Hematoloji

1 – Aplastik Anemi

Kan hücrelerinin yapımının azalması, periferik kanda pansitopeni olmasıdır. Genç erişkinler, >60 yaş, 0.5-1/100 000/yıl olarak görülür. 2 çeşittir; herediter ve edinilmiş. Herediter formuna fankoni aplastik anemisi denir. Edinilmiş; 1/3 etyoloji biliniyor, 2/3 etyoloji bilinmiyor.

Patogenez: Eritrosit, trombosit ve lökositlerin kemik iliğinde yapım kusuru vardır. Kök hücre yapımında yetersizlik, mikroçevre kusuru, büyüme faktörü yapım ve salınım kusuru vardır. En önemli neden – immün sistem, kemik iliği baskılanması, aktive olmuş normal lenfositler nedeniyle olur.

Gamma interferon (TNF, IL-2) > hematopoezin baskılanması, apopitozun uyarılması.

Edinsel AA etyoloji: İlaçlar, radyasyon, benzen, aromatik hidrokarbonlar, virüsler. İlaçlar: Kanser kemoterapisi, kloramfenikol, sulfonamidler, altın tuzları, NSAID, antiepileptik ilaçlar, psikotrop ilaçlar. Virüsler: hepatit A, B, C, herpes virüs, parvovirüs B19, EBV.

Klinik: Anemiye bağlı olarak; halsizlik, çabuk yorulma, solukluk görülür. Nötropeniye bağlı olarak; ateş, infeksiyonlara yakalanma görülür. Trombositopeniye bağlı olarak; Kanama görülür. Splenomegali ve lenfadenopati olmaz!!.

Laboratuar: Eritrositler normokrom, normositer, EPO artar, lökopeni, nötropeni, trombositopeni görülür. Biyokimya normaldir. Hepatit sebebiyle > KCFT bozukluk görülür. PNH > LDH artar. Kemik iliği: kemik iliği dry tap gelebilir,yağ hücreleri artar, makrofaj, lenfosit ve plazma hücreleri artar. Kesin tanı Kİ biyopsisi ile konur.

Tanı kriterleri: Hiposelüler kemik iliği vardır, selülarite < %30. Nötrofil < 500/µl (çok ağır AA < 200/µl), trombosit < 20 000/µl, retikülosit <%1 veya 60 000/µl veya transfüzyon bağımlılığı vardır.

Ayırıcı tanı: Pansitopeni nedenleri: fankoni AA, sistemik hastalıklar, SLE, alkol bağımlılığı, brusella, sarkoidozis, tüberküloz, hipotiroidi, gebelik, ciddi infeksiyon, hipersplenizm, megaloblastik anemi (vit B12, FA eksikliği), kemik iliği infiltrasyonu (MDS,PNH, MF,akut lösemiler, HCL, metastatik karsinom, lenfoma), PNH.

Ayırıcı tanı (devamı):

MDS >yaşlı hasta, sitogenetik önemli, kromozom delesyonları, hücre morfolojisi anormaldir.

PNH > kompleman lizis arttıran testler, ert ve nötr CD55 ve CD59 azalır, koyu renkli idrar, venöz tromboz vardır.

FAA > iskelet sis anormallikleri, mikrosefali, ciltte pigmentasyon bozukl, kısa boy, seksüel gelişme geriliği, kromozomlarda rasgele kırıklar, DEB testi pozitifliği vardır.

Tedavi: Destek tedavisi: transfüzyon (eritrosit, trombosit), hijyen, pişmiş gıda, febril nötropeni tedavisi. İmmünsupresif tedavi: steroidler,antilenfosit globulin (ALG) veya antitimosit globulin (ATG), Siklosporin A. Şunlarda verilir; orta-ileri yaş hasta, ağır-ağır olmayan AA, uygun vericisi yok ise. Androjenler: büyüme faktörleri, yüksek doz siklofosfamid. Kök hücre nakli: küratif tedavidir, en başarılı sonuçlar alınır. Şunlarda verilir; ağır-çok ağır AA, <20 yaş, uygun verici yok ise.

—————————————————————————————————————-

2 – Demir Eksikliği Anemisi

Demir ne iş yapar: DNA, RNA ve protein sentezi, oksijen taşınması, elektron transportu, hücre solunumu, pek çok enzimin yapı ve fonksiyonu.

