8 – Perinatal Enfeksiyonlar
Perinatal mortalite; IUGR, preterm doğum, kongenital anomaliler % 2-4. TORCH grubu; toxoplazma, rubella, cytomegalovirus, herpes.
Patofizyoloji: İlk trimestir; embriyo kaybı, spontan abort, teratojenik malformasyon. İkinci, üçüncü trimestir; preterm eylem, arachidonic asit (PGE2 ye metabolize olur), IL1 artar > PGE2 artar, TNF artar. Fetus gebelik boyunca antijenik uyarıdan korunur. Bu durum intrauterin ortamda enfeksiyonun fetusu hazırlıksız yakalaması demektir. 10. Haftada IgM, 12. haftada IgG, 30. haftada IgA yapılır.
Tanı: hikaye, seroloji, kültür, usg, amniosentez, kordosentez, KVB, anemi, elektron mikroskopisi, PCR.
Gebelikte cinsel yolla bulaşmayanlar: B grubu streptekok enfeksiyonları, toxoplasmozis, rubella, CMV, parvovirus B 19, listeriozis, varicella-zoster, herpes zoster, malaria, kızamık, kabakulak.
Gebelikte cinsel yolla bulaşanlar: Sifiliz, gonore, klamidya, HIV, hepatit, trikomonas, bakteriyel vaginozis, HPV, candida.
Toxoplazma:
Hücre içi parazittir. 2/1000, % 70 gebelik öncesi geçirilmiştir. Yetişkinde enfeksiyon hafif seyreder. Transplasental geçer. İlk trimestrde % 15 fetus enfekte olur, 2. trimestrde % 25 fetus enfekte olur, 3. trimestrde %50 fetus enfekte olur. Şunlara neden olabilir; spontan abort, mikrosefali, hidrosefali, korionetritis, mental retardasyon, intrakraial enfeksiyonlar, sarılık, HMS, trombositopeni.
T.Gondii/ formları /bulaş yolları: Taşizoid; akut fazda, hücreleri invaze eden şekil. Bradizoid; latent fazda, dokulardaki kist şekli. Sporozoid; oosit içinde, dış ortama dirençli. Bulaş yolları; yetersiz pişirilme, yetersiz yıkama, transplasental geçiş.
Tanı: T.Gondi izolasyonu, seroloji yapılabilir. IgM enfeksiyonun 5. günü (+) olur, 4-8 hafta pozitif kalır. IgG enfeksiyonun 14. günü (+) olur. Fetusta (intrauterin ) amniosentez, kordosentez yapılabilir.
Tedavi: Fetal enfeksiyon teşhis edilirse, U/S değerlendirme önem kazanır. Beyin nekrozu ve hidrosefali varsa terapötik abort yapılır. Normal veya gebelik devamı isteniyorsa; tedavide prymethamine, sülfodiazine, folinik asid, spiramisin verilir.
Rubella (kızamıkçık):
Gebelik haricinde minör bir hastalıktır. Gebeliğin 11. haftasından önce % 80, gebeliğin 13-16. haftaları arası % 25, gebeliğin 16. hafta sonrası nadiren intrauterin enfeksiyona yol açar. Komplikasyonları; körlük, sağırlık, multipl kardiak anomaliler, HSM, nörolojik defiller. Tedavisi yoktur. Canlı aşı kullanılır, aşıdan sonra reenfeksiyon olabilir. Romatoid faktor varlığında yanlışlıkla M pozitif olabilir. Klinik semptom başlangıcından 7 gün sonra M pozitif olur.
CMV:
En sık görülen iu enfeksiyondur. Toplumda %50 bulunur. Geç dönemde etkiler, % 2 dir. Erken dönem daha az zararlıdır. Şiddetli sekel, işitme kaybı, ex, asemptomatik olabilir.
Maternal sitomegalovirüs enfeksiyonunun fetusa bulaşma ve fetusun riskleri: Primer; % 20-40 fetusa geçiş, % 5-10 semptomatik, 1/3 ölür, sağırlık, ciddi motor ve mental bozukluklar görülebilir. % 90-95 asemptomatik % 10-15 duyma kaybı koriyoretinit diş bozuklukları öğrenme zorlukları. Sekonder; % 1-2 fetusa geçiş, % 100 asemptomatik, > % 5 tek taraflı işitme zorluğu.
Laboratuvar tanı – maternal enfeksiyon: A-Seroloji, B-Virus izolasyonu, C-Antijen tespiti, D-DNA hybridizasyon-PCR. Seroloji; akut enfeksiyonun tanısından çok geçirilmiş virüs enfeksiyonunun tanısında daha kullanışlıdır. SMV özgül lg G tayini, lg M tayininden daha güvenilirdir. 1.Trimestirde SMV, IgG ve IgG titrasyonuna göre tanı. IgG (+), IgM (-); geçirilmiş SMV enfeksiyonu. IgG (-), IgM (+); akut primer SMV enfeksiyonu. IgG (+), IgM (+); gebelikten birkaç ay önce IgG’nin negatif olduğu biliniyorsa akut primer enfeksiyon. Gebelik öncesi titrasyon bilinmiyorsa primer veya sekonder SMV enfeksiyonu olabilir ayırımı çok güçtür. Avidite testi kullanılabilir. Avidite indeksi % 65 üzeri ise kronik enfeksiyon, %30-%50 altında ise akut enfeksiyon lehinedir.
Laboratuvar tanı – fetusta infeksiyonun tanısı: A-Virüs tespiti; hücre kültürü, virüs izolasyonu, PCR ile virus DNA tespiti. B-Özgül IgM tespiti; fetal kanda, 22. hafta üzeri özgül lg M tespiti.
SMV yavaş üreyen bir virüstür ve primer enfeksiyondan 2 ile 3 haftadan önce viremi oluşmaz. Fetusa virüsun geçişi maternal enfeksiyondan 2-3 hafta sonra başlar. Yani anne enfekte olduktan 6 hafta sonra fetusta viremi başlar. 6-9 hafta gerekebilir.
Antenatal tarama: Primer maternal enfeksiyon tanısı için serolojik testlerin bir çok kez tekrarlanması gerekir. Gebelikten önceki serolojik durumu bilinmeyenlerde primer, sekonder ayrımı yapılamaz. Maternal SMV enfeksiyonunun etkin ve güvenilir bir tedavisi yoktur. Aşısı yoktur. Fetusta enfeksiyon varlığında fetustaki enfeksiyonun şiddeti kestirelemez. Özellikle seropozitif oranın yüksek olduğu gebelik populasyonunda fetusta ciddi hasar çok düşüktür. Sonuç olarak maternal SMV enfeksiyonu için rutin antenatal tarama önerilmemektedir.
Parvovirus B 19:
Parvavirusler tek sarmal DNA içeren küçük kılıfsız virüslerdir. Virusun insanlarda enfeksiyon oluşturan serotipi parvavirus B 19 dur. İnsanda enfeksiyona neden olan en küçük DNA virüsleridir. Eritrositlerde, eritroblastlarda, megakaryositlerde, endotel hücrelerinde, plasentada, fetus karaciğer ve kalp hücrelerinde bulunan p antijenine bağlanır. P antijeni taşımayan bireyler parvovirüs enfeksiyonuna dirençlidirler. Kemik iliğinde eritrosit ana hücreleri için sitotoksiktir. Bağışıklık sistemi normal olan kişilerde kemik iliği enfeksiyonu sınırlıdır.
Anneden fetusa geçiş ve fetusun riskleri: % 33 oranındadır. Plasental geçiş, gebelik haftası ile ilişki tespit edilememiştir.
Fetusun riskleri: A-Normal seyir. B-Fetal ölüm; % 11, 20 gebelik haftası üzerinde % 0.5’tir. C-Hidrops fetalis; % 5’inde görülür. İlk 18 hafta içerisinde geçirenlerde görülür. Yüksek debili kalp yetmezliği, myokardit, yaygın ödem, hidrops gelişebilir. Hidropsların çoğu ex olur. Maternal enfeksiyon ile fetusun ölümü arasında geçen süre 4-5 haftadır. MS AFP düzeyi yüksek olan gebelerde daha sık oranda hidrops geliştiği bildirilmiştir.
Fetusta enfeksiyon tanısı: Seroloji; Kordosentez ile elde edilen fetal kanda IgM hidropik ve enfekte fetuslarda negatif bulunabilir. a- İmmun cevap yetmezliği, b- Anneden geçen IgG etkisi, c- Ya da zayıf düzeyde IgM cevabı ileri sürülmektedir. Virüs tespiti; PCR ile virus DNA’sı gösterilebilir. Histoloji; Fetus kanında normoblastlarda intranüklear inklüzyonlar gözlenebilir. USG; Hidrops (hidropsun % 18- 27 sebebidir).
Parvovirusde USG: MCA doppleri; anemi tespitinde. Artmış NT ve hidrops; karyotip normal ise fetal parvovirus B19 enfeksiyonu da akla gelmelidir. Mekonyum peritoniti; laboratuar olarak B19 enfeksiyonu tespit edilen hidropik 4 fetusda tespit edildi.
Tedavi: Zidovudin, doxorubicin, interferon, zidovudin + interferon.
Fetusa bulaşma oranı % 25 tir. CD4 200 inerse % 39 dur. Transplasental geçiş gösterir. Kongenital anomalileri artmaz. Zidavudin kullanılabilir. Tedavi intrauterin geçişi % 8’e düşürür.
—————————–
AIDS, HIV, retrovirus, T. helper, B lenfositler, makrofaj ve monositlerin CD4 reseptörlerine bağlanır. Viral DNA transkripsiyonu aktive olur. Geçiş: Paranteral, sexüel, fetusa ve yenidoğana, fırsatçı enfeksiyonlar, maligniteler. Tanı; Eliza, anti HIV antikor. Kesin tanı virus izolasyonudur.
——————————————————————————————————————-
9 – Pre-eklampsi – Eklampsi
Pre-eklampsi:
Gebeliğin 20. haftasında başlayan hipertansiyon, proteinüri ve ödemden oluşan tabloya Pre-eklampsi denir.tüm gebelikler içinde %6-8 görülür. Bu tabloya koma veya konvülsiyon eklenirse eklampsiadı verilir.
Predispozan faktörler: Nulliparite, siyah ırk, yaşın 20 den küçlük veya 35 den büyük olması, düşük sosyoekonomik düzey, çoğul gebelik, mol hidatiform, geçirilmiş Pre-eklampsi öyküsü, birinci derece akrabada preklemsi hikayesi, kronik hipertansiyon, DM, renal hastalıklar kollajen doku hastalıkları, artmış VKİ.
Tanı kriterleri: Hipertansiyon: kan basıncı Pre-eklampsi için en önemli parametredir. Sistolik kan basıncının 140 mmhgden, diastolik kanbasıncınında 90 mmhg denfazla olması veya sistolik kan basıncında 30 mmhg diastolik kan basıncında 15 mmhg artış olması durumudur. Geç ht; gebelikten önce HT yoktur. Pre-eklamptik hastalarda 20. haftadan sonra görülür. Geçici HT; gebelikten önce yoktur. 4 saatlik aralarla tansiyon takibi ile ayrım yapılabilir. Kronik HT;gebelik öncesindede var olan HT nin devamı halidir. Süperpoze HT;gebelikten önce var olan ancak gebelik sırasında artan ht dir. Anjiotensin II testi; gebeliğin 16-18. haftasında 2.5 kattan fazla verildiğinde hipertansiyon oluyorsa risk yok, 2.5 kattan az verildiğinde hipertansiyon oluşuyorsa risk var. Ödem: Gebelerin %50 sindede ödem vardır. Bu yüzden patolojik tanımlanacak ödemin genellikle el yüz ve ayakları içeren jeneralize tarzda olması gerekir. Gode bırakır tarzdadır. Proteinüri: proteinüri (24 saatlik idrarda 300mg’ın üzerinde protein bulunması) ile karakterizedir.
Pre-eklampsi üçüncü trimestrda görülür. 2.trimestirda görülen pre-eklampsi vakaları, 34. haftadan sonra görülene göre daha kötü prognoza sahiptir. Doğumdan sonraki 48 saat içinde semptomlar genellikle düzelme gösterir. Preklempsi tanısı konulunca ilk yapılkması gereken gebeyi hastaneye yatırmak ve tablonun hafif yada ağır preklemsi olup olmadığının ayrımını yapmaktır:
Hafif pre-eklampsi; Ağır preklempsi:
1.Tansiyon: 160/110 altında 1.Tansiyon: 160-110 mmHG NİN üzerinde olması
2.Proteinüri: 5 gramın altında 2.Proteinüri: 5gr/dl nin üstünde
3.Ateş ve akciğer ödemi yok 3.Akciğer ödemi
4.Trombositlerin 100000 üstünde olması 4.Ateş: 40 derecenin üzerinde
5.Trombosit sayısının 100000 nin altında olması
——————————————————————————————————————-
Pre-eklampsiyi önleme: Önlemede en yaygın kullanılan profilaktik düşük doz aspirin verilmesidir.aspirin trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini inhibe eder ve TXa2 sentezi düşer. İkincil olarak anti oksidanlar kullanılır. Kullanılma sebebi serbest radikal artışı sonucu endotel hassarının oluşmasıdır.
Eklampsi:
Gebelik yada loğusalık sırasında pre-eklampsi kriterlerini taşıyan hastalarda nörolojik hasar olmadan gelişen konvülsiyon ve/veya koma durumuna eklampsi denir. Nöbetlerin patogenezinde serebral vazospazm, iskemi, ödem, hemoraji, hipertansif ensefalopati ve DIC sorumlu olabilir. Ancak kesin neden belli değildir. % 60 oranda doğum öncesi dönemde izlenir. Doğum sonrası vakalar genellikle ilk 24saatte oluşurken 22 gün sonra oluşan vakalar da bildirilmiştir. Pre-eklampsinin klasik triadı olan hipertansiyon, proteinüri ve ödem %50 hastada görülmektedir. Risk faktörleri preeklampsidekilere benzerdir.
Baş ağrısı, görme bozukluğu, sağ üst kadran ağrısı eklamptik nöbetlerin gelişmesi açısından alarm semptomlarıdır. Nöbet birden başlar, yüz kaslarında seğirme sonrası 15-20 saniye içinde tonik-klonik nöbetler olabilir. Nöbet sırasında aspirasyon ve kardiopulmoner arrest gelişebilir. Eklampsi nöbetleri sonrasında hemipleji, koma ve ölüm, geçici kortikal körlük, retinal yırtılma, postpartum psikozlar olabilir. Eklampsinin ağır yada hafif formu yoktur.
Pre-eklampsiden eklampsiye geçişte midede şiddetli ağrılar ortaya çıkabilir.ateşin olması günde 10 nun üzerinde kanvülzyon olması akc ödemi olması ölüme gidişi hızlandırmaktadır. Konvülzyon öncesinde aura döneminde; ağızdan köpük gelmesi, tonik klonik tazda kas kontraksiyonları (tonik fazda 1 dakika süren ekstansör kaslarda kasılma, klonik fazda 3 dakika süren önce ekstansör sonra fleksör kaslarda kasılma) görülür. Önceden pre-eklampsiden eklampsi gelişeceğinin tespiti mümkündür.çünkü hipertansiyon olayında renin anjiyotensin aldesteron sistemi devreye girmektedir. Pre-eklemptik hastalarda normal gebelere göre anjiotensin II ye kasşı duyarlılık 2.5 kat artmıştır.
Organlardaki değişiklikler: Beyindeki değişiklikler; mikroskopik formdan gros forma kadar değişen intraserebral kanamalar söz konusu olabilir.beyinde nonspesifik teta ve delta dalgaları görülür. Aynı zamanda su intoksikasyonu hipotiroidi sıvı elektrolit bozuklukları gibi durumlarda gözlenir. Doğum sonrasında 6-8 haftada bu bozukluklar düzelir. Göz: kortikal körlük ve retinal dekolmanı gözlenebilir, geçicidir. Kalp: yapılan hemodinamik incelemelerde (shuanz-ganz) yüksek rezistanstan düşük outputa, düşük outputtan yüksek rezistansa varan değişiklikler gözlenir. Akciğer: rezidual kapasitede azalma gözlenir. GİS: Pre-eklampsiden eklampsiye geçişte şiddetli mide krampları görülür. Karaciğer: supra kapsüler hematom oluşabilir. Böbrek: günlük idrar miktarı azalır. 100cc ye kadar düşebilir. Oligüri anüri olabilir. Glomerüler epitelde glomeruloendotelyozis görülebilir.
Hastaların popülasyondaki oranı %5-8 dir. DM kronik HT, kronik nefritis, SLE, poliarteritis nodoza gibi durumlarda bu oran %20-40’a kadar yükselir. Bu yüzden öncelikle DM, böbrek fonksiyon testlerine ve karaciğer fonksiyon testlerine bakılır. Kan sayımı yapılması gerekir.
Takip ve tedavi: Pre-eklempsiden eklampsiye geçişte hastalarda en büyük tehlike solunum yolunun kapanmasıdır.bu yüzden airway takılır. Damar yolu açılır. Günlük idrar miktarına bakılır. Kilosuna bakılır.pre-eklamside haftada yarım kilodan fazla artış söz konusudur. Tansiyona ve klirense bakılır. Kan şekeri seviyesi, KCFT ve kan sayımı yapılır. USG ile fetusun durumuna bakılır. 4 saatlik aralarla tansiyon takibi yapılır. A) Doğumun kontrolü: 33 haftanın üzerinde spontal olarak yaşar. 28-33 hafta arasında ise yoğun bakım gerekir. 28 haftanın altındaysa büyük yaşamsal destek gerekir. B) HT kontrolü: HT vasküler sistemde vazokonstrüksiyon nedeniyle gelişmektedir.bu yüzden diüretik kullanılmaz.ancak kronik ht de kullanılabilir. 1. Seçenek hidralazin’dir, %92 etkilidir, teratojenik etkisi yoktur, arteryal uterinada kan akımını arttırmaktadır. 2. Seçenek alfa metil-dopa’dır, teratojen etkili değildir, arteryal uterinadaki kan akımını değiştirmez, yüksek dozlarda intrauterin ileusa neden olabilir. 3. Seçenek parazosin’dir, teratojen etkilidir. 4. Seçenek sodyum tiyosinat’tır, teratojendir. 5.Seçenek kalsyum kanal blokörleri’dir. C) Konvülzyonun kontrolü: 1. Seçenek Mg sülfat’tır, antikonvülzif ve hafif anti hipertansif etkilidir, kanda 10mg/dl nin üzerine çıktığında derin tendon reflekslerinde azalma, 15 mg/dl nin üzerine çıktığında solunum depresyonu, 25mg/dl nin üzerine çıktığında kardiak arreste yol açar, iv yada im olarak kullanılabilir. 2. Seçenek diazem’dir, sedatif ve hipnotiktir, günlük 20mg a kadar verilebilir, solunum depresyonu yapabilir. 3. Seçenek tiyopental’dir, basit güvenilir bir hipnotik ajandır, antikonvulzif etkilidir, solunum depresyonu yapabilir.
Prognoz: Pre-eklamptik gebelerin fetuslarında %25 e kadar intrauterin ex, eklemptik gebelerin fetuslarında %75 e kadar intrauterin ex görülebilir. Maternal ölüm pre-eklamptik vakaların %1 inde, HELLP sendromlu vakaların %3 ünde, eklamptik vakaların %25 inde söz konusudur.
——————————————————————————————————————-
10 – Biyokimyasal Tarama Testleri
I.ve II.Trimester tarama testleri prenatal tanı yöntemeleri: Non-invaziv yöntemler; Görüntüleme (MR, üç boyutlu USG), obstetrik USG (ayrıntılı USG), fetal görüntüleme, biyokimyasal testler. İnvaziv yöntemler; amniosentez, koryon villus biyopsisi, kordosentez, fetal doku biyopsisi.
Biyokimyasal testler: 1. Trimester tarama testleri; PAPP-A. PAPP-A + serbest beta HCG. PAPP-A + serbest beta HCG + nukkal kalınlık. 2. Trimester tarama testleri; AFP, beta HCG, estriol (E3). İdrarda yapılan tarama testleri; beta core HCG, hiperglikozlanmış HCG. Diğer; inhibin-A, S-100, SP-1 (pregnancy spesifik beta 1 glikoprotein), EMBP (eozinofik major basic protein), fetal hücreler.
AFP:
Albümine benzer bir glikoprotein olup molekül ağırlığı 70 kilodaltondur. Kodlayan genin 4. kromozomun uzun kolunda lokalize olduğu belirlenmiştir. Fetusta erken dönemde yolk salkda sentezlenir. Birinci trimester sonlarına doğru yolk salk dejenerasyona ve atreziye uğradığından fetal karaciğer en önemli sentez yeri haline gelir. Böbrek, GIS, plasentadan da salındığı belirtilmektedir. Fetusta dominant serum proteinidir ve normal insandan çok daha yüksek konsantrasyondadır. Fonksiyonu hala tam olarak belirlenememekle birlikte organogenesis için gerekli bir protein olduğu kabul edilmektedir. Hormon taşıma görevi ve bebeğin annede kalmasını sağlayan hücresel ve hümoral bağışıklığı baskılayan bir protein olduğu da düşünülmektedir.
AFP’nin yükseldiği durumlar – amniotik sıvı yoluyla: NTD, omfalosel, gastroşizis, konjenital cilt defektleri, kistik higroma, amniotik bant sendromu, duodenal atrezi, özafagus atrezi, diyafragma hernisi.
AFP’nin yükseldiği durumlar – transplasental yol ile: Plasental travma; fetomaternal kanama, amniosentez, kordosentez, koryon villus biyopsisi, travma. Plasenta yapı bozukluğuna bağlı; pre-eklampsi, IUGR, Rh izoimmunizasyonu. Yapım fazlalığı; çoğul gebelik. Amniotik sıvıya geçmediğinden plasental geçiş artışı; renal agenezi, üretral obstrüksiyon, oligohidramnios.
AFP’yi etkileyen faktörler: Ağırlık, ırk, DM, sigara. Gebeliğin 12. haftasında 32. haftaya kadar haftalık % 15 artış olur.
Prenatal tanıda AFP: Maternal serum AFP değerlendirilmesi için en uygun zaman 16-18. haftalardır. Maternal serum değerleri MOM (multiples of median) olarak belirtilir. AFP MOM değeri gestasyonel yaşa göre 2.0-2.5 ve üzeri ise NTD riski artmıştır ve ileri araştırmaya gerek vardır. Anensefalik gebelikleri %90, sipina bifidalı gebelikleri ise %80 oranında saptayabilir. USG ve amniosentezde nedeni açıklanamayan AFP yüksekliği; preterm doğum, IUGR, pre-eklampsi, ablasyo plasenta riski artmıştır.
AFP ile kromozomal hastalık taraması: Karaciğerde yeterli AFP sentezlenmez, maternal serum AFP düşer, amniyon sıvısında AFP düşer. Down sendromuna yakalanma oranı % 21’dir. Yaşla beraber kullanılırsa %40’a çıkar.
Maternal serum AFP’nin azaldığı durumlar: hesaplanandan düşük gestasyonel yaş, kromozomal trizomiler, mol hidatiform, fetal ölüm, artmış maternal kilo.
ASHE:
Sinir hücrelerinde, eritrositlerde bulunur.
ASHE’nin yüksek olduğu durumlar: batın duvarı defekleri, kistik higroma, konjenital nefroz, fetal kan kontaminasyonu.
HCG:
Hemen hemen tüm insan dokularında sentezlenebilir. Plasenta proteini glukozlayarak yan ömrünü uzatmaktadır. Alfa subüniti FSH, LH, ve TSH ile aynıdır. 8-10. gebelik haftasında 100.000 IU/L’ye çıkarak maksimuma ulaşır. 18-20. gebelik haftasında 10.000-20.000 IU/L düşer. Beta subüniti ölçülür. Down sendromu için en değerli parametredir.
HCG fonksiyonları: Sitotrofoblastlardan salgılanmakta ve sinsityotrofoblastlardan GnRH, HPL ve ACTH salgılanmasını sağlamaktadır. Corpus luteumun devamlılığını sağlar. Fetal testis ve adrenalde steroid sentezini uyarır.
Estrojenler:
E1 (estradiol): 6-8. haftalarda yükselmeye başlar. 36. haftada 6-40 mg/mL’ye ulaşır. Bu haftadan sonra hızlı bir artış görülür. Estradiol yapımı anne ve fetustan eşit miktarda DHEAS kullanılarak gerçekleşir. Bu yüzden fetal monitorizasyonda kullanılamaz.
E3 (estriol): 9. Gebelik haftalarında fetal adrenal kökenli 16-DHEAS kullanımıyla elde edilir. 34-39. haftalarda maksimum olur. Fetal monitorizasyonda kullanımı uygundur.
Ayırıcı tanıda: Adrenal hipofonksiyon, plasental sulfataz eksikliği, plasental aromataz eksikliği.
Maternal serum parametreleri:
Anomali AFP HCG sE3
NTD Artar Normal Normal
Trizomi 21 Azalır Artar Azalır
Trizomi 18 Azalır Azalır Azalır
——————————————————————————————————————-
İnhibin A:
Gonadlarda ve plasental dokuda sentezlenen, alfa ve beta ünitelerinden oluşan heterodimerik bir glukoproteindir. 10 haftaya kadar maternal serumda artar ve 10-25 haftalarda çok hafif değişim olur. Termde pik değerine ulaşır. Hem normal hem de anormal gebeliği olanlarda HCG ve inhibin-A maternal serum konsantrasyonları kuvvetli bir korelasyon gösterir. İki kontrollü çalışmada ikinci trimesterde Down sendromlu gebeliği olan anne serumunda düzeylerinin 2.1 ve 2.2 MOM düzeylerinde olduğu gösterilmiştir. Tek başına %6 yanlış pozitiflikle %42 oranında Down sendromunu yakalama oranı belirtilmişken, üçlü test dee eklenmesi ile Down Sendromu tespit oranını %5 yanlış pozitiflikle %75’lere çıkardığı saptanmıştır.
S-100:
Düşük molekül ağırlıklı kalsiyum bağlayan bir proteindir. S-100 geni Down sendromunun fenotipinden sorumlu bölgede lokalizedir. Down Sendromluların beyin hücrelerinde immünohistokimyasal olarak daha yüksek expresyonda gösterilmiştir. Down sendromlu fetüslerin kanında da yüksek bulunmuştur. Henüz anne kanına geçiş gösterilememiştir.
Gebeliğe özgü beta-1 glikoprotein:
Plasentada üretilen SP1’in tam fonksiyonu bilinmemektedir. 8-14. haftalardaki serum konsantrasyonu Down sendromlu gebelerde 0.27-0.89 MOM arasında bulunmuştur. Tarama testi olarak Down sendromu için yapılan çalışmalarda SP1’in b-HCG ile korelasyon gösterdiği; fakat b-HCG kadar etkili olmadığı düşünülmektedir. Tarama testinde ek bir avantaj getirebileceğini ileri sürülmektedir.
Eozinofilik major basic protein (EMBP):
Plasenta tarafından salgılanır. Fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. 14-20 haftalar arasında Down sendromu yakalama oranı %5 yanlış pozitiflikle %48 olarak belirtilmiştir. Üçlü tarama testine eklenebilir.
—————————————————–
Üçlü test: AFP + HCG + sE3. Üçlü test en doğru olarak gebeliğin 16-18. haftalarında yapılır ancak 15-22 haftalar arası da yapılabilir. Risk altında olan kişilerde hiçbir zaman amniosentezin yerini tutmaz (35 yaş üstü kişilerde %20-30 oranında trizomi 21 atlanabilir). Yaşla korele edildiğinde Down sendromu yakalama oranı %60-65 düzeylerindedir ve ileri yaşlarda bu oran %75’lere çıkmaktadır. Trizomi 18 yakalama oranı %0.4 yanlış pozitiflikle %60’tır. Cut-off değeri önemlidir ve alınan cut-off değeri düştükçe yanlış pozitiflik azaldığı gibi saptama oranı da azalmaktadır. Down sendromunlu gebeliklerde konjuge estriol ve AFP düzeyi normalden düşük, beta HCG düzeyi yüksektir.
Dörtlü test: Üçlü test + inhibin A. Beta HCG + AFP ile trizomi yakalama oranı %62’dir. Beta HCG + AFP + E3 ile % 69-90 oranında trizomi yakalama oranı verilmiştir. Beta HCG + AFP + E3 + inhibin ile trizomi yakalama oranı %70-93 bulunmuştur.
İntegre test: Birinci trimestir tarama testi + ikinci trimetir tarama testi. %5 yanlış pozitif, %90-93 doğru saptama vardır.
PAPP-a ve serbest beta HCG: Down Sendromundan etkilenmiş gebeliklerde anne serum beta hCG yüksek bulunmuştur. Beta hCG tek başına Down sendromu yakalama oranı 41.8’dir. PAPP-A ve beta hCG’nin birlikte değerlendirilmesinde yakalama oranı %64’dür.
Trizomi tarama ve tanısı (11-14 hafta):
100 bin gebede
Maternal yaş > 35 % 50
Nukkal kalınlık ( NK) % 75
NK + beta HCG + PAPP-A % 90
NT + NK + beta HCG + PAPP A- % 97
———————————————————————–
Maternal kanda fetal hücre:Trofoblast, lenfosit, nükleuslu kırmızı kan hücresi, granülosit, mezenkim hücreleri. Anne kanından intakt fetal hücre elde edilmesi non-invaziv prenatal genetik testler için çekici bir alternatif yöntemdir. Fetal hücrelerin plesantal-uterin arayüzeyden anne kanına geçtiği düşünülmektedir. Anne kanında fetal hücreler nadir bulunur. 105-109 maternal hücreye karşı 1 fetal hücre bulunur. Anne kanında fetal hücre geçişinin arttığı durumlar fetal aneuploidi ve preeklampsi.
——————————————————————————————————————-
11 – Endometrial Hiperplazi
Endometrium glandüler epitel ve stromal yapıların hiperplastik değişiklikleridir. Endometrium karsinomu için prekanseröz lezyonlardır.
Etyoloji: Karşılıksız uzun süre östrojen stimülasyonu, kronik anovulasyon, östrojen üreten ovaryan neoplaziler, obezite, PCOS, genetik, HRT, tamoksifen.
Patoloji: Glandların sayısında artış, glandlarda dilatasyon, stromada aşırı proliferasyon, dilate glandlarda sırt sırta dizilme (back to back crowding), glandüler epitelde polarizasyon kaybı, glandüler epitel hücrelerinde tabakalaşma (stratifikasyon), hücrelerde atipik değişiklikler.
Klasifikasyon: Basit, kompleks, basit atipili, kompleks atipili. Bu sınıflama endometrial hiperplazilerin endometrium karsinomu ile ilişkisi dikkate alınarak yapıldı.
Premalign potansiyel: Histolojik yapılarına göre % 0-100. Sitolojik nükleer atipi, risk artışını en çok belirleyen bulgudur. Hiperplaziden karsinoma geçiş 10 yıl. Atipik hiperplaziden karsinoma geçiş 4 yıl. Hiperplazi ile ilişkili karsinomlar, genelde erken dönemde tanımlanan iyi diferansiye lezyonlardır. Adenomatöz hiperplazi, atipik hiperplazi, karsinoma in situ gelişebilir. Premalign potansiyelde; araştırmalardaki yetersizlikler, klasifikasyon terminolojisindeki değişiklikler, teşhis kriterlerindeki değişiklikler, tanı konulduktan sonra D&C veya TAH dışında farklı tedavi yaklaşımları etkilidir.
Endometrium CA insidansını artıran faktörler: Menapozun uzaması, HT ve DM, obezite, yüksek sosyoekonomik durum, aile anamnezi, PCOS, menapozda estrojen alımı, estrojen salgılayan tümör, çocuk doğurma ve menarşın gecikmesi endometrium CA insidansını azaltır.
Endometrial karsinoma insituda tanı kriterleri: nükleer hiperkromatizm, nükleusda büyüklük ve şeklinde irregülarite, nükleusda büyüme, sitoplazmada eozinofili, nükleer polarite kaybı, intraglandüler epitelyal köprüleşmeler, nükleer kromatinde kabalaşma.
Tip 1 endometrial karsinom: Endometrial hiperplazi ile ilişkilidir. Nulliparite, obezite, HT, DM, over kaynaklı aşırı östrojen üretimi, ekzojen kaynaklı östrojen kullanımı ile ilişkilidir. İyi diferansiye ve düşük stage iyi prognozludur.
Tip 2 endometrial karsinom: Endometrial hiperplazi ile ilişkili değildir. Klasik risk faktörleri yoktur. Atrofik endometrium, non-endometrioid. Kötü diferansiye ve yüksek stage kötü prognozludur.
Tanı: Anormal uterin kanamalar, endometrial biyopsi, USG’de endometrial kalınlığın 5 mm’nin üstünde olması, TV-USG’ de endometrial yapıların düzeninin kaybolması ve kavitede sıvı birikimi, sonohisterorafi, postmenapozal dönemde PAP smearde normal endometrial hücrelerin varlığı, histeroskopi, doppler USG.
Epitelyal metaplastik değişiklikler: Skuamöz metaplazi, musinöz metaplazi, silier değişiklikler, hobnail değişikliği, berrak hücre değişiklikleri, eozinofilik hücre değişiklikleri, sinsityal değişiklikler, papiller proliferasyon, arias-stella reaksiyonu benzeri değişiklikler.
Tedaviyi etkileyen faktörler: Hastanın yaşı, histolojik tip, reprodüktif durum, takip edilebilirliği, genel durumu.
Tedavi: Hormonal tedavinin kesilmesi, izole progesteron (MPA, megesterol asetat), östrojen + progesteron, danazol, GnRH analogları, progesteron içeren RİA’lar, endometrial ablasyon (cryo -thermo), histerektomi, intrakaviter radyoterapi.
——————————————————————————————————————-
12 – Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar
Gestasyonel trofoblastik hastalık (GTH)’lar plasentadan kaynaklanır. Birbiri ile ilişkili hastalıklar zincirini ifade eder. Gestasyonel trofoblastik neoplazi (GTN) ve gestasyonel trofoblastik tümör (GTT) olarak da isimlendirilmektedir.Tipleri;benign komplet ve parsiyel hidatiform mol (HM), invaziv mol, gestasyonel koryokarsinom, plasental yerleşim bölgesinden gelişen trofoblastik tümör (PYBGTT).
GTH’larda epidemiyoloji: 1000 gebelik için bire yakın ve Japonya’da ise ikiye ulaşan yükseklikte bulunmuştur. Çevresel ve kültürel faktörlerin, ırksal faktörler kadar önemli olabileceği gösterilmiştir. Türkiye’de 1000 gebelikte 1.6 ve 1000 doğumda 2.1 oranı bulunmuştur (en düşük 1.2, en yüksek ise 10.7). Türkiye’de topluma dayalı yapılan çalışmada ise insidans bin canlı doğum için 0.8, bin gebelik için ise 0.6 olarak saptanmıştır. Yirmi yaş altı gebeliklerde görülen minimal insidans artışı 35 yaş üzerindeki gebeliklerde belirgin hale gelmektedir. İleri yaşta gelişen HM’lerde malign potansiyel artmaktadır. HM nadiren postmenopozal dönemde de saptanabilmektedir. HM öyküsü daha sonra molar gebelik gelişmesi için risk faktörüdür. Bir kez HM geçirmiş bir kadında hastalığın tekrarlama riskinin yaklaşık 10 kat arttığı saptanmıştır. Molar gebelik geçirenlerde bir sonraki gebeliğinde mol gelişme olasılığı %1 olarak saptanmıştır. Geçirilen molar gebelik sayısı arttıkça risk de orantılı olarak artmaktadır. Koryokarsinomda en önemli risk faktörü geçirilmiş molar gebelik anamnezidir. Koryokarsinom olgularının %29-83’ünün anamnezinde HM olduğu saptanmıştır13-15. HM geçiren kadınlarda koryokarsinom oluşma riski normal gebelik geçiren kadınlardan 1000 kat kadar yüksektir. Olguların önemli bir bölümünün anamnezinde de normal gebelik veya spontan abortus vardır. Koryokarsinomun %9 ila 42 arasında değişen oranlarda spontan abortusların sonrasında geliştiği saptanmıştır.
Komplet molün diploid karyotipi mevcuttur. Yaklaşık % 75-85’i 46,XX, kalan kısmı ise 46,XY şeklindedir. Diandrik diploidinin oluşumunda pek çok mekanizma öne sürülmektedir. En çok kabul edilen iki mekanizmadan biri nükleussuz veya boş bir ovumun tek bir haploid sperm ile döllenmesi, daha sonra bu kromozomların duplike olmasıdır. Sonuçta 46,XX ve tamamen homozigot bir yapı oluşur. Diğer bir mekanizma nükleussuz veya boş bir ovumun iki haploid sperm ile döllenmesi ile 46,XX veya 46,XY şeklinde bir heterozigot molün ortaya çıkmasıdır. HCG’nin b subüniti tümör belirleyici olarak kullanılmaktadır. Hastalıklarda kemoterapi etkindir. Parsiyel moller genellikle 69,XXX, 69,XXY veya 69,XYY karyotip şekilleri ile triploidtir. Parsiyel molde genoma, bir maternal ve iki paternal yapının katıldığı gösterilmiştir. Bu durum diandrik triploidi olarak isimlendirilir ve fazla habloid kompenent paternal orijinlidir. Ovumun iki habloid sperm tarafından fertilize edilmesidir. Sonuçta 69,XXX, 69,XXY veya 69,XYY yapısı ortaya çıkar. Diğer mekanizma ise ovum, daha sonra replike olan bir sperm ile döllenir ve ortaya 69,XXX veya 69,XYY yapısı gelişir.
GTH’larda patolojik bulgular: Komplet mol; makroskopik olarak beyaz üzüm salkımına benzemektedir. Çapı 1 mm’den 2 cm’e kadar değişen düz, şeffaf, avasküler pembe veya gri hidropik veziküller karakteristiktir . Bu veziküller ince bağ dokusundan oluşan yapılarla birbirleri ile ilişkidedir. Embriyo veya fetus gözlenemez. Plasenta, amniotik kese ve amniotik sıvı tanımlanamaz ve intervillöz saha tipik olarak anormaldir. Mikroskobik değerlendirmede trofoblastik proliferasyon villuslarda hidropik şişme ve avaskülarizasyondur. Embriyo veya fetal doku yoktur. Parsiyel molde; embriyo veya fetus ve embriyonik membranlar mevcuttur. Histolojik yapı genellikle mozaiktir, yani hidropik villuslarla birlikte hidropik olmayan villuslar da gözlenir, fetal damarların, bazen de fetal eritrositlerin gözlenmesidir. Trofoblastik proliferasyon vardır, fakat genellikle daha az belirgindir. Bazı olgularda vezikülleri gross olarak gözlemek mümkündür. Olguların çoğunda ise düşük materyalinin mikroskopik incelenmesi ile veziküller saptanabilir. Fetus nadiren ikinci trimestere kadar yaşar, miada ulaşması ise daha nadirdir. İnvaziv mol; myometriuma invaze olan komplet moldür. Bazı olgular da ise metastatik taşınma ile vucudun diğer bölgelerine molar doku taşınabilir. Bazen de mol myometriumun tüm kalınlığını içerecek şekilde ilerler ve uterus serozasını da aşarak uterin ruptüre de neden olabilir. Koryokarsinom; gross olarak genellikle sınırları belirli, yüzeyden kabarık, nodüler, koyu kırmızı, hemorajik görünümlü ve pıhtı kıvamında bir tümördür. Tümör genellikle uterin fundusun bir kısmını içerir. Tümör sıklıkla uterin duvarda gelişir. Uterin kaviteye ilerleyen tümör olmadığı için uterin kavite örnekleme yöntemleri ile tümörden doku örneği almak genellikle mümkün olmaz. Lezyonun yüzeye doğru ilerlemesi ile yüzeyde nekroz ve ülserasyon gelişir. Tümörün ilerlemesi uterin duvar ve vajene doğru da olabilir. Bu durumda parametrium ve ligamentum latumda tutulum gözlenir. Koryokarsinomun tipik histolojik görünümü trofoblastik hücrelerin kolonlar halinde adale tabakasına doğru ilerlemesidir. Villöz yapı gözlenmez ve hücrelerde önemli düzeyde sitolojik atipi bulunur. Hemoraji ve nekroz tümörün belirgin özellikleridir.
GTH’larda sentez aktivitesi: Normal trofoblastın, steroid hormonları ve glikoproteinleri de içine alan geniş bir sentez aktivitesi vardır. GTH’lara yaklaşımda en etkili belirleyici sistem HCG tayinidir. Trofoblastik hastalığın erken döneminde eğer HCG değeri serumda 100000 mİÜ /ml üzerine çıkmazsa teşhiste yardımcı değildir. Bazen normal, özellikle çoğul gebeliklerde de serum HCG değeri bu seviyelere ulaşabilmektedir. Serum veya idrardaki HCG miktarı canlı tümör hücrelerinin sayısı ile yakın paralellik göstermektedir. HCG yarı ömrü 30-48 saatdir ve klerensi için belli bir zamanın geçmesi gerekir. GTH’ların izlenmesinde HCG etkin tümör belirleyici olarak rol almaktadır. Hastalığın tedavisi ile değeri düşmekte, rekürrenslerde ise yükselme gözlenmektedir. Teşhis esnasında komplet mol olgularını %2-7’sinde klinik olarak belirgin hipertiroidizm saptanmıştır. Molar doku tarafından tirotropin benzeri maddenin üretimi ile hipertroidizm oluşmaktadır. Bu hastalarda serbest T3 ve T4 değerleri yüksek olarak bulunmuştur. PYBGTT’lerde hücrelerin büyük kısmının hPL içerdiği gösterilmiştir. Bu tümörlerin belirlenmesinde hPL’nin yararlı olabileceği bildirilmiştir.
Komplet HM’de klinik değerlendirme: Vajinal kanama; komplet HM’de olguların büyük kısmında görülen semptomdur, kanamanın uzun sürdüğü ve önemli düzeyde olduğu olgularda anemi gelişmektedir. Aşırı uterin büyüklük; olguların yaklaşık yarısında görülen bulgudur, koryonik elemanlar ve uterin kavitede biriken kanama bu bulgudan sorumludur. Gebelik toksemisi; preeklampsi olguların yaklaşık %27’sinde görülen bir semptomdur, eklamptik nöbetlerin saptanması nadirdir, gebeliğin erken döneminde toksemi bulgularının saptanması durumunda HM düşünülmelidir. Preeklampsinin özellikle yüksek HCG değeri ve aşırı uterin büyüme bulunan olgularda görüldüğü bildirilmiştir. Hipertroidi; komplet HM gebeliklerinin %2-7’sinde hipertroidi belirtileri görülür, serbest tiroksin (T4) ve triiodotiroksin (T3) düzeyleri yüksetir, bu hastalar hipertroidinin klinik bulguları ile başvurabilirler. Anestezi ve cerrahinin troid krizini başlatabileceği düşünülerek bu hastalara koruyucu olarak beta adrenerjik blokörlerin başlanması veya kısa süreli antitroid tedavinin verilmesi uygun olacaktır. Teka lutein over kistleri; olguların yaklaşık yarısında 5 cm büyüklüğün üzerinde teka lutein kistleri saptanmaktadır, genellikle yüksek HCG değeri olan olgularda, HCG ye bağlı ovarian hiperstimulasyon sonucunda teka lutein kistleri gelişmektedir. Bu kistlerin özelliği tedavi ile HCG değerinin düşmesi sonucunda gerilemeleridir. Hiperemezis gravidarum; HM’de normal gebeliklerden daha sık görülür ve daha şiddetlidir. HCG düzeyinin yüksek olması ve uterusun aşırı gerilmesi neden olarak düşünülmektedir. Respiratuvar distres; olguların yaklaşık %2’sinde trofoblastik embolizasyona bağlı gelişebilir. Bu olgularda dinleme ile akciğerlerde yaygın raller vardır. Akciğer grafisi ile yaygın infiltrasyon vardır. Kardiyopulmoner destek ile semptomlar 72 saat içinde geriler.
Günümüzde ultrasonografinin gebeliğin erken döneminden itibaren yaygın olarak kullanılması ile olguların çoğunda teşhis erken dönemde yapılabilmekte ve bu nedenle de komplet mole ait yukarıda bahsedilen klasik bulguların çoğu saptanamamaktadır. Günümüzde olgularda semptom genellikle 6-8. gebelik haftalarında görülen kanamadır ve yüksek HCG düzeyleri ve US bulguları ile teşhise gidilmektedir. Erken dönemde teşhis edilmeyen olgularda gebelik 16.-18. haftalarda düşük ile sonuçlanır. Kanama ile birlikte üzüm tanesine benzer veziküllerin düşürülmesi HM’e özgü bir belirtidir. Bu veziküllerin görülmesi tanı için yeterlidir ve yaklaşım için gerekli girişimlere hemen başlanmalıdır.
Parsiyel HM’de klinik değerlendirme: Parsiyel HM’de komplet HM’de görülen klinik bulgular sıklıkla yoktur. Genellikle hastalarda inkomplet abortus veya missed abortusa ait bulgular saptanır ve teşhis düşük materyalinin histolojik incelenmesi ile konur. Parsiyel mol özellikle fetus varsa ve plasentadaki molar değişiklik minimal ise daha geç semptom verir. Kanama en sık ve genellikle de ilk görülen semptomdur.
Hastalığın doğal davranışı: Komplet HM’lerin hem lokal invazyon yapma, hem de uzak yayılım potensiyelleri vardır. Molün boşaltılmasından sonra lokal invazyonun %15 ve metastazların ise %4 oranında saptandığı bildirilmiştir. Hastalığın izlenmesinde ve tedavinin planlanmasında histolojik tanı şartı yoktur ve yaklaşımda HCG değerleri ile karar verme ön plandadır. Bu çalışmada tedavi gereken hasta sayısının en düşük %5.7 en yüksek ise % 36 olduğu belirlenmiştir. Tedavi gereken hasta sayısındaki bu önemli farkın kaynağı tedaviye başlamak için kullanılan kriterlerin farklı olmasıdır. HM sonrası kemoterapiye kesin başlama kriterleri; HCG’nin yükselmesi, metastatik hastalığın saptanması, histolojik olarak koryokarsinom tanısının konmasıdır. Merkezler HCG’nin plato çizmesi veya belli bir dönemin sonunda hala pozitif olması ya da belli bir dönem sonunda HCG değerinin yüksek olması kriterlerinden yararlanarak da tedaviyi planlamaktadır. Komplet molden sonra persiste hastalık gelişme riski % 10-45, parsiyel molden sonra persiste hastalık gelişme riski ise % 0-12 olarak verilmektedir. Koryokarsinom herhangi bir gebelik sonucunda gelişebilir. En sık HM sonrası meydana gelir ve tüm komplet molar gebeliklerin % 2-3’ünde koryokarsinom oluşur. Parsiyel mol sonrası gelişen az sayıda koryokarsinom bildirilmiştir. Koryokarsinom olgularının yaklaşık %50’si komplet molar gebelik sonrası %25’i term gebeliği takiben ve %25’i ise abortus ve tubal ektopik gebelik sonrası gelişir. Koryokarsinomlarda metastazlar genellikle hastalığın erken dönemlerinde oluşmaktadır. Uterustaki primer lezyonda tümör hücreleri önce myometrial venöz sisteme katılmakta ve parametrium, adnekslere ve vajene metastaz gelişmektedir. Sistemik dolaşıma geçen tümör hücreleri ise en sık akciğere metastaz yapmaktadır. PYBGTT’ler genellikle benign olarak davranmaktadır. Fakat malign davranışı bildiren yayınlar da mevcuttur. Birçok olgunun derin myometrial invazyon ile perforasyona neden olduğu bildirilmiştir. Primer tedavi histerektomidir. Yaygın metastaz gözlenen olgularda da kemoterapiye cevap alındığı saptanmıştır.
HM’de yaklaşım: Eğer molar dokunun bir kısmı atıldıktan sonra hasta başvuruyorsa, uterus küçülmüş ve kontrakte ise keskin küretaj ile uterin kavite kürete edilmektedir. Eğer uterus büyükse ve kontrakte değilse uterin kavite vakum aspirasyon ile boşaltıldıktan sonra keskin küretaj ile tam olarak molar dokudan temizlenmelidir. İntakt molar gebelikte prensip, molün hastanın genel durumu düzelir düzelmez boşaltılmasıdır. Molar gebeliğe bağlı hipertansiyon, hipertiroidi, anemi, kronik veya akut kan kayıpları, erişkin respiratuvar distres ve dehidratasyon hemodinamik dengeyi bozmuş olacabilecektir. Böyle bir hastada gerekli önlemler alınmadan molar gebeliğin boşaltılması girişimi ciddi morbidite, hatta mortaliteye neden olacaktır. Cerrahi girişim öncesi kan sayımı, elektrolit tayini, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, b-HCG tayini ve direkt akciğer grafisi rutin yapılması gereken işlemlerdir.
Günümüzde molar gebeliğin boşaltılması için tercih edilen yöntem suction küretajdır. Mol boşaltılmadan önce iki ünite kan hazır olmalıdır. Molün boşaltılması ameliyathane şartlarında ve genel anestezi ile yapılmalıdır. Molün suction küretaj ile boşaltılmasından sonra uterin kavite keskin küret ile kontrol edilmeli ve kalan molar doku uzaklaştırılmalıdır. Keskin küretaj ile elde edilen materyalin histopatolojik olarak ayrı değerlendirilmesi invaziv mol veya koryokarsinom tanısının konmasını sağlayacaktır. Keskin küretaj esnasında travmatik girişimden kaçınılmalıdır. Molar gebeliğin boşaltılması esnasında damla şeklinde intravenöz oksitosin kullanılmaktadır. Böylece uterus daha etkin kontrakte olabilmekte ve kan kaybı azalmaktadır. Buna karşılık molün boşaltılması esnasında oksitoksik ajanların kullanılması ile aşırı uterin kontraksiyonlar oluşacağı, bunun ise trofoblast embolizasyonuna neden olabileceği ileri sürülmektedir. Eğer aşırı kanama varsa ve uterus kontrakte olmuyorsa işlem esnasında oksitosin ve işlem sonrası da ergot preperatlarının kullanımı kaçınılmazdır.
Histerektomi: Eğer ailenin başka çocuk isteği yoksa histerektomi etkin bir tedavi olarak önerilmektedir. Histerektomi ile trofoblastik sekel olasılığı azalmaktadır. Histerektomi lokal invazyona bağlı riski ortadan kaldırdığı halde uzak yayılımı önlemede etkin değildir. Histerektomi mol boşaltım öncesi de uygulanabilen bir cerrahidir. Kırk yaşın üzerinde invaziv ve metastatik hastalık gelişme riski arttığı için histerektomi en uygun tedavi yöntemidir. Histerektomi ayrıca ciddi kanama varlığı veya sepsis durumunda da seçilecek yöntem olmalıdır. Yine molün boşaltılması esnasında tamir edilemeyecek durumdaki uterin rüptür histerektomiyi gerektirecektir. Molar gebelik nedeniyle histerektomi uygulanmış hastaların da yakın izlenmesi gerekmektedir. Nadiren histerektomi sonrası da trofoblastik sekel gelişebilmektedir. Histerektomi esnasında overlerde teka lutein kisti varlığında dahi ooferektomi uygulanmamalıdır.
Boşaltım sonrası izlem: Molar gebeliğin boşaltılmasından sonra genelde kabul edilen izlem süresi 12 aydır. Üç negatif değer elde edilinceye kadar b HCG tayini haftada bir yapılmakta daha sonra ayda bir tayin edilmektedir. Pelvik muayene ile molün boşaltılmasından sonra 3 ay süre ile 2 haftada bir ondan sonraki dönemde ayda bir kez uterin involusyon değerlendirilmelidir. Uterusun subinvolusyonu ve buna eşlik eden anormal uterin kanama persistan hastalık yönünden uyarıcı olmalıdır. Klinik ve fizik muayene bulguları akciğer tutulumunu düşündürüyor ise akciğer grafisi veya tomografi ile değerlendirme yapılmalıdır..
Boşaltım sonrası kontrasepsiyon: Hastalara, negatif bHCG değerleri elde edildikten sonra 12 ay kontrasepsiyon önerilmektedir. Potansiyel uterin perforasyon riski ve anormal kanama olasılığı nedeniyle intrauterin araçlar uygulanmamalıdır. Hasta eğer cerrahi sterilizasyon istemiyorsa tercih oral kontraseptifler olmalıdır. Oral kontraseptiflerle aynı zamanda HCG ile krosreaksiyon yapabilen LH’nın baskılanması da sağlanmaktadır. Oral kontraseptiflerin HCG değerleri normale döndükten sonra başlanması gerektiğini ileri sürenler vardır. Oral kontraseptifleri kullananlarda postmolar hastalık riskinin artmadığı hatta bu riskin azaldığı bildirilmiştir.
DSÖ histolojik sınıflama sistemi: 1. HM; komplet, parsiyel. 2. İnvaziv HM. 3. Koryokarsinom. 4. PYBGTT. 5. Trofoblastik tümör (diğer); abartılmış plasental yerleşim bölgesi, plasental yerleşim bölgesi nodülü veya plağı. 6. Sınıflanamayan trofoblastik lezyonlar.
Klinik (NIH) sınıflaması:
I. Benign GTH; A. Komplet HM, B. Parsiyel HM.
II. Malign GTH; A. Nonmetastatik GTH, B. Metastatik GTH
1.İyi prognoz, düşük risk (herhangi bir risk faktörü yok)
2. Kötü prognoz, yüksek risk (herhangi bir risk faktörü var). Riskler;
–a. Süre > 4 ay
–b. Tedavi öncesi bHCG serum düzeyi > 40.000 mİÜ/ml
–c. Beyin veya karaciğer metastazı
–d. Term gebeliğin ardından GTH
–e. Başarısız tedavi sonrası GTH
——————————————————————————————————————-
Yeni FIGO evrelendirmesi:
Evre I: Hastalık uterusta sınırlı
Evre Ia: risk faktörü yok
Evre Ib: bir risk faktörü var
Evre Ic: iki risk faktörü var
Evre II: Tümör uterus dışında ancak genital organlarda sınırlı (adneks, vajen, geniş bağ)
Evre IIa: risk faktörü yok
Evre IIb: bir risk faktörü var
Evre IIc: iki risk faktörü var
Evre III: Tümör akciğerlerde; genital organ metastazı var veya yok
Evre IIIa: risk faktörü yok
Evre IIIb: bir risk faktörü var
Evre IIIc: iki risk faktörü var
Evre IV: Tümör diğer tüm metastaz sahalarında
Evre IVa: risk faktörü yok
Evre IVb: bir risk faktörü var
Evre IVc: iki risk faktörü var
——————————————————————————————————————-
Risk faktörleri:
1.İdrar HCG > 100.000 mİÜ/ml veya kanda bHCG >40.000 mİÜ/ml
2.Önceki gebeliğin terminasyonundan itibaren geçen süre >6 ay
Ayrıca aşağıdaki risk faktörlerinin varlığı da araştırılmalı ve bildirilmelidir.
1.GTH için daha önceden uygulanmış kemoterapi
2. PYBGTT (ayrı olarak bildirilmelidir)
3. Hastalığın histolojik verifikasyonu gerekli değildir.
———————————————————————————————
Malign GTH’larda tedavi: Malign gestasyonel trofoblastik hastalıklar HM, term gebelik, düşük veya dış gebelik sonrası gelişmektedir. Tedavinin planlanmasında en önemli kriter HCG düzeyinin takip edilmesidir. HM sonrası kemoterapi başlama kriterlerinden biri histolojik olarak koryokarsinom tanısının konmasıdır. Diğer kemoterapiye başlama kriterleri ise HCG izlem sonuçlarına göre belirlenmektedir. Birinci kriter HCG değerinin yükselmesi ikinci kriter bir ila dört hafta dilimi boyunca HCG değerlerinin plato çizmesi yani HCG değerlerindeki değişimlerin %10 oranının altında kalması üçüncü kriter belli bir zaman dilimi sonunda HCG değerinin hala pozitif olmasıdır ancak süre bazı merkezlere göre 6-8 hafta kabül edilirken bazı merkezler tarafından altı ay olarak belirlenmiştir. Dördüncü kriter ise belli bir zaman dilimi sonrasında HCG düzeyinin yüksek olarak saptanmasıdır. Bazı merkezler altı – sekiz hafta sonunda yüksek değeri 20.000 İÜ/ml, bazı merkezler ise 200.000 İÜ/ml olarak belirlemişlerdir. Molar olmayan gebeliklerde ise spontan düşük, elektif olarak gebeliğin terminasyonu veya term gebelik sonrası 3 ile 6 hafta geçtiği halde hCG düzeyi hala yüksek ise koryokarsinom şüphesi vardır. Hastalığın yaygınlığının, mümkünse histopatolojisinin belirlenmesi için tam bir değerlendirme yapılması gerekmektedir. Bu değerlendirmede anamnez alınması ve fizik muayene yapılması, karaciğer, renal ve tiroid fonksiyonlarının ve kan tablosunun tayin edilmesi gerekir. Uterin trofoblastik hastalığın varlığı pelvik muayene, küretaj, pelvik ultrason ve pelvik MRI ile ortaya konmalıdır. Metastazlar ise akciğer grafisi, karaciğer fonksiyon testleri, karaciğer sintigrafisi, karın US’si, beyin komputerize tomografisi, beyin omurilik sıvısında hCG tayini, ve bazı olgularda abdominal ve pelvik organların selektif anjiografisi ile ortaya konabilir. Son çalışmalarda CT’nin, karaciğer ve akciğer metastazlarının erken teşhisinde önemli yeri olduğu gösterilmiştir. Yapılan bu tetkikler sonucunda uterus dışında hastalık saptanmayan olgular nonmetastatik hastalık olarak sınıflandırılırlar.
Klinik sınıflamaya göre nonmetastatik ve iyi prognozlu metastatik gestasyonel hastalıklarda, DSÖ skorlama sistemine göre düşük risk grubuna ve FIGO’ya göre Evre I ve düşük riskli Evre II-III olgularında tedavi tek ajan kemoterapi, kemoterapi ile birlikte histerektomi ve bazı seçilmiş olgularda kemoterapinin intraarterial infüzyon olarak verilmesi şeklinde üç grupta toplanabilir. Bu tedavilerden ilki ve muhakkak uygulanması gerekeni kemoterapidir. Tedavide diğer bir yaklaşım kemoterapiye ilave olarak histerektomi uygulanmasıdır. Histerektomi ailesini tamamlamış ve çocuk isteği olmayan hastalarda, hastalık sadece uterusta sınırlı iken uygulandığında %100 remisyon sağlamaktadır. Kemoterapi ve histerektominin birlikte uygulanması aynı zamanda hastanede kalış süresini kısaltmakta ve verilen kemoterapi kür sayısını da düşürmektedir. Histerektominin diğer bir uygulama alanı kemoterapiye cevap vermeyen olgularda uterus dışındaki hastalığın kontrol altına alındığı olgulardır. Bu tür uygulamaya geç histerektomi uygulaması adı verilmektedir. Gerek kemoterapi ile birlikte gerekse geç dönemde yapılan histerektomi kemoterapi baskısı altında yapılmaktadır. Bu uygulama ile herhangi bir morbidite artışına neden olmadan tümör embolizasyonu önlenmektedir.
Klinik sınıflamaya göre yüksek riskli metastatik GTH’larda, DSÖ skorlama sistemine göre orta ve yüksek risk grubuna ve FIGO’ya göre yüksek riskli evre II-III ve evre IV olgularında temel tedavi kemoterapidir ve multiajan kemoterapi şeklinde uygulanmaktadır. Kemoterapiye ilave olarak beyin ve karaciğer metastazlarının tedavisinde radyoterapi yardımcı tedavi yöntemi olarak kullanılmaktadır. Beyin metastazlarında beyin ışınlaması, kemoterapi ile başlamak üzere 10 günde total 2000-3000 rad verilerek uygulanmaktadır. Beyin metastazı olan olgularda beyin ödeminin önlenmesine yönelik hastanın hayatını kurtarmak amacı ön plana çıkmaktadır. Bu nedenle kraniyotomi ve yüksek doz kortikosteroid uygulanmaktadır. Karaciğer metastazı olan olgularda da, kombine kemoterapi ile birlikte 10 günde verilmek üzere total 2000 rad radyoterapi uygulanabilmektedir. Bu doz tümörü öldürücü dozun altındadır. Daha yüksek dozlara çıkılmamasının nedeni, karaciğer toleransının olmamasıdır. Malign GTH’larda tedavi hCG düzeyleri esas alınarak planlanır. HCG düzeyi normal değerlere düştüğünde ve birer hafta aralarla bakılan dört hCG düzeyi normal sınırlarda bulunduğunda remisyon tanısı konur. Bu tanı konduktan sonra 1 veya 2 kür daha ilave kemoterapi uygulanır. Remisyon sağlandıktan sonraki takipte ise 12 ay süre ile ayda bir hCG düzeyine bakılır. Yine bir yıllık takip döneminde üçer aylık aralarla fizik muayene ve pelvik muayene yapılır, akciğer grafisi çekilir ve hematopoetik değerler kontrol edilir. Kemoterapi uygulandıktan sonra remisyon sağlanan olgularda bir yıl süre etkin kontrasepsiyon sağlanmalıdır. Bu amaçla önerilen kontrasepsiyon oral kontraseptiflerin kullanılmasıdır.
Kemoterapi protokolleri: Günümüzde uygulanan kemoterapi genellikle iki grupta toplanmaktadır. Birinci grup tek ajan kemoterapisidir. Tek ajan kemoterapisinde yaygın kullanım alanı bulan iki ilaç metotraksat ve aktinomisin D’dir. Bu iki ajanın tedavi etkinliği birbirine yakın bulunmuştur. Yukarıda bahsedilen kriterlere göre tek ajan kemoterapi ile %100’e yaklaşan oranlarda remisyon elde edilmektedir. Tek ajana direnç geliştiğinde ikinci yaklaşım diğer tek ajan kemoterapi ile tedavinin yürütülmesidir. İkinci seçenek kemoterpiye de direnç geliştiğinde tedavi çoklu ajanlarla sürdürülür. Tek ajana direnç gelişen FIGO evre II-III düşük riskli olgularda MAC veya EMA/CO ile tam remisyon sağlanmıştır. Başka bir çalışmada orta riskli veya nonmetastatik koryokarsinom grubuna tek ajan tedaviye direnç gelişenlere uygulanan etoposid + methotraksat + aktinomisin D (EMA) kombinasyonu ile %95’inde remisyon sağlanmıştır.
Tek ajan kemoterapisi:
1. Metotraksat: 20-25 mg IM, 1., 2., 3., 4. ve 5. günler, her 7-10 günde bir tekrar edilir.
2. Aktinomisin- D: 10-12 g/kg IV 1., 2., 3., 4. ve 5. günler, her 7-10 günde bir tekrar edilir.
3. Metotroksat rescue protokolu;
Metotraksat: 1mg/kg IM 1., 3, 5. ve 7. günler
Folinik asit 0.1 mg/kg IM 2., 4., 6. ve 8. günler
Her 7-10 günde bir tekrar edilir.
4. Metotraksat 30-50 mg/m2 IM haftada bir.
——————————————————————————————————————-
EMA-CO protokolü:
1. Kür EMA;
1. Gün: Aktinomisin-D 0.5 mg intravenöz puşe
Etoposid 100 mg/m2 200 ml salin içinde 30 dakikada
Metotraksat 100 mg/m2 intravenöz
Metotraksat 200 mg/m2 12 saatte infüzyon
2. Gün: Aktinomisin-D 0.5 mg intravenöz puşe
Etoposid 100 mg/m2 200 ml salin içinde 30 dakikada
Folinik asit 15 mg oral veya intramüsküler metotraksat başlamasından 24 saat sonra başlamak üzere her 12 saate bir olmak üzere 4 kez
2. küre başlamadan önce ilaçsız 5 gün ara.
2. Kür CO
1. Gün: Vinkristin (Oncovin) 1mg/m2 intravenöz puşe (maksimum 2 mg) Siklofosfamid 600 mg/m2 20 dakika süre içinde infüzyon. Bunu takip eden 6 gün ilaçsız dönem. Mukosit gelişmezse yeni küre haftanın aynı günü başlanır. Mukosit gelişirse iyileşinceye kadar tedaviye ara verilir. Beyaz küre sayısı 1500/mm3, trombosit sayısı 50.000/mm3’ün altına düşmedikçe tedavi araları uzatılmaz.
——————————————————————————————————————-
GTN’de tedavinin en az etkili olduğu karaciğer ve beyin metastazı olan hastalardır. Beyin metastazında kemoterapiye ek olarak radyoterapi ve beyin ödeminin olduğu olgularda kortikosteroidlerin ve gerektiğinde kraniyotomi uygulanması önerilmektedir. Beyin metastazı olduğunda yaşamın %51 olduğu saptanmıştır. Karaciğer metastazında ise etkin tedaviye rağmen beş yıllık yaşamın sadece %27 olduğu belirtilmiştir.
GTH sonrası gebelikler: HM sonrası üreme fonksiyonu incelendiğinde infertilite olasılığının artmadığı saptanmıştır. HM sonrası gebeliklerde ayrıca düşük oranları, prematür doğum oranları, sezaryen oranları ve fetal anomali oranının normal popülasyonla aynı olduğu saptanmıştır. GTN sonrası kemoterapi uygulanan olgularda da obstetrik komplikasyonların artmadığı saptanmıştır. Kemoterapötik ajanların teratojenik ve mutajenik özellikleri bilinmesine rağmen GTN nedeniyle kemoterapi uygulanan olgular daha sonra gebe kaldıklarında fetal anomali riskinin artmadığı rapor edilmiştir.
——————————————————————————————————————-
13 – Korpus Uteri Kanserleri
İnsidans: ABD’de en sık rastlanan jinekolojik malignite. Kadınlarda görülen tüm kanserler içerisinde de 4. sırada yer alır. 1970’ler ve 1980’lerin başlarındaki artmış insidans östrojen kullanımındaki artışla ilişkilendirilmiştir ancak Norveç ve Çekoslavakya’ da östrojenler nadiren reçete edilmelerine rağmen edomerial kanserlerde %50-60’lık artış bildirilmiştir.
Epidemiyoloji: Endometriyum kanserinin ortalama görülme yaşı 61’dir ve hastaların çoğu 50-59 yaş arasındadır. Endometriyum kanserli hastaların dörtte üçü postmenapozal olup sadece %5’i 40 yaş ve altındadır. Hastaların dörtte üçü uterus sınırları içerisinde bulunan bir tümörle kabul edilirken, bu hastalarda prognoz iyi olup, tüm hastaların 5 yıllık yaşam süresi %83 olarak tespit edilmiştir.
Tespit etme ve önleme: Tarama: Topluluk; endometriyum kanserinin düşük insidanslı olması ve erken evrede vaginal kanama nedeniyle sıkça tanı almaları endometriyum kanseri taramasının rağbet görmemesine neden olmaktadır. Ancak bilinen risk faktörleri göz önüne alınarak yüksek riske sahip topluluk belirlenebilir; karşılanmamış östrojen tedavisi alan kadınlar, obez kadınlar, nulliparlar, polikistik over hastalığı, kronik anovulasyon, granülosa hücreli tümörü olan kadınlar, meme veya kolon kanseri öyküsü olan kadınlar, ailesinde meme,over ve kolon kanseri öyküsü olanlar, tamoksifen kullananlar veya bu risk faktörlerinin birkaçının birarada bulunduğu kişiler yeterince yüksek riskli bir grup oluşturup rutin asempyomatik taramayı ön plana çıkarabilir. Yöntemler: Endometriyum biopsisi; yüksek sensitivite ve spesifiteye sahiptir. Endovaginal ultrason; endometrial kalınlık 3-5mm arasında olan postmenapozal hastalarda neoplazi insidansı çok düşüktür, endometrial kalınlık 10 mm den kalın olanlarda %10-20 endomeriyum hiperplazisi ve neoplazisi bulunmaktadır. Ofis histeroskopi; uterus kavitesini değerlendirme ve görerek biopsi alma imkanı verir. Önleme: OKS kullanımı, uygun kilonun korunması, karşılanmamış östrojen tedavisi verilmemesi, prekürsör patolojilerin zamanında tespiti (endometrial hiperplaziler özelliklede atipili olanlar). Basit ve komplike hiperplaziler; gestagenlerle ve dikkatli bir histopatolojik takip ile tedavi edilirler. Atipili hiperplaziler; özellikle postmenapozal kadınlarda premalign olarak kabul edilir ve basit ekstrafasiyal histerektomi kadınların çoğunluğu için tercih edilmesi gereken bir tedavi yöntemidir, cerrahisi zor olacak ve cerrahi tedavi istemeyen hastalarda hormonal tedavi kullanılabilir.
Tanı: Belirti ve bulgular: Endometrium kanseri olan hastaların en azından %90’ı anormal uterin kanama, anormal vajinal akıntı veya lökore ile başvururlar. Pap smearde endometriyum veya bez hücrelerinin görülmesi özellikle sitolojik atipi varsa veya hasta postmenapozal ise endometriyum kanserinin daha ileri araştırılmasınıgerektirir. Endomeriyum biopsisi için endikasyonlar, dilatasyon ve küretaj: Postmenapozal kanaması veya pre- veya perimenapozal kanaması olan hastalar ile üst genital sistem enfeksiyonu olan ve anormal vaginal akıntısı olan yada pap smearde endometrial hücreler olan hastalar dikkatli bir pelvik muyaneden geçirilmeli ve bu esnada pap smear alınmalı, endoservikal küretaj ve endometrial biopsi yapılmalıdır.
Evreleme ve prognoz: Klinik evreleme: Bir çok hasta cerrahi olarak evrelendirildiğinde klinik evrelerine göre daha ileri durumda bir hastalığa sahip olarak bulunduğundan cerrahi uygulanabilecek tüm hastalar FİGO’nun 1988 kriterlerine göre cerrahi evrelendirmeye gitmektedir. Cerrahi evreleme: Cerrahi evreleme uterus dışında hastalığın gizli bir şekilde olma riski olan hastalarda endikedir. Diğer bir deyişle yüzeyel invazif Grade I’ den daha ileri tutulumu olan hastalarda endikedir. Cerrahinin genişliği ve adjuvan tedavi seçimi intraoperatif bulgulara bağlıdır. Histoloji: Endometriyum kanserinin major histolojik tipleri: 1.Endometrioid; a. Silialı adenokarsinoma, b. Sekretuar adenokarsinoma, c. Papiller veya villoglandüler, d. Squamöz diferansiyasyon ile birliekte adenokarsinom, d1. Adenoacanthoma, d2. Adenosquamöz. 2.Seröz. 3.Musinöz. 4.Clear cell. 5.Squamöz cell. 6.Mikst. 7.Undiferansiye.
Endometrioid kanser: Endometriyum kanserlerinin %80’den fazlası endometrioid tiptedir. Endometrioid endometrium kanserleri farklılaşma derecesi, katı kısım yüzdesi ve nükleer atipiye göre Grade I, II, III şeklinde sınıflandırılır. Hastanın yaşam süresi patolojinin derecesiyle çok büyük oranda ilişkilidir ve ortalama 5 yıllık yaşam şansı %62’dir. Diğer histolojik tipler (müsinöz, seröz, berrak hücreli, papiller, squamoz, farklılaşmamış) endometriyum kanserlerinin %10-15’ni oluştururlar. Bu histolojik tipler patolojinin grade’ine bakmaksızın 5 yıllık yaşam süresini %30’lar seviyesine indirirler.
Clear cell carsinoma (berrak hücreli kanser): Histolojik olarak vajen, serviks veya overde oluşanlarla aynıdır ve erken evrelerinde Grade 3 endometrioid adenokanserin prognozuna benzer prognoza sahiptir.
Papiller seröz karsinoma: Histolojik olarak seröz over kanserine benzer. Tümörün yaşlı kadınlarda görülme ve intraabdominal yayılma eğilimi vardır. Standart tedavilerin büyük çoğunluğuna da refrakterdir.
Prognozu etkileyen faktörler: Cerrahi evre: Cerrahi evrelendirmeye göre 5 yıllık yaşam oranları; Evre I %75, Evre II %60, Evre III %30, Evre IV %10. Evre I hastalarda rekürrens riski invazyonun derinliği ve grade’ i ile yakından ilişkilidir. Hasta yaşı: Genç hastalarda daha iyi sonuçlar alınmaktadır. Genç hastalarda daha iyi farklılaşmış erken evre patolojilerin prevalansı yüksektir. Östrojen ve progestron reseptörünün varlığı: Prognoz iyidir. Histolojik tipi: Endometrioid dışındakiler kötü prognozludur. Rekürrens riskini arttıranlar; lenfatik alan invazyonu, tümörün 2 cm nin üzerinde olması ve DNA anöploidisi.
Klinik yönetim ve tedavi: Evre IA/B, grade I-II: Evre IA veya IB olan hastalarda pelvik rekurrens riski cerrahi tedavi sonrası azdır. Önerilen tedavi TAH-BSO + vaginal kaff irradyasyonu. Bu tedavi uygulanarak yapılan bir çalışmada 92 hasta 10 yıl prospektif olarak takip edilmiş, rekurrens tespit edilmemiş, 5 yıllık hastalıksız yaşam oranı %99 bulunmuştur. Evre I, G3/IC: G3 tümörü olan hastalarda veya derin myometrial invazyonu olanlarda pelvik lenf nodu tutulumu olasılığı yüksek olduğundan postoperatif pelvik radyoterapi yapılmalıdır. PALND yapılan ve PALND metastazı tesbit edilmeyen ve bu şekilde tedavi edilen hastalarda 5 yıllık hastalıksız yaşam oranı %88 bulunmuştur. Evre II: Evre II için değişik tedaviler önerilmiş. Radikal histerektomi, histerektomi + preoperatif veya postoperatif radyoterapi veya yalnız radyoterapi denenmiştir. En iyi sonuçlar kombine cerrahi ve radyoterapi ile elde edilmiştir (5 yıllık yaşam %65-80). Evre I-II: Bu hastalarda myometrial invazyon derinliği serviks veya adneks yayılımı net olarak bilinmediği için tümör grade ne olursa olsun pelvik RT+intrakaviter sezyum/radyum almalıdır. Evre III A: Önerilen tedavi tam bir cerrahi evreleme sonrası hem adneksial tutulum hem de peritoneal sitolojisi + olanlarda radyoterapi + progestin tedavisi mantıklıdır. Cerrahi sonrası gross adneksial – pelvik kitlesi olan hastalar sistemik kemoterapiden fazla fayda görecekleri ve bu durumda radyoterapinin küratif olmayacağı açıktır. Evre III B: İzole vajinal tutulumu olan hastalar post operatif pelvik radyoterapi almalıdırlar. RT vajeni içine alacak şekilde olmalıdır. Evre III C: Pelvik Lenf nodu metastazı olanlara cerrahi debulking + pelvik radyoterapi almalıdır. 1991’de yapılan GOG çalışmasında bu tedavi ile 5 yıllık hastalıksız yaşam %72 olarak bulundu. Eğer LN (+) ve eksuterin yayılım varsa bu hastalara radyoterapi yeterli olmaz sistemik kemoterapi bu hastalarda rekurrens oranını azaltır. Günümüzde PALN tutulumu olan hastalara etkili bir tedavi yoktur. KT+hormonal tedaviden oluşan etkili bir protokol bu hastalar için düzenlenebilir. Evre IV: Sitoredüksiyonun over kanseri için önemi ortada iken endometrial karsinomada ne kadar faydalı olacağı tartışmalıdır. Yapılan çalışmalarda KT veya RT öncesinde sitoredüksiyon yapılmış ise yaşam oranının arttığı belirtilmiştir. Önerilen tedavi agresif bir sitoredüksiyon ve sonrasında KT + progestin kullanılmalıdır.
Metastatik veya rekürren vakalarda hormonal tedavi: Metastaz veya nüks endometrial karsinomada progestron kullanımı ile ilgili çalışmalar cesaret vericidir. Genellikle iyi differensiye tümörlerde hastalıksız dönem sonrası gelişen nükslerde, minimal residüel tümörü olanlarda ve pulmoner metastazı olanlarda diğer bölgelere olan metastazlara göre cevap daha iyidir. Reseptör (+) olanlarda %51 cevap alınırken, (-) olanlarda bu oran %11’dir. Metastatik ve nüks vakalarda tamoksifen tedavide denenmiş ve farklı sonuçlar alınmıştır. Tamoksifenin progestron reseptör yapımını artırdığı, progestron reseptör yapımında down regülasyona yol açtığı bilinmektedir ve kombine hormonal tedavi araştırılmaktadır.
Kemoterapi: Endometrial kanser tedavisinde tek ajan kemoterapisinde kullanılanlar; cisplatin, carboplatin, adriamycin, epirubicin, cyclophosphamide, hexamethylmelamine.
Kombinasyon protokollerin çoğu yüksek cevap oranına sahipken, cevap süresi kısadır ve ortalama yaşam süresi 1 yıldan azdır. Adriamisin ile adriamisin +s iklofosfamid veya adriamisin + cisplatin kıyaslayan iki randomize çalışma yapılmıştır. Çalışmanın 1.sinde cevap oranı, yaşam oranı ve ortalama ilerleme dönemi arasında fark saptanamamış ancak 2.sinde cevap oranı önemli derecede yüksek ilerlemesiz dönem daha uzun bulunmuştur. Ancak ortalama yaşam süresi açısından fark gösterilememiştir.
Takip: Hastaların çoğunluğu 3-6 ay aralarla 2 yıl boyunca takip edilir. İki yıldan sonra hastalar 6 ayda bir 1 yıl süreyle takip edilir. Rekürrensler en fazla ilk 2 yıl içinde gözlenir.
Rekürren hastalık: Rekürrens gösteren olgularda yaşam süresi %30’dan daha azdır. Radyoterapi daha önce almamış olanlara kemik ve beyin gibi uzak bölgelerdeki semptomları kontrol amacıyla verilir. Diğer hastalar sistemik kemoterapi veya progestinlerle tedavi edilmelidir. Ekzentrasyon şeklindeki cerrahi 3 yıldan sonra rekürrens gösteren ve izole pelvik tümörü olanlar için uygun olabilir.
——————————————————————————————————————-
14 – Epitelyal Over Kanserleri
Doğumdan itibaren kanser gelişme olasalığı: Tüm organlar %38, meme %12.5, serviks % 0.7, korpus uteri %2.6, akciğer %5.7, over %1.7, kolon-rektum %5.5.
Over kanserleri: Epitelyal over kanserleri (%85-90): seröz tümörler %42, müsinöz tümörler %12, endometrioid tümörler %15, mezonefroid (clear cell) %6, brenner tümörü, indifferansiye karsinom %17, karsinosarkom-miks mezodermal tümörler. Germ hücreli tümörler: teratom, matür teratom, solid (erişkin) teratom, dermoid kist, struma ovarii, karsinoid tümör, matür kistik teratomdan köken alan sekonder neoplaziler, immatür teratom, disgerminom, embrional karsinom, endodermal sinüs tümörü, koryokarsinom, gonadoblastom. Spesifik stromadan köken alanlar: 1.Seks kord stromal tümörler; granuloza-teka hücreli tümörler, granuloza hücreli, teka hücreli-tekoma, sertoli-leydig hücreli tümörler, arrhenoblastoma, sertoli tümörler, gynandroblastoma, lipid hücreli tümörler. 2.Nonspesifik stromadan köken alanlar: fibrom, hemanjiyom, leiomyom, lipom. 3.Lenfoma. 4.Sarkom. 5.Metastatik tümörler; GİS’den (krukenberg), meme, endometrium, lenfoma. 6.Undifferansiye tümörler.
Epitelyal over kanserleri: Over kanserlerinin %85-90’nıdır, çölemik epitelden kaynaklanır. ABD; 25.400 vaka/yıl, 14.500 ölüm/yıl. Kadınlardaki kanserlerin %5’i. Jinekolojik kanserlerin %23’ü. Kadın genital kanserlerinden ölümlerin %47’si. %1’i 20 yaş altında, %3-17’si 40 yaş altı. 30 yaş altında görülen over tümörlerinin %62’si. Her 58 kadında 1 over Ca gelişecektir. 40-44 yaş 15.7/100 000, 75-79 yaş 54/100 000. İleri yaşta ileri evre daha sık.
Risk faktörleri: Nulliparite. Ailesel over Ca; spesifik ailesel over kanseri, meme over kanseri sendromu, Lynch II sendromu, BRCA1-2 gen mutasyonları. Oral kontraseptifler riski azaltır. Ovulasyon indüksiyonu. Erken menarş-geç menapoz. Tüp ligasyonu ve histerektomilide azalır. Diyet.
Over Ca gelişimi: Kesintisiz ovulasyon, artmış gonadotropinler, vajinal faktör.
Semptomlar: Genellikle belirti vermeden büyür. Genellikle semptomlar kitle 15 cm’ye ulaşınca ortaya çıkar. Abdominal şişkinlik, kitle, karın ağrısı, dispepsi, pollaküri, zayıflama görülür.
Tarama: İdeal tarama yöntemi yoktur. Postmenopozal dönemde CA 125 + TV-USG. Ailesel over Ca; genetik inceleme (BRCA mutasyonları) + TV-USG.
Over kanserinde tanı: Vajinal muayene, USG (vajinal USG, dopler USG), MR. Tümör belirteçleri ve onkogenler; CA 125, MCSF, LPA, mesothelin, P53, HER2/NEU (ERB2), KRAS, MYC, kallikrein.
Over kanserinde yayılım yolları: Lenfatik yayılım, komşuluk yolu ile, dökülme yolu ile, hematojen yolla.
Over kanserinde prognostik faktörler: Evre, tümör rüptürü, yoğun adezyonlar, pozitif sitoloji, grade, histolojik tip, cerrahi sonrası ilave tedavi, onkogenler.
Over kanserinde fıgo cerrahi evrelemesi: Evre I. Overlerde sınırlı tümör: Evre Ia tek overde sınırlı tümör, asitte malign hücre yok, over yüzeyinde tümör yok, kapsül intakt. Evre Ib. Her iki over tutulmuş, asitte malign hücre yok, over yüzeyinde tümör yok, kapsül intakt. Evre Ic. Bir veya iki overde tm, asitte veya yıkama sıvısında maliğn hücreler, kapsül rüptüre, tm kitlenin dış yüzeyine aşmış. Evre II. Pelvik yayılım gösteren bir yada iki overde tm: IIa. Uterus veya tüplere invazyon-metastaz. IIb. Diğer pelvik dokulara yayılım. IIc. Bir veya iki overde tm, dış yüzeyinde tm, kapsül rüptürü, asit sıvısında veya yıkama sıvısında maliğn hücreler. Evre III. Tm tek veya iki overde. Pelvis dışında peritoneal tutulum, lenf nodu tutulumu, yüzeyel KC tutulumu: IIIa. Histolojik olarak saptanmış abdominal yüzeylerde tutulum. IIIb. Abdominal peritoneal yüzeylerde < 2cm tümöral tutulum. IIIc. > 2cm üzerinde abdominal peritoneal yüzeylerde tutulum, retroperitoneal lenf nodu-inguinal lenf nodu tutulumu. Evre IV. Uzak organ tutulumu.
Over kanserinde tedavi: Adjuvan tedavi; Kemoterapi (neoadjuvan kemoterapi), radyoterapi. Destek tedavisi. Cerrahi tedavi: Evreleme cerrahisi; peritoneal sitoloji, hastalığın dağılımının tespiti-gözlem, peritoneal ve yapışık yerlerden, sağ diafragmadan biopsiler, TAH + BSO + omentektomi + pelvik-paraaortik lenfadenektomi. Tümör küçültücü cerrahi. İnterval debulking. Organ koruyucu cerrahi. İkincil bakış cerrahisi. Organ koruyucu cerrahi evre I a, grade 1-2 lezyonlara önerilir. Evre I’ de%5-7 diğer overde mikrometastaz. Konservatif ve radikal cerahide evre 1 de 5 yıllık sağ kalım farkı saptanmadı. Evre 1 over ca (Ia ve Ic); %10 rekürrens, 5 yıllık yaşam %98, 10 yıllık yaşam %93, %71 gebelik.
Borderline epitelyal over tm yaklaşım: Tam cerrahi evreleme. Evre I; çocuk isteği varsa ooferektomi-kistektomi, çocuk isteği yoksa TAH + BSO. Evre II-III; optimal sitoredüksiyon, kemoterapi.
Malign epitelyal over kanserlerine yaklaşım: Evre Ia grade 1-2 ve evre Ib grade 1-2’de cerrahi tedavi yeterli. Evre Ia-Ib grade 3 cerrahi sonrası kemoterapi. Evre Ic ve üzeri; cerrahi, kemoterapi, küçültücü cerrahi.
Kemoterapi: İlk Kuşak; paklitaksel + sisplatin veya karboplatin, dozotaksel + sisplatin. İkinci-üçüncü kuşak; topetekan, gemsitabin, dozotaksel, ifosfamid-mesna, etoposit.
5 Yıllık yaşam: Evre I: %70-90. Evre II: %50-70. Evre III: %40-50. Evre IV: %10-30.
Tıp Notları 