünkü bu STAT’ların SH2 bölgesi sadece bu reseptörler üzerindeki özel fosfotirozin yerleşim bölgelerini tanırlar. Jak kinazlar, temel substratları STAT’lar olan sitoplazmik tirozin kinazlardır. 120-130 kDa moleküler ağırlığa ve 4,4-5,4 kb’lık mRNA’ya sahiptirler. Bilinen 4 Jak kinaz vardır; Jak1, Jak2, Jak3, ve Tyk2 ve her biri özel sitokin reseptörleriyle birleştirilmişlerdir. Hepsi fakat özellikle Jak3’ün her yerde bulunduğu belirtilmiştir. Jak3; hematopoetik, düz kas ve endotelyal hücrelere bağlanır. Eritrosit öncü hücrelerini hayatta kalmaları, çoğalmaları ve farklılaşmaları için uyaran eritropoetin hormonu için reseptör sadece Jak2 ile birleştirilmiştir. Jak2 eksikliği olan farelerde eritrosit gelişimi yapılamamakta ve fare gelişiminin erken dönemlerinde ölmektedir. STAT (sinyal transdüktörü ve transkripsiyon aktivatörü) proteinleri 1990’lı yılların başında interferon aracılı olarak gen transkripsiyonunun düzenlenmesi ile birlikte tanımlandı. Günümüzde, çeşitli sitokinlerin farklı STAT proteinlerini aktive ettikleri bilinmektedir.

Biyolojik Aktivitesi: IL-1 inflamasyon ve doku tamirinde merkezi ve primer rol oynar. Dinerallo tarafından; IL-1-beta konverting enzim (Pro IL-1-beta yıkan) tanımlanır. Hemotopoezis, lösemi, ateroskleroz ve solit tümör büyümesinde önemli gibi görülüyor. IL-1 etkileri ya bir hücreye ya da indirek etkiler üzerine kurulmuştur.Biyolojik etkisi diğer sitokinlerle ilişkisi üzerine kurulmuştur. Düşük konsantrasyonda: lokal inflamatuar reaksiyonların mediatörü olarak hareket eder. Makrofaj, endotel hücre, fibroblast, sinovial hücrelerde sekonder sitokin şelalesini başlatır. Lökositlerin, endotel hücre adezyonunu hızlandırır. CD4T- hücre proliferasyonu ve B-hücre büyüme ve farklılaşmasını hızlandırır, oluşturur. Ayrıca, otokrin yollardan fizyolojik düzenleyici olarak önemli bir fonksiyona sahiptir. Yüksek konsatrasyonda: beyin, karaciğer, adrenal ve diğer organları bir endokrin aksiyon gibi kullanır. Endojen pirojen olarak hareket eder. Ateş oluşturulması, akut faz proteinlerin sentezi ve kaşeksi oluşmasını ortaya çıkarır.

Periferal immun sistem üzerine tam bir endokrin rol oynayarak başlıca T hücre üzerine etki eder. IL-2 ve IL-2R üretimini regüle eder.

—————————————————————————————————————

Sodyum, Potasyum ve Klor Metabolizması

Sodyum

Tabiatta bol bulunur; deniz, göl, tuzlu arazi. Günlük ihtiyaç; 4-6 gr. Sofra tuzu şeklinde (NaCl) kolaylıkla sağlanır. Normal koşullarda eksikliği görülmez çünki birkaç mEq yeterli olabilir. İnce barsaklardan emilir. Plazma seviyesi 135-145 mEq/Lt (mmol/L) (%330-320 mg/dl) aralığında tutulur. Alınan ve atılan Na denge halindedir. Atılan sodyumun %95’i idrar yolu ile atılır. Total sodyumun 1/3 kadarı iskelette bulunur.

Vücut sodyumunun yarısından biraz fazlası değiştirilebilir. Diğer kısmı ise kemiklerin ve kıkırdağın yapısında bağlı olarak bulunur. Na; ekstrasellüler sıvıda bulunan en önemli katyondur. Doku hücrelerinde ve eritrositlerde çok daha az konsantrasyonda bulunur. Eritrositlerde; 7.3 ±1 mEq/L (%18-19 mg/dL) bulunur. Besinlerle alınan na kolayca emilir fakat şiddetli diyarelerde emilim çok azaldığından eksikliği de ortaya çıkar. Organizmada Na miktarının azalması ve serum Na konsantrasyonunun düştüğü durumlara hiponatremi, serum Na konsantrasyonunun yükseldiği durumlara ise hipernatremi denir.

Hiponatremi: Na < 135 mmol/ L (mEq/L) miktarındadır. Akut hiponatremide bulantı, kusma ve koma hali olabilmektedir. Kronik hiponatremide ise; bulantı, kusma, kas krampları, karın krampları, güçsüzlük, letarji(sersemlik,aşırı uyku hali), delirium ve bilinç kaybı gelişebilir. Na <120 mmol/L iken; genel zayıflık, iradesizlik ve mental konfüzyon gelişir. Na <110 mmol/L iken; bulbar ya da pseudobulbar palsy gelişir. Na 90-105 arası iken şiddetli mental bozukluk görülür. MSS semptomları; osmotik dengeden dolayı suyun hücreler içine girmesi ve MSS hücrelerinin ödemi ile sonuçlanması nedeniyle MSS semptomları ortaya çıkar. Hiponatremi nedenleri: Gastrointestinal kayıplar yapabilir. Çevresel yüksek ısı ve çalışma şartlarının çok yüksek ter kayıplarına yol açması (4 litre ve daha fazla su alındığı durumlarda) terdeki Na kaybı adosteron ile regüle edilmeye çalışılır ise de böyle durumlarda diyete NaCl tabletleri ilave edilir. Primer adrenal yetmezlikte (addison), sodyumun böbreklerden emilimi bozulduğundan hiponatremi oluşur. Kronik böbrek yetmezliklerinde tubulüslerin Na tutma yeteneklerin kaybedildiğinde hiponatremi görülür, bu durumda ayrıca K, Cl ve su dengesi de bozulur. Tedavi amacı ile su yüklemeleri sırasında tuzdan arınmış sıvıların aşırı ve ölçüsüz verilmelerinde de hiponatremi oluşur. Burada total vücut sodyum kaybı yoktur fakat serumda hiponatremi görülür, çünkü denge bozulmuştur. Ozmotik denge bozulduğundan su zehirlenmesi tablosu oluşabilir. Siroz ve konjestif kalp yetmezliklerinde serumda hiponatremi görülür, total vücut sodyum kaybı yoktur, aksine total sodyum fazla olabilir.

Hipernatremi: Na >150 (145) mmol/L (mEq/L). Daima hiperozmolardır. Hipernatreminin semptomları; primer olarak nörolojiktir ve intrasellüler dehidratasyondan dolayıdır. Bunlar; tremor, irritabilite, ataksi, konfüzyon, koma görülür. Diabetes insipitusda hızlı ve aşırı su kaybına bağlı olarak gelişir. Hipernatremi nedenleri: nefrojenik diabetes insipitusta da hızlı ve aşırı su kaybına bağlı olarak gelişir. Gebelerde normalde bir miktar su ve tuz tutulması olur, gebelik toksikozlarında ise tuz tutulması aşırı olabilir ve hipernatremi görülebilir. Bazı hormonların (ACTH = adrenakortikotropin), kortizol, dezoksikortikosteron ve bazı seks hormonlarının tedavi maksadıyla aşırı uygulamalarının ardından hipernatremi gelişebilir. Ayrıca Na ile birlikte su tutulumuna yol açarak “aydede” yüzlü görünüm (cushing) oluşturur. Cushing hastalığında (surrenal korteksi hiperaktivitesine bağlı olarak hipernatremi gelişebilir). Aldosteron böbrekte distal kıvrımlı tüplerde Na geri emilimini arttırır.

Ekstravasküler Na+ ile intravasküler Na+ denge halinde ise de intravasküler Na+ konsantrasyonu toplam vücut sodyumunu yansıtmayabilir. Örneğin; organizmada dehidratasyon (su eksikliği) varsa total vücut Na+ miktarı normal olduğu halde serum Na+ seviyesi hipernatremik gözükebilir. Bunun aksine serum sodyumu hiponatremik gözüken bir hastada total vücut sodyumunda bir azalma olmadığı halde (aşırı miktarda sıvı yüklemesinden dolayı) intravasküler sudan dolayı hiponatremik gözükebilir.

Sodyumun Fonksiyonları: Osmotik basıncın regülasyonunda rol oynar ve organizmanın aşırı derecede su kaybına karşı koruyucu etki oluşturur. Organizmada asit-baz dengesinin düzenlenmesinde klorür ve bikarbonat ile birlikte etkili olur. Kas sinir uyarılmasında rol oynar. Hücrenin geçirgenliğinin korunmasında etkilidir. Çeşitli enzimlerin (nukleus ve mitokondri) aktiviteleri üzerinde artırıcı rol oynar. Kondroitin sülfat ve beyin lipitlerinin yapısına katılır. Eritrosit, lökosit ve diğer hücrelerin içeriğinde yer alır. Bazı kişilerde; Na+ alımı ile kan basıncı arasında belirgin ve fazlaca bir ilişki bulunur. Böyle kişilerde çevresindeki insanların aldığı kadar NaCl aldığı halde kan basıncında istenmeyen yükselmeler görülür. Böyle durumlarda NaCl (tuz) kısıtlanması veya düzenlenmesi yapılır. Na+ un NaCl şeklinde aşırı ve gereksiz alınmaları hipertansiyona yol açabilir veya önceden mevcut olan hipertansiyonu şiddetlendirip yükseltebilir. Böbrek hastalıklarında böbreğin Na+ tutma yeteneği etkilenmişse ; Na, K, klorür ve su dengesi bozuklukları da ortaya çıkabilir.

Na-K Pompası: Organizmada; hücre içi ortam ile hücre dışı ortam arasındaki Na ve K iyonlarının dengesini sağlayan, konsantrasyon farkına rağmen taşınmasını gerçekleştiren Na – K pompası adı verilen taşıma sistemi mevcuttur. Bu pompa vücuttaki tüm hücrelerde bulunur. Bu sistem ile hücre dışına 3 tane Na+ iyonu taşınırken hücre içine 2 tane K+ iyonu taşınmaktadır. Sistemi taşıyıcı bir protein oluşturur. Taşıyıcı proteinin iç yüzüne 3 Na iyonu dış yüzüne de 2 K+ iyonu bağlandığı zaman proteinin ATP-az fonksiyonu aktive olur. Böylece bir molekül ATP, ADP’ye parçalanır ve açığa çıkan enerji taşıyıcı proteinde değişikliğe yol açarak Na iyonlarının dışarıya, K+ iyonlarının da içeriye girmesini sağlar.

Potasyum

Potasyum, sebze ve meyvelerde organik tuzlar halinde (sitrat ve tartarat gibi) bulunur. İnsan diyetinde tüketilen hücresel materyaller temel kaynağını teşkil eder. Çeşitli etler (sığır eti, sığır karaciğeri, tavuk eti gibi), meyve ve sebzeler (kayısı, şeftali, muz, portakal, patates, lahana gibi yiyecekler) potasyumca zengindir. 2-3 gr kadar olan günlük ihtiyaç oldukça kolay sağlanır. Ağır protein – kalori molnütrisyonu haricinde besinsel olarak eksikliği olağan dışı ve ender olarak görülür. Potasyum, ince bağırsaklardan kolaylıkla emilir ve plazmada dolaşıma katılır. Ekstra sellüler sıvıdaki potasyum tüm dokulara yayılarak fonksiyonlarını yerine getirir.

Potasyum; doku hücreleri içinde plazmaya göre çok daha bol miktarda bulunur. Örneğin, eritrositlerde 107 mEq/L veya %420 mg/dL, plazmada %20 mg/dl. Serum veya plazmadaki normal değerleri çok kere ekivalan cinsinden ifade edilir ve 3,5-5 mEq/L kadardır. Serum potasyum değerlerinin normalden yüksek olmasına hiperpotosemi (hiperkalemi) (K >5 mEq/L), düşük olmasına hipopotasemi (hipokalemi) (K <3,5) adı verilir.

Hiperpotasemi Nedenleri: Dehidratasyon, böbrek yetmezliği ve şok durumlarında hiperpotosemi görülür. Aldosteron; böbrekte Na+ geri emilimini ve K+ atılımını artırır, aldosteron yetersiz olursa K atılamaz ve birikir. Yani adrenal yetmezlikte hiperpotasemi görülür. Addison hastalığında da hiperpotasemi görülür. İntravenöz olarak süratle ve ayrı olarak potasyum yüklemelerinde ortaya çıkabilir. Siklofosfamid gibi antineoplastik ilaçlar ve amino kaproik asit, heparin, epinefrin, histamin, izoniazid, diyet tuzu, potasyum ve penisilin gibi ilaçların alınması hiperpotasemiye yol açabilir.

Hiperpotasemi Semptomları: Hiperpotasemide kalp ve SSS depresyonu görülür. Kalp seslerinin iyi olmayışı, bradikardi, damar kollapsı ve kalp durması gibi sonuçlar ortaya çıkar. Hiperpotasemide; mental konfüzyon, halsizlik, iradesizlik, uyuşukluk, karıncalanma, ekstremitelerde gevşeklik (veya gevşek paralizi, felç), solunum kaslarında halsizlik zayıflık, kalpte bradikardi semptomları görülür. Uzun süren şiddetli hiperpotasemi >7.0 mmol/L (>7.0 mEq/L) periferal vasküler kollapsa ve kardiyak areste yol açabilir. Semptomlar değişik seviyelerde değişik kişilerde farklı olabilir fakat 6,5 mmol/L’den yüksek seviyelerde hemen daima semptomlar görülür. 10,0 mmol/L’den daha büyük seviyelerde; hemen hemen bütün vakalarda fetal sonuç verir. Elektrokardiogramda karakteristik değişiklikler ortaya çıkar. Organizmada güçsüzlük, ekstremitelerde uyuşukluk, karıncalanma ve paraliziler oluşabilir, solunum kasları da güçsüzleşir. K+ toksisitesi, böbrek yetmezliğinde böbreğin fazla potasyumu atabilme yeteneğinin kalmadığı durumlarda sıklıkla meydana gelir.

Hipopotasemi Nedenleri: Diyare ve gastrointestinal fistüller ile olan kayıplar, malnütrisyon ile birlikte giden kronik hastalıklar sebep olabilir. Cushing hastalığı ve primer aldosteronizmde hipopotasemi oluşur (Na ’un aşırı tutulması, K+ un aşırı atılması ile). İçinde potasyum bulunmayan çözeltilerin intravenöz olarak uzun süre verildiği hastalık tablolarında ve böyle postoperatuvar bakımlarda hipopotasemi ortaya çıkabilir. Tedavide uygulanan bazı diüretikler, potasyumun idrar ile atılışını artırırlar böylece hipopotasemiye neden olabilirler. Tedaviler sırasında insülin ve glukoz uygulanışı, amfoterisin, aminosalisilik asit, karbenisilin, kortikosteroidler gibi ilaçların uygulanması sırasında da hipopotasemi gelişebilir. Diabetik komanın insülin ile tedavisi sırasında glikogenezis çok süratlidir ve potasyum ekstrasellüler sahadan hızla çekilip alınır. Oluşan hipopotasemi öldürücü olabilir (glikojen depo edilirken onunla birlikte K+ da tutulur). Familiyal periyodik paralizi hastalığında da hipopotasemi görülür (kas güçsüzlüğü, irritabilite ve paralizi, görülen tablodur).

Potasyumun Fonksiyonları: İntrasellüler sıvının temel katyonu olmakla birlikte ekstra sellüler sahada da fonksiyonları vardır. Asit-baz dengesi ve osmotik basıncın korunmasında, su tutulmasında etkilidir. Kalp kasının aktivitesi üzerinde etkilidir. Kandaki miktarı çok azalırsa çizgili kaslarda felçler, kalp kasında ise bozukluklar görülür. Kanda miktarı aşırı olarak artarsa tetani görülür (tetani, bilhassa çocuklarda hipokalsemide de görülür). Ribozomlarda protein sentezinde ve bazı enzimlerin aktivitesi için (örneğin, glikolitik enzimlerden piruvatkinaz) potasyum gereklidir. Böbrek sodyumu koruduğu gibi potasyumu koruyamaz, normal böbrek fonksiyonları sırasında zorunlu bir potasyum kaybı vardır. Bu kayıp yaklaşık olarak günde 40 mEq kadardır (yaklaşık 160 mg). Günlük alım bu minimal ihtiyacın altına düştüğünde serum K+ konsantrasyonu ve daha sonra da intrasellüler K+ seviyesi düşmeye başlar. Potasyum miktarı azalınca gerek böbrek tübülüs hücreleri gerekse diğer vücut hücreleri K+ yerine H+ (protonları) iyonlarını kullanmaya başlar. Böylece intrasellüler H+ konsantrasyonu artarak intrasellüler asidoz oluşur. İntrasellüler asidoz oluşduğu zaman böbrek tubülüs hücreleri sodyumun korumasını yapabilmesi için zorunlu K+ kaybı yerine zorunlu olarak H+ kaybetmeye (idrarla H+ atılmaya) başlarlar. Bu da ekstrasellüler sıvıda H+ iyonlarının azalmasına ve alkaloza neden olur. Sonuç olarak; intrasellüler sahada asidoz, ekstrasellüler sahada ise alkaloz gelişerek organizmanın asit baz dengesi bozulur. Asidoz ve alkaloz yaşamı tehdit eden metabolik sonuçlardır. Hipopotasemide ayrıca kas zayıflığı, iritabilite ve paralizi görülür. K+ < 2,5 mmol/L olduğunda taşikardi ve EKG bulguları görülür ve kardiak arreste (kalp durması) götürebilir. Plazma K+ seviyeleri 3,0 mmol/L’den az olduğu zaman nöromüsküler semptomlar ile birliktedir.

Klor

Klor; bitkikerde az bulunmasına rağmen tabiatta bilhassa NaCl ve KCl şeklinde bol bulunur. Kloramfenikol, klorun bileşiklerindendir. Günlük klor ihtiyacı yaklaşık 3-6 gr kadardır. Alınan besinler ve sular ile günlük ihtiyaç kolaylıkla sağlanır. Bütün barsaklar boyunca emilebilir. Emilen klor kan yoluyla ekstrasellüler sıvılara daha sonrada dokulara gönderilir. Dokulara yayılışında proteinler ve anyonlar etkili rol oynar. (Anyonlar; bikarbonat anyonu, fosfat anyonu v.s.). Protein ve anyonların bol bulunduğu yerlerde klor anyonu daha azdır.

Proteini az olan vücut sıvıları klorca daha zengin sıvılardır. En zengin vücut sıvısı BOS’tur. Bu sıvıda protein çok azdır. BOS’da klor; 118-132 m Eq/L kadardır. Serumda klor; 98-107 m Eq/L olup ortalama 103 mEq/L kadardır. Plazmada diğer anyonlar artınca klorun fazlası eritrositlere geçer, anyonlar azalınca tekrar eritrositlerden plazmaya geçer bu olaya klor kayması (veya klor sapması) adı verilir. Klor iyonu sindirim salgıları ile salgılanır ve tekrar geri emilir. Mide salgısında büyük miktarlardaki H+ ve Cl- iyonları midenin asit salgısı olan HCl asidini oluştururlar. Klor iyonu vücuttan büyük miktarda idrar yolu ile atılır, terleme ile de atılıma uğrar.

Klorun Fonksiyonları: Asit baz dengesinin regülasyonunda, osmotik basıncın düzenlenmesinde, su dengesinin korunmasında, mide öz suyunda hidroklorik asit oluşumunda rol oynar.

Sodyum metabolizmasındaki anormallikler ile klor metabolizmasındaki anormallikler paralel gider. Aşırı kusmalarda veya pilor ve duedonum tıkanmalarında (stenozlarında) olduğu gibi gastrik sıvının büyük kayıplarında plazma klor seviyesi düşer ve neticede hipokloremik alkaloz tablosu gelişir. Diare, aşırı terleme gibi durumlarda ve bazı endokrin bozukluklarda gelişen aşırı sodyum kaybı durumlarında klor açığıda gelişir. Cushing hastalığında veya kortizol uygulamalarından sonra plazma klor seviyesi yükselir.

—————————————————————————————————————

Suda Çözünen Vitaminler

Suda çözünenler vitaminler C vitamini ve B grubu vitaminleridir.

B Grubu Vitaminleri: Tiamin (B1 vitamini), riboflavin (B2 vitamini), niyasin (nikotinik asit), pantotenik asit (B5 vitamini), piridoksin (B6 vitamini), biotin, kobalamin (B12 vitamini), folik asit.

Vitaminler, çeşitli biyokimyasal işlevler için küçük miktarlarda varlığı gereken ve genel olarak vücut tarafından sentez edilmediği için diyetle alınması zorunlu olan organik maddelerdir. B grubu vitaminlerinin hepsi koenzim olarak rol oynarlar. Suda çözündüklerinden dolayı vücuda alınan ihtiyaçtan fazlası idrar ile atılır ve toksisiteleri görülmez. Aynı sebepten dolayı B12 vitamini dışında vucutta depolanmazlar ve düzenli şekilde alınmaları zorunludur. Diyette bulunmadığı zaman, özgül metabolik bozukluklara neden olabilirler.

Tiyamin (Anörin, B1 Vitamini)

Bütün bitki ve hayvan dokularında bulunur. Özellikle kabuklu tahıllarda ve ette bulunur. En çok hububat ve bira mayasında bulunur. Hububat tanelerinden dikkatle hazırlanan kepeksiz beyaz unda ve ileri derecede temizlenmiş pirinçte bulunmaz. Isıya dayanıklı bir vitamindir.

Bir metilen grubu ile birbirlerine bağlanmış bir tiyazol ve bir pirimidinden meydana gelir. Tiyamin şeklinde gıdalarla alınır. Tiyamin pirofosfat (TPP) halinde aldehit ünitelerinin transferinde koenzim olarak görev yapar. Aldehit ünitelerinin transfer edildiği reaksiyonların 2 türü vardır; 1) alfa-ketoasitlerin oksidatif dekarboksilasyonu, 2) transketolaz reaksiyonları. Dallı zincirli amino asitlerin alfa-ketokarboksilik asit türevlerinin oksidatif dekarboksilasyonunda da tiyamin pirofosfat kullanılır. Pentoz fosfat yolunda ilk evrede glukoz 6-fosfat dehidrojensayon ve dekarboksilasyona uğrayarak ribuloz 5-fosfatı oluşturur. ribuloz 5-fosfatta transketolaz ve transaldolaz enzimini içeren tepkimler zinciri ile glukoz 6-fosfata dönüşür. Transketolaz reaksiyonlarında; bir molekülden aldehit grubu çıkarılır. Böylece bir alfa-keto madde yıkılır veya sentezlenir. Bu reaksiyonlarda tiyamin pirofosfatın tiyazol halkası kovalent bağlı aktif bir aldehit grubunun taşıyıcısı rolünü oynar.

Tiyamin Eksikliği: Halsizlik, iştahsızlık, periferik nöropati, ödem, kardiovasküler ve nörolojik belirtilerle karakterize beriberi hastalığı ile karakterizedir. Eksikliğinde transketolaz reaksiyonları da çalışmadığından pentoz fosfat metabolik yolu işlemez ve böylece NADPH sentezlenemez. NADPH sentezlenemezse eritrositler hemoliz olur, yağ asitleri azalır, sentezlenemez. Tiyamin eksikliğini ölçmek için eritrosit transketolaz aktivitesi ölçülür. Eksikliğinde TPP’ye bağlı tepkimelerin yavaşlaması veya durmasına bağlı olarak pirüvat, pentoz şekerler ve dallı zincirli amino asitlerin a-ketokarboksilik asit türevleri gibi substratlar birikir. Kanda pirüvik asit birikesine bağlı olarak laktik asidoz meydana gelir. Çünkü pirüvik asit dekarboksile edilemez. Dokularda pürivik asit ve bazı amino asitlerin kullanılması azalırken yağların kullanılması artar.

Tiyamin eksikliğinde Beriberi hastalığı görülür.

Beriberi: Mental konfüzyon, kas güçsüzlüğü, ödem, kalp büyümesi görülür. Üç farklı klinik tablo gösterir: 1-Sinirsel (kuru) form: ön boynuz hücreleri, spinal ganglion ve periferik sinirlerdeki harabiyete bağlı polinöritler ve kaslarda paraliziler görülür. Çok defa kas-kiriş refleksleri de kaybolur. Solunum kasları da paralize olabilir. Merkezi sinir sisteminin enerjisinin hemen hemen tamamı karbonhidratların metabolizmasına bağımlıdır. Tiyamin eksikliğinde, sinir dokusunun yüzde 50-60 oranında azalan glukoz tüketimi, yağ metabolizmasından türeyen keton cisimerinin kullanımı ile karşılanır. Ayrıca, tiyamin eksikiği hem periferik hem de MSS’de sinir liflerinin miyelin kılıflarında dejenerasyona yol açabilir. Periferik sinirlerdeki bu lezyonlar, sık olarak bu sinirlerin aşırı irritabilite kazanmalarına neden olur Bu durumda, bir veya birkaç periferik sinir boyunca yayılan ağrılarla karekterize polinörit denilen hastalık tablosu ortaya çıkar. Ayrıca, medulla spinalis traktuslarında paralizi yaratan dejenerasyonlar ve görülür. 2-Kardiyak (ödemli) form: sağ ventrikül hipertrofisinden dolayı kalp genişler. Zayıf ve hızlı nabız, kardiyak ödemle karekteristik dolaşım yetersizliği belirtileri vardır. Tiyamin eksikliği kalp kasını da zayıflatır ve kalp yetmezliği gelişir. Tiyamin eksikiğine bağlı oluşan periferik vasodilatasyon sonucu kanın kalbe dönüşü de normalin iki katına çıkabilir. Bu da muhtemelen, dokularda metabolik enerji azlığına bağlı oluşan lokal vasküler dilatasyona bağlıdır. Bu nedenle, tiyamin eksikliğinde kalp yetersizliğine bağlı olarak büyük ölçüde periferik ödem ve asit gelişir. 3-Gastrointestinal sistem: tiyamin eksikliğinde, sindirim sistemindeki düz kaslar ve bezlerin karbonhidrat metabolizmasından yeterli enerji sağlayamamalarına bağlı olarak sindirim bozukluğu, aşırı konstipasyon, anoreksi, mide atonisi ve hipoklorhidri gibi semptomlar ortaya çıkar.

Kronik alkolizmde, iştahsızlık, mide ve barsak bozuklukları bu vitaminin yeterli miktarda alınmasına engel olur. Alkolik nöropati; kronik alkolizmde görülen sinir değişiklikleri, hareket ve duyu bozuklukları tiyamin eksikliğine bağlanmaktadır. Diğer besinleri almalarında da yetersizlik bulunan alkoliklerde tiyamin eksikliğine bağlı “Wernike ensefalopatisi” adı verilen bir tablo meydana gelir.

Riboflavin (B2)

Riboflavin ribitole bağlı izoalloksazin halkasından oluşur. Organizmadaki fonksiyonu, flavoprotein koenzimlerinin (FMN, FAD) yapısına girmesidir. Riboflavin fosfatta (FMN) riboflavine bir fosfat grubu eklenmiştir. Flavin adenin dinükleotid (FAD) ise ATP’nin adenin monofosfat parçasının (AMP) FMN’ye eklenmesi ile oluşur.

FMN ve FAD; oksidoredüktaz enzimlerinin prostetik grupları olarak hizmet eder. Prostetik gruplar apoproteinlerine sıkı ama kovalent olmayan bir bağ ile bağlanırlar. Aminoasitten amin grubunun ayrılmasını sağlayan (alfa-ketoasit oluşur) amino asit oksidaz, pürin yıkımında ksantin oksidaz, aldehidlerin yıkımında aldehid dehidrogenaz, indirgeyici güçlerin sitozolden mitokondiriye taşınmasında mitokondriyal giserol 3-fosfat dehidrogenaz, sitrik asit döngüsünde süksinat dehidrogenaz, yağ asidi oksidasyonunda açil-koA dehidrogenaz, pirüvat ve alfa-ketoglutaratın oksidatif dekarboksilasyonunda (elektronlar NADH’a FADH üzerinden aktarılır) ve mitokondrideki solunum zinciri NADH dehidrogenaz basamağında olmak üzere önemli oksidoredüksiyon reaksiyonlarında görev alır.

Bu vitamin başlıca et, süt ve hububatta bulunur. Riboflavin barsakta bakteriler tarafından da yapılır. Eksikliği çok nadirdir. Riboflavin ışıkta kolayca zarar görür. Uzun süre fototerapi alan bebeklerde görülebilir. Riboflavin eksikliğinde ağız köşelerinde çatlama (angular stomatit), glossit, fotofobi, sindirim bozuklukları, deride ve gözlerde yanma duygusu, baş ağrıları, mental depresyon ve unutkanlık gibi öldürücü olmayan bazı bozukluklar görülür. Ancak bu bulgular riboflavin için spesifik değildir. Eritrosit glutatyon redüktaz aktivitesi riboflavin dengesini değerlendirmek için bir test olarak kullanılır.

Niasin Ve Niasinamid

Niasinamid (nikotinik asit amid-nikotinamid); nikotinik asit piridinin monokarboksilik asit türevidir. Niasin ve niasinamid bileşikleri vitamin etkisi gösterirler. Organizmada birbirlerine çevrilebilirler. Niasinin organizmadaki en önemli fonksiyonu piridinli nükleotidlerin (NAD ve NADP) yapısına girmesidir. NAD ve NADP, oksidoredüksiyon enzimlerinin koenzimleridir. Oksidoredüksiyon reaksiyonunda piridin halkasına bir hidrojen iyonu reverzbl olarak katılırken diğer hidrojen iyonu serbest haldedir. Bu enzimlerden bir kısmı her iki koenzimden birini kullanırken, bazıları hem NAD’i hem de NADP’yi koenzim olarak kullanabilirler. NAD’ye bağlı dehidrogenazlar oksidatif yollardaki (örn. Sitrik asit döngüsü) oksidoredüksiyon tepkimelerini katalizlerken, NADP bağlı dehidrogenaz veya oksidoredüktazlar indirgeyici sentezle ilişkili yollarda (örneğin, pentoz fosfat yolu) yer alır.

Bitkilerde ve hayvanlarda triptofan aminoasidinden sentezlenir. Niyasin eksikliği için diyetin hem niyasin hem de triptofandan yoksun olması gerekmektedir. Başlıca kaynakları et gibi triptofanca zengin besinler, işlenmemiş kabuklu tahıllar, süt ve yapraklı sebzelerdir. Mısır triptofanca fakir bir besin olduğundan mısırla beslenenlerde niasin eksikliği oluşabilir.

Niasin eksikliğinde pellegra hastalığı görülür. Dolayısıyla niasine Pellegra Preventive (PP) Faktör (Pellegra engelleyici faktör) denir. Pellegrada 3D denilen, diyare, dermatit ve demans görülür. Deride mekanik iritasyona ya da güneş ışığına maruz kalan yerlerde çatlamalar, pigmente alanlar oluşur. Bu durum, derinin farklı tipteki hasara karşı tamir yeteneğinin kaybolduğunu göstermektedir. Niyasin eksikliğinde, ağız ve gastrointestinal kanalın diğer bölümlerindeki müköz membranlarında yoğun iritasyon ve buna bağlı çeşitli gastrointestinal bozukluklar ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, yaygın gastrointestinal kanamalara yol açabilir. MSS’nin pek çok bölümüne patolojik lezyonlar ortaya çıkar ve kalıcı demans veya çeşitli tiplerde psikozlar gelişir.

Pellegra, tek başına niasin eksikliğine bağlı olarak görülmez. Triptofandan niasinin sentezinde piridoksin de kullanıldığı için bu her iki vitaminin eksikliğinde de pellegra görülür. Ayrıca triptofan emiliminin bozulduğu hartnup hastalığı, triptofanın seratonine kaydırıldığı malin karsinoid sendromda da pellegra tablosu oluşur. Niasin yağ dokusunda lipolizi inhibe ettiği için kolesterol ve lipoprotein A’yı düşürmek için kullanılmıştır.

Niyasin (Nikotinik Asit) Eksikliği: Karadeniz sahillerinde sık görülen bu hastalık 3D (diyare, dermatit, demans) ile ifade edilir. Başlıca belirtileri şunlardır: 1-Mide, barsak bozuklukları: hastalığın başlangıcında glosit görülür, ileri devrelerde dil üzerinde ülserler geliştiği gibi aynı değişikliklere ağız ve farinkste de rastlanır. Ağız, özofagus, midede yanma duyusu alınır; bulantı, kusma ve diyareler dikkati çeker. 2-Deri belirtileri: özellikle el ve ayağın dış yüzeyinde, koltuk altı, dirsek, diz, bilek, göğüs ve perinede deri önce kızarıp kaşınır. Daha sonra şişerek gerilir ve üzerinde veziküller belirir; deskuamasyondan sonra alttaki deri kalın ve ileri derecede pigmentli olarak ortaya çıkar. 3-Sinirsel değişiklikler: bacaklarda bilateral simetrik polinöropati ile beraber, çok defa akut mani, melankoli nöbetleri görülür.

Pantotenik Asit (B5)

Bir B-alanin türevidir. Pantoik asit ile B-alanin biraraya gelmesi ile oluşur. CoA ve açil taşıyıcı protein (ACP)’nin yapısına girer. Yani CoA ve ACP’nin sentezinde kullanılır. Pantotenik asitin başlıca görevleri şunlardır; 1) CoA ile ilgili tepkimelere: sitrik asit döndüsü, yağ asidi sentezi ve oksidasyonu, kolesterol sentezi mesela ilaçların asetilasyonu gibi tepkimelere katılır, 2) ACP ise yağ asidi sentezi ile ilgili tepkimelere katılır. Bilinen ciddi bir eksikliği yoktur. Çünkü besinlere geniş ölçüde yayılmış haldedir. Hayvan dokuları, kabuklu tahıl ve lahanada bol bulunur.

Piridoksin (B6)

B6 vitamini birbiri ile ilişkili 3 piridin türevinden oluşur; piridoksin, piridoksal ve piridoksamin. Piridoksin, piridoksal fosfat ve piridoksamin fosfat diyetteki B6 vitamininin ana temsilcileridir. Her üçü de vitamin olarak aynı fonksiyona sahiptir. Birbirlerine dönüşebildiklerinden üçünün de eşdeğer etkinliği vardır. B6 vitamininin fonksiyonu piridoksal fosfat ve piridoksamin fosfat tarzında koenzim olarak çalışmasıdır. Piridoksal fosfatın aktif grubu aldehit grubudur. Piridoksal fosfat başlıca transaminasyon (-NH2 grubu transferi) ve dekarboksilasyon ve deaminasyon reaksiyonlarında rol alır.

Ayrıca glikojenin yıkımını sağlayan kas fosforilazının bir paçasıdır ve etkinlik göstermesinde fonksiyonu vardır. B6 vitamininin bilinen toksik etkisi yoktur. Tek başına eksikliği ise nadir görülür ve emzirme sırasında, alkoliklerde görülebilmekle beraber eksikliği genellikle diğer B grubu vitaminlerinin eksikliği ile beraberdir. Eksikliğinde pellegra görülür. Kabuklu tahıllar, karaciğer, süt, yumurta ve yapraklı sebzeler en iyi kaynaklardır.

Biotin

Biotine “Vitamin H” de denir. Biotin, bağırsak florası (mikroorganizmalar) tarafından sentezlendiğinden eksikliği pek görülmez. Doğal besinlerde de yaygın olarak bulunan bir imidazol türevidir. Bilinen toksik etkisi yoktur. Çiğ yumurtada bulunan ve avidin adı verilen bir glikoprotein biotinle birleşerek sindirilemeyen bir kompleks oluşturur. Böylece biotinin emilimini engeller. Ancak bunun oluşabilmesi için çak fazla sayıda çiğ yumurta yenmesi gerekir. Yumurta pişirilince bu etki ortadan kalkar.

Biotin, karboksilasyon reaksiyonlarını katalize eden kompleks enzimlerin bir koenzimidir. Yani CO2 taşıyıcıdır. Katıldığı reaksiyonlardan en önemlisi pirüvatın okzaloasetata dönüşümü ile asetil-CoA’nın malonil-CoA’ya dönüşümü reaksiyonlarıdır. Bu reaksiyonlarda CO2 önce biotine transfer edilir. Bu transferde ATP hidrolizinde açığa çıkan enerji kullanılır. Daha sonra CO2, biotinden esas bileşiğe transfer edilir. CO2 transferi yapan enzimlere karboksilaz enzimleri denir. Piruvatı karboksile eder, piruvat karboksilaz; asetil-CoA’yı karboksile eden asetil-COA karboksilazdır. Onun için, biotine kokarboksilaz da denir. Biotin, enzimin yüzeyinde bulunan lizin aminoasidinin e-amino grubuna bağlanır. Bu bileşiğe biotinillizin ya da biyositin adı verilir.

Kobalamin (B12)

Kobalamin; ortasında kobalt (CO) atomu bulunan bir korrin halkası, halkaya bağlı bir benzimidazol molekülü ile yan gruplardan oluşmuştur. B12 koenzimlerine kobamid koenzimleri denir. Korrin halkasındaki Co atomu 6 bağ yapar. Bu bağlardan beşine molekül yapısındaki gruplar bağlı iken, bir tanesine farklı gruplar bağlanabilmektedir. Molekül, bu farklı grubun yapısına göre isim alır:

1. R = CN > Siyanokobalamin

2. R = OH > Hidroksokobalamin

3. R = CH3 > Metilkobalamin

4. R = 5’deoksiadenozil > 5’- deoksiadenozilkobalamin.

Siyanokobalamin kobalaminin ticari olarak elde edilen şeklidir. Saflaştırma basamaklarında siyano grubu bir artefakt (atık madde, ilave grup) olarak molekülün yapısına girer. Dolayısıyla kristalize B12 vitamini siyanokobalamindir. B12 vitamini bitkilerde bulunmaz. Bakteriler tarafından sentezlenir. Siyanokobalamin tarzında bakteriyel fermentasyonla elde edilir. Hayvanlar kendi bakteri floralarından veya hayvansal gıdalardan temin ederler. Karaciğerde depo edilen, tek suda çözünebilen vitamindir. Bu yüzden hayvansal gıdalardan özellikle karaciğerde bol miktarda bulunur. Et, süt ve süt ürünleri ile yumurtada da B12 bulunur.

B12 vitaminin ileumdan emilimi için midedeki parietal hücrelerden spesifik bir glikoprotein sentezlenir. Bu glukoproteine intrensek (iç) faktör denir. Bu faktör sentezlenemezse B12 vitamini eksikliği meydana gelir. B12 vitaminine ise dışarıdan alındığı için extrensek (dış) faktör adı verilir. B12, intrensek faktöre bağlandıktan sonra ince bağırsakta bulunan reseptör proteinlere bağlanarak emilir. Intrensek faktör B12 ‘nin benzimidazol halkasına bağlandığından her çeşit B12 ‘nin emilimini sağlar. Vitamin, intrensek faktörle birlikte emildikten sonra intrensek faktör (bağırsaklarda) serbest bırakılır.

B12, 3 adet taşıyıcı protein tarafından kanda taşınır. Bu proteinler, transobalamin I, transkobalamin II ve transkobalamin III’tür. En fazla taşıyıcı protein ise, transkobalamin II’dir. Taşıyıcı proteinlere bağlanan B12, karaciğere gelir ve orada depo edilir. Bir kısmı safraya salgılanır, bağırsaklarda yeniden emilerek karaciğere gelir. Bu yüzden vitamin depo edilmekle beraber şayet enterohepatik (bağırsak – karaciğer dolaşımı) dolaşım bozulursa dışarıdan alınması gerekir. Yine de depo haldeki B12 organizmanın birkaç yıllık ihtiyacını karşılayacak kadardır.

Metilkobalamin ve deoksiadenozilkobalamin B12 ‘nin koenzim şekilleridirler. Plazmada en çok bulunanı metilkobalamin, karaciğerde en fazla bulunanı (depo edileni) ise deoksiedenozilkobalamindir.

B12’nin Koenzim Olarak Katıldığı Reaksiyonlar: 1. Reaksiyon: homosisteinden metiyonin sentezinin sağlayan metiyonin sentaz enziminin koenzimi metilkobalamindir. Bu reaksiyonda metil grubu metiltetrahidrofolattan sağlanır. Metiltetrahidrofolat ise tetrahidrofolata dönüşür. Tetrahidrofoladdaki metil grubu önce kobalamine transfer edilir, metilkobalamin oluşur. Metilkobalamindeki metil grubu da homosisteine transfer edilir. Metiyonin esansiyel bir aminoasittir. Bir çok metilasyon reaksiyonunda S-adenozil metiyonin tarzında metil vericisi rolü oynar ve metil grubunu kaybettikten sonra homosisteine dönüşür. Metiyonin de yukarıdaki reaksiyonla, homosisteinden yeniden sentezlenir. Bu reaksiyon ile metiyonin yanında pürin bazlzrının sentezine katılacak tetrahidrofolatda sağlanmış olur. Homosistein protein yapısına girmeyen bir amino asittir. Bu reaksiyon canlı organizmalar için hayati öneme sahiptir. B12 eksikliğinde bu reaksiyon cereyan etmediğinden pürin ve pirimidin sentezine katılacat tetrahidrofolat sentezlenemez. Folik asitin metiltetrahidrofolat olarak tutulmasına folat tuzağı adı verilir. B12 eksikliğinde sonuçta kemik iliğinde eritrosit öncü hücrelerinde DNA sentezi bozulur ve kemik iliğinde megaloblastlar birikir ve anemiye sebep olur. Bu yüzden B12 eksikliğindeki aneminin adı megaloblastik anemi’dir ve tedavi edilmezse öldürücüdür. Kobalamin (B12) folik asitle birlikte çalıştığı için folik asit eksildiğinde de megaloblastik anemi meydana gelir. İntrensek faktör eksikliğinde ise B12 emilemediğinden yine B12 eksikliği oluşur. Sonuçta tedavi edilmezse pernisiyöz anemi adı verilen öldürücü hastalık ortaya çıkar. 2. Reaksiyon: metil malonil-COA’dan süksinil-CoA’nın sentezlendiği reaksiyonda deoksiadenozilkobalamin koenzimdir. Süksinil-CoA TCA devrinin ara bileşenidir. Bu şekilde bazı amino asitlerin karbon iskeletleri TCA devrine girerler. Tek karbonlu yağ asitlerinin üç karbonlu son birimi olan propiyonil-CoA da aynı şekilde süksinil-CoA üzerinden glukoneogeneze girer.

B12 eksikliğinde metilmalonik asidüri ve homositinüri görülür.

Metilmalonik Asidüri: Metilmalonil-CoA’dan süksinil-CoA sentezinde B12 kullanılır. Bu vitamin eksikliğinde metilmalonil-CoA metabolize edilemediğinden idrarda atılır. Böylece, idrar metilmalonil-CoA düzeyi, B12 eksikliğinin bir göstergesi olarak kulanılır.

Folik Asit (Folasin)

Folik kelimesi latince Folium (yaprak) kelimesinden türemiştir. Folik asit yapraklı yeşil sebzelerde bulunur. Folik asit glutamik asit ve p-aminobenzoik asite (PABA) bağlanmış pteridin bazından oluşur. Folik asitin yapısında bulunan PABA organizmada sentezlenemediği için insanların folik asit tarzında dışarıdan alması gerekiyor. Diyetteki folik asit barsak epitelyum hücreleri içinde tetrahidrofolata (H4-folat) indirgendikten sonra tek karbonlu (metil, metilen, metenil, formil ve formimino) gruplarının transferine hizmet eder. Yani folik asitin koenzim şekli H4-folattır. Folik asidin taşıdığı tek karbonlu grupların kaynağı ise serin aminoasididir. Folik asit, folat redüktaz enzimi tarafından H4-folat’a indirgenir.

H4-Folat Bileşiklerinin Katıldığı 2 Önemli Reaksiyon: 1. Reaksiyon: pürin bazlarının (A, G) sentezinde H4-folat koenzimleri kullanılır. Pürin halkasındaki 2 ve 8 no’lu C’lar H4-folat tarafından sağlanır. Pürin halkası DNA ve RNA’nın sentezinde kullanılır. 2. Reaksiyon: deoksitimidilik asidin (dTMP) sentezi.

Folik asidin H4-folata indirgenmesini inhibe eden ilaçlar, DNA sentezi ve hücre çoğalmasını durdururlar. Bu ilaçlar kanser tedavisinde kullanılırlar.

Folik Asit Yetmezliği: Folat yetmezliğini engellemek için taze ya da taze dondurulmuş, pişirilmemiş meyva ve sebzelerin diyette bulunması gereklidir. Zengin toplumlarda gebelik söz konusu değilse yalnızca kronik alkolikler ve ilaç bağımlıları diyetle folat yetmezliği oluşturacak kadar sınırlı vitamin alımına maruz kalabilirler. Folat yetmezliği en yaygın olarak bu vitamin için artmış olan gereksinimden dolayı gebe kadınlar arasında görülür.

C Vitamini (Askorbik Asit)

En önemli kaynaklar sırasıyla; portakal, limon, greyfurt, erik, armut ve elmadır. Sebzelerden; karnabahar, maydanoz, lahana, domates, biber C vitamininden zengindir; salata ve mantarda da az miktarda bulunur. Dondurulmakla bozulmaz, ancak ısıya karşı son derece dayanıksızdır. Anne sütünde C vit. inek sütünden daha fazladır. Bu nedenle çocuğun inek sütüyle beslenmesinde meyva suyu da katılmalıdır. Tedavi için sentetik askorbik asit kullanılmaktadır. L-askorbik asid yapısına sahip bir şeker asidin laktonudur. İnsanlar ve kobaylar hariç diğer hayvanların tümünde ve bitkilerin çoğunda glukozdan sentezlenir.

Askorbik asit kolayca H atomu verebilen ve bu arada dehidroaskorbik aside dönüşen kuvvetli bir indirgeyici maddedir. Dehidroaskorbik asit de vitamin etkisi gösteren bir bileşiktir. Suda çözünen diğer vitaminlere kıyasla hayvansal ve bitkisel dokularda bol miktarda bulunur. Depo edilmez fakat dokulardaki konsantrasyonu fazladır. İnsan plazmasındaki miktarı 100 ml’de 1 mg’dır. C vitamini, güçlü indirgeyici etkisinden dolayı aynı zamanda güçlü bir antioksidandır. Süperoksid ve hidroksil radikalleri ile kolayca reaksiyona girerek onları temizler. Fakat belli oranda oksidan etkiside vardır.

Kollajen sentezinde prolin aminoasidinin hidroksiproline hidroksilasyonunu yapar. Askorbik asit pirolin hidroksilaz enzimini aktive eder. Bu enzim kollajen yapısında önemli olan hidroksi pirolin oluşumunda gerekli hidroksilasyon aşamasını sağlar. Askorbik asit eksikliğinde kollajen yapımı eksik ve kusurludur. Bu nedenle C vitamini deri altı dokusu, kıkırdak, kemik ve dişlerin büyümesi için gerekli bir vitamindir. Kapiller frajilite testi ile çok sayıda peteşi ortaya çıkması da C vitamini eksikliğinin kolayca tanısını sağlar.

Tirozin yıkımında ve tirozinden adrenalin sentezinde, safra asiti sentezinde, demir emiliminde, antiproteazların oksidan maddeler ile inaktive olmasını engeller. Tokoferoksil radikalinin, alfa-tokoferde redüklenmesini sağlar. C vitamini bitkisel ve hayvansal yağlar, balık, margarin ve süt gibi yağ ihtiva eden yiyecekleri oksidatif bozulmaya karşı korur. C vitaminini belli oranda antikanser etkisi de vardır. Eksikliğinde mide ve bağırsak kanserleri riskinin fazla olduğu bildirilmiştir.

C vitamini, kapiller (kılcal) damarların geçirgenliğini azaltır. Eksikliğinde şiddetli diş eti kanamalarının görüldüğü “skorbüt” hastalığı meydana gelir. Eksikliğinde görülen belirtilerin çoğu kollajenin yapısındaki hidroksiprolinin sentezlenememesinden dolayıdır. Skorbütte endotel hücreleri uygun şekilde birbirine yapışmadığı ve damar çeperinde normal olarak bulunan kollajen fibriller yetersiz kaldığı için, kan damarlarının çeperleri aşırı frajildir. Özellikle kapiller kolayca yırtılabilir ve bütün vücutta hemorajiler görülür. Derinin altındaki hemorajiler bazan bütün vücudu kaplayan purpura halinde görülür.

Yine bu vitamin eksikliğinde enfeksiyonlar ve ateş artar. Bu yüzden, enfeksiyonlara karşı korunmada C vitamini önemli rol oynar. İnsanlarda askorbik asitten okzalat sentezlenir. Onun için, aşırı C vitamini alımlarında böbrek taşının oluşma riski artar (Ca-okzalat oluşur).

Lipoik Asid

Bağırsak bakterileri tarafından sentezlendiğinden eksikliğine pek rastlanmaz. Pirüvik asit ve a-ketoasitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda diğer koenzimlerle birlikte rol alır. Tiamin pirofosfata bağlanan hidrostetil grupları ondan lipoik aside, lipoik asidden de CoA’ya transfer edilir. Bu şekilde, lipoik asit açil gruplarının transferine katılır. Bu reaksiyonlarda aldığı hidrojenleri ise diğer koenzimlere transfer eder. Böylece, hem hidrojen hem de açil grubu transfer etmiş olur. Lipoik asidin yapısındaki S atomlarına birer H bağlanmasıyla dihidrolipoik asit meydana gelir. Dihidrolipoik asit, lipoik asidin indirgenmiş şeklidir. Her ikisi birbirlerine dönüşürler.

Lipoik asit de koenzim olarak bulunduğu enzimin yapısındaki lizin aminoasidinin E-amino grubu ile bağ yapar. Enzimin bu kısmına lipoamid (Lipolizil) adı verilir. Lipoik asit bitkilerin çoğunda ve hemen bütün hayvansal dokularda bulunur. Hayvansal dokularda bulunduğu için vitamin olup olmadığı, alınması gerektiği gerekmediği bilinmiyor; ancak koenzim olarak görev yapar.

İnozitol

Miyoinozitol de denir. İnsanlar için gerekli olup olmadığı bilinmiyor. İnozitol, glukozdan sentezlenen siklik (halkalı) bir şeker alkolüdür. Bazı hayvanlar için gereklidir. İnsanlarda da şeker hastalarında önemli miktarda bulunur. İnozitollu fosfogliseridlerinin bir bileşeni olarak bulunur. Fosfatidil inozitol türevleri hormon etkisinde ikinci haberci rolü oynarlar.

Kolin

Vitamin olup olmadığı belli değildir. Bazı hayvanların büyümesi için gerekli bir maddedir. İnsan organizmasında bol miktarda bulunur. Bilinen bir koenzim fonksiyonu yoktur. Önemli bileşiklerin yapısına girer. Bunlardan en önemlisi asetil kolindir. Sinir iletimi ile ilgilidir. Kolin, ayrıca fosfatidil kolin (= lesitin) ve sfingomiyelin yapısına girer. Eksikliğinde özellikle deney hayvanlarında karaciğer yağlanması ve böbrek kanamaları görülür. Çünkü, lipotropik (lipitlerin kullanılması) etkisi vardır.

Glutatyon

Koenzim olduğu halde vitamin değildir. Glutatyon genetik bilgi olmadan sentezlenebilen bir tripeptiddir. Glutamat, sistein ve glisin amino asitlerinden oluşmuştur. Yapısı, glutamil-sisteinil-glisin’dir. Karaciğerde sentezlenir. Glutatyon, her hücrede bulunur ve hücrelerin fonksiyonel gruplarını oksidan ajanlara karşı korur. Hücre zarı için zararlı bir madde olan H2O2’nin temizlenmesini sağlar. Bu etkisi özellikle eritrositler için önemlidir. Eksikliğinde eritrositler hemoliz olur. Glutatyon, eritrosit içinde, methemoglobin ve bazı maddelerin indirgenmesini sağlar. Methemoglabin Fe+3 değerliklidir. Normal Hb Fe+2 değerliklidir. Fe+3à Fe+2’ye indirgenemezse O2 taşıyamaz. Glutatyon, birçok enzimin özellikle insülinaz enziminin koenzimidir. İnsülinaz, insülinin yapısındaki disülfit bağlarını indirgeyerek insülini inaktif hale getirir.

Reklamlar