Demir emilimine etki eden faktörler: Emilimi azaltanlar: oksalatlar, fitatlar, fosfatlar, alkol, indirgeyici ajanlar. Emilimi artıranlar: askorbat, laktat, piruvat, süksinat, fruktoz, sistein, sorbitol.

Patogenez: demir eksikliğine bağlı hemoglobin sentezinde bozukluk, hücre proliferasyonunda bozukluk, eritrosit yaşam süresinde kısalma vardır.

Etyoloji: Diyete bağlı faktörler: erken inek sütü alımı, katı gıdalara erken geçilmesi, C vitamininin yetersiz alınması, kırmızı etin az tüketilmesi, fazla çay içilmesi, anne sütünün 6 aydan sonra tek başına kullanılması, düşük sosyoekonomik durum (sık enf. geçirme). Artmış demir ihtiyacı: düşük doğum ağırlıklı bebekler, prematüreler, hızlı büyüme gösteren bebekler, kronik hipoksiye maruz kalanlar, doğumda düşük hemoglobin düzeyi bulunan bebekler, adolesan, gebeler. Kan kaybı: Gİ kan kaybı, pulmoner kan kaybı, üriner kan kaybı, prenatal ve perinatal kanamalar. Azalmış emilim: biyoyararlanımın kötülüğü (hem Fe > Fe2+ > Fe3+), antasid tedavisi/yüksek gastrik pH, diğer metaller (Co, Pb), emilim için gerekli olan enterositlerin kaybı veya disfonksiyonu.

Klinik bulgular: GİS: anoreksi, pika (geofaji, pagofaji), atrofik glossit, disfaji, malabsorbsiyon, “leaky gut” sendromu, mide asiditesinde azalma, disakkaridaz eksikliği görülür. Santral sinir sistemi: irritabilite, yorgunluk, mental-motor gelişmede gerilik, dikkat azalması, “breath-holding” nöbetleri, papil ödemi. Kardiyovasküler sistem: kardiyak “output” ve kalp hızında artış, kardiyak hipertrofi, plazma hacminde artış ve kalp yetmezliği. Kas-iskelet sistemi: myoglobin ve sitokrom-c’de azalma, fiziksel performansta azalma, kemik kırığı iyileşmesinde değişiklik. İmmunolojik sistem: İnfeksiyonlara eğilimin artması; T hücre sayılarında azalma, blastik transformasyonda azalma, lökositlerde myeloperoksidaz azlığı, NADPH oksidaz sisteminde bozukluk, IL-1 ve IL-2 üretiminde bozukluk. Bakteriyel infeksiyonlara eğilimin artması. Diğer hücresel değişiklikler: inefektif eritropoez, eritrosit ömründe kısalma, eritrosit rijiditesinde artış, hem yapımında, gama ve alfa globin sentezinde azalma, glikoliz hızında artış.

Dikkat edilmesi gereken durumlar: Anamnezde: diyet, pika öyküsü. Aspirin ve NSAİD ilaçlar; klinik endikasyonu zayıf ise kesilmeli veya başka tedavi düşünülmeli. Ailede DEA öyküsü: kalıtsal demir emilim bozukluğu, telanjiektazi, hemostaz bozukluğu ve talasemi ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Kan bağışlama öyküsü. Muayene: fizik muayenede karında kitle saptanması, derinin muayenesi (Peutz-Jeghers sendromu, herediter telan0jiektazi). İdrarda kan aranması: DEA hastaların %1’inde idrar yolu tümörleri. Üst ve alt GİS incelemeleri: erkek ve menopoz sonrası kadın hastalarda asikar bir gastrointestinal sistem dışı kanama yoksa bu incelemeler yapılmalı. Bütün hastalarda çölyak hastalığı arastırması yapılmalı: serolojik testler, endomysial antikor (EMA) veya doku transglutamaz antikor (TTA), ince barsak biyopsisi. Özofago-gastroduodenoskopi incelemesi sonucunda sadece mide kanseri veya çölyak hastalığı saptanması alt GİS incelemesini gereksiz kılar. Kolonoskopi veya çift kontrastlı baryum incelemesi sonuçları benzer.Kan transfüzyonuna bağımlı hastalarda: enteroskopi gerekli. Bu sayede anjiyodisplazi saptanması ve tedavisi yapılabilir. Video kapsül endoskopisinin tanıda %40-55 basarısı var.Bu hastalarda mezenterik anjiyografi de yararlı olabilir. Önce barsak radyolojisi Crohn düşünülmedikçe gerekli değildir.Helicobacter Pylori aranması ve tedavisi. Dışkıda kan aranması. Negatif bulunması GİS kanamalarını dışlamaz. Fekal transferrin, dışkıda insan hemoglobini (kolon karsinomu tarama da önemli) saptanması.

Tanı: Anemi: Hg: 15 yasın üstünde erkekte–13g/dl, 15 yaşın üstünde ve gebe olmayan kadında 12 g/dl, gebelerde ise 11 g/dl nin altında. Periferik yayma: hipokromi, anizositoz,poikilositoz vardır.—-MCV azalır. Düşük serum demiri ve yüksek demir bağlama kapasitesi. <0.15 transferrin satürasyonu, serum serbest transferrin reseptörü düzeyi.

Tanı (devamı): Serum demiri (SD); 50-150 mg/dl. Serum demir bağlama kapasitesi; 150-300 mg/dl. Transferrin saturasyonu; >%16. Ferritin; 10-291 ng/ml. Free erythrocyte prothoporphyrin; <1.4 mmol/L. Soluble transferrin receptor (sTfR). Kemik iliği sideroblastları; %30-50.

Ayırıcı tanı:Demir deposunda azalma: demir eksikliği anemisi. Demir deposu normal veya artmış: demir metabolizmasında bozukluk; kronik hastalıklar, demir absorbsiyonu, transportu ve kullanılışında bozukluk olabilir. Globulin sentez bozukluğu; talasemi, mikrositik hemoglobinopatiler (Hb E, Lepore, Köln) olabilir. Hem sentezi bozukluğu; sideroblastik anemiler (herediter, akkiz).

Demir eksikliği anemisi ayırıcı tanı:

Demir eksikliği anemisi Talasemi Kurşun zehirlenmesi Kronik hastalık Sideroblastik anemi
Beta Alfa
Hemoglobin 3-10 9-11 10-12 7-10 8-11 5 –10
Serum ferritin Düşük Yüksek Yüksek Düşük/yüksek Düşük/yüksek Yüksek
Serum demir Düşük Yüksek Yüksek Düşük/yüksek Düşük Yüksek
TDBK Yüksek Normal/ düşük Normal Düşük/yüksek Düşük Normal
TS Düşük Yüksek Yüksek/ normal Normal/ yüksek Düşük Artmış
FEP (serbest eritrosit içi protoporfirin) Hafif/yüksek Normal Normal Çok yüksek Yüksek Yüksek
Hemoglobin A2 Düşük/normal Yüksek Normal Normal Normal Normal
Kemik iliğinde sideroblast (%30-50) Azalmış Normal Normal Artmış%50 Azalmış% 5-20 Artmış%50

.

Anizo/poikilositoz Bazofilik “stippling” “Target” hücresi
Demir eksikliği Var/belirgin Nadiren Olabilir
Talasemi minor Olabilir Var %5
Talasemi major Belirgin Belirgin Belirgin
Kronik hastalık anemisi Olabilir 0 Olabilir
Sideroblastik anemi Belirgin Oldukça çok Olabilir
Kurşun zehirlenmesi Var Belirgin Olabilir
HbCC ve EE Var Olabilir Belirgin

.

Tedavi: DEA nedeni belirlenmelidir: neden bazen çokludur, bazen asikar bir neden olsa bile, yetişkin hastalarda ciddi bir neden olup olmadığına bakılır. Tedavinin temel amaçları: Hg düzeyini ve eritrosit indekslerini normalleştirmek ve demir depolarını yerine koymaktır. Altta yatan hastalığa göre bireysel tedaviler uygulanır. Oral demir tedavisi: demir sülfat, demir fumarat, demir glukonat verilir. Yetişkinlerde günlük doz genellikle 180 mg elemanter demir şeklindedir. Tedavi edici dozlar bulguların siddetine, ferritin düzeyine, hastanın yaşına ve gastrointestinal yan etkilere bağlı olarak 100-200 mg arasında değişebilir. Demire tahammülsüzlük çok sıktır: oral demir preparatları bulantı, kusma, hazımsızlık, kabızlık, ishal veya koyu renk dışkı yapar. Bu yan etkileri azaltmak için uygulamalar: düşük dozla başlamak ve 4-5 gün içinde dozu artırmak, bölünmüş dozlarda/en düşük dozda/gıdalarla vermek gerekir. Devamlı salınım yapan demir preparatları daha az gastrointestinal yan etki yapsa da, bunların emiliminin kötü olması daha az etkili olmalarına yol açabilir.—-Demir emilimi çesitli ilaçlarla azalabilir. Bu nedenle her iki ilaç arasında en az iki saat bosluk bırakılmalıdır. İlaçlardaki demirin emilimi mide bosken alındığında artar (yemekten 1,5-2 saat sonra). Asitli meyve suları veya C vitamini emilimi artırırken, diğer multivitaminler, kalsiyum ve antiasitler azaltırlar. Demir tedavisi eksiklik saptandığında hemen baslanmalı ancak, altta yatan nedeni bulmak ve tedavi etmek esas. DEA’de oral demir tedavisi ile hemoglobin 2-4 hafta içinde 1-2 g/dl artar. Bu nedenle tedavinin baslanmasından 2-4 hafta sonra bir kan sayımı istenmeli. Uygun demir dozları verilmis ve altta yatan neden düzeltilmis ise anemi 2-4 ay içinde düzelecek. Hemoglobin normallestikten sonra demir depolarını doldurmak için 3 ay daha demir tedavisine devam edilmeli sonraki izlemeler aneminin ağırlık derecesine, altta yatan nedene ve hastanın klinik durumuna göre (doku hipoksisi ve kalp yetersizliği bulgularının varlığı) değişir. Eğer hastanın klinik durumu gerektiriyorsa kan transfüzyonunun yapılması.

Tedavi (devamı): Oral demir tedavisi daha güvenli ve ucuz olduğu için intravenöz demir tedavisine tercih edilmeli. Parenteral demir tedavisi: hastanın oral demir tedavisine uyumu ya da tahammülü yoksa, aneminin ağır olması,kan kaybının devam etmesi, gastrointestinal hastalığın alevlenmesi (ülseratif kolit),demir emilim bozukluğunun olması, hemodiyaliz hastaları, işlevsel demir eksikliği (eritropoietin tedavisinde olan böbrek hastası, kanser hastası, otolog kan transfüzyonu adayı) durumunda parenteral demir tedavisi tercih edilir. Parenteral tedavide intramusküler (uygulama ağrılı olabilir) yada intravenöz uygulanır. Şunlar kullanılabilir parenteral tedavide; demir sükroz, demir glukonat, demir dekstran. Allerjik yan etkilere dikket edilmelidir.——–Verilecek toplam demir dozu (mg)= ağırlık (kg) x Normal-hasta hemoglobin farkı x 2,4 + 500. Toplam doz günlere bölünerek ya da bir defada verilebilir. Parenteral demir tedavisinin sistemik yan etkileri görülebilir. Bunlar: Erken dönemde; hipotansiyon, kas krampları, diyare, ürtiker, ates, bulantı, kusma, hipertansiyon, göğüs ağrısı, anafilaksidir. Geç dönemde; lenfadenopati, miyalji, artralji ve ateş şeklinde olabilir. Düşük dozda idame: anemi düzeldikten ve demir depoları normallestikten sonra, ek demir ihtiyacı devam ediyorsa düsük dozda demir idamesi verilebilir menoraji, büyüme dönemi demir eksikliği olup anemisi olmayan hastalara da aynı tedavi verilir. Demir metabolizmasını kontrol testleri, demir tedavisi bittikten en az sekiz gün sonra yapılmalıdır. Eritrosit transfüzyonu: aktif kanaması olup hemodinamik olarak durağan olmayan hastalarda veya ağır demir eksikliği anemisine bağlı organ iskemisine ait bulgu/belirti gösteren hastalarda verilir. Demir tedavisine yanıt yetersiz ise; yanlış tanı, komplike hastalık (kr hastalık, dimorfik anemi), uygun olmayan reçete (doz veya preparat), demir emilim bozukluğu, kanamanın devamı düsünülmelidir, hastanın tedaviye uyamaması olabilir.

Demir tedavisine yanıt:12-24 saat: intasellüler enzimlerin yerine konması, irritabilitenin azalması, iştah artışı. 36-48 saat: kemik iliği yanıtının başlaması, eritroid hiperplazi. 48-72 saat: retikülositoz (5-7. günde en yüksek). 4-30 gün: hemoglobin düzeyinde artma. 1-3 ay: depoların dolması.

——————————————————————————————————————

3 – Hemoliz

Hemoliz; periferik dolaşımda eritrositlerin yıkımına bağlı olarak ortalama eritrosit yaşam süresinin kısalmasıdır. Alyuvarlar; ortalama yaşam süreleri 120 gün, çekirdeği yok, ribozom yok, mitokondri yok, deformibiliteleri yüksek, oksijen taşır. Kompanse hemolitik hastalık; hemoliz varlığında vücudumuz eritopoezi 6-8 kat artırarak anemiyi engellemeye çalışır ve eritrosit yaşam süresi 15-20 güne kadar kısalsa bile kompanse edebilir. Hemolitik anemi, eritrosit yaşam süresinin kısalması seyreden bir grup hastalıktır. Eritrosit yaşam süresi çok kısalırsa artmış eritropoetik yanıta rağmen anemi gelişmesidir. Hemoliz sürekli veya epizodik olabilir. Sıklık; tüm anemilerin %5’i. Mortalite; ölüm oranı düşük. Yaşlı ve kardiyovasküler hastalığı olanlar risk altında. Morbidite; hemoliz nedenine bağlı.Ör. orak hücreli anemi sekestrasyon krizleri. Bölgesel faktörler; G6PD eksikliği akdeniz bölgesi. Cinsiyet; G6PD X’e bağlı resesif geçiş gösterir, erkekler etkilenir, kadınlar taşıyıcı. Yaş; herediter olgular erken yaşta belirti verir.

Hemolizi ortaya çıkaran veya şiddetlendiren nedenler: ilaç kullanımı, enfeksiyon,fava. Hemoliz bir sonuçtur.

Retikülostoz hemoliz varlığının çok önemli bir göstergesidir. Hemolizde kemik iliği eritrosit yapımını artırarak cevap verir buda retikülositoz olarak yansır.Hemolize eşlik eden sekonder bozukluklar (enfeksiyon, folik asit eksikliği) varsa retikülositoz olmadan da hemoliz görülebilir. Bu durumda hematokrit hızla düşer. Retikülositoz hipoproliferatif anemilerin iyileşme dönemlerinde veya kanamadan sonrada görülür.

Hemolitik anemilerin sınıflandırılması: Hemolitik anemi genel olarak intrensek veya ekstrensek eritrosit defekleri ile ilişkili olarak 2 grupta sınıflandırılır. Hemolitik anemilerde kalıtsal veya edinsel oalrakta sınıflandırma yapılabilir. Hemolizin yerine göre: 1-İntravasküler: Dolaşımda; kolay tanı konur. 2-Ekstravasküler: Doku makrofajlarında; birçok tanı seçeneği var, tanı daha zor. Defekt yeri: İntrensek defektler membran, enzim ve hemoglobin düzeyinde olabilir ve bunların çoğu kalıtsal nedenlere bağlıdır. Eksternal defektlere bağlı hemolitik anemiler ise otoimmun hemolitik anemi veya mikroanjioparik hemolitik anemi gibi ekternal faktörlere bağlıdır. 1-İntrensek defektler: Membran defektleri; herediter sferositoz, herediter eliptositoz,paroksismal noktürnal hemoglobinüri. Glikolitik defektler; pürüvat kinaz eksikliği, ciddi hipofosfatemi. Oksidasyon bozukluğu; G-6-PD eksikliği, methemoglobinemi. Hemoglobinopatiler; orak hücre anemisi, unstable hemoglobinler, methemoglobinemi. 2-Extrensek defektler: immun (otoimmun, lenfoproliferativ hastalıklar, ilaçlar), mikroanjiopatik (trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik sendrom, yaygın damar içi pıhtılaşması, kapağa bağlı hemoliz, metastatik adenokarsinoma, vaskulitler. İnfeksiyon; plasmodium, clostridium, borrelia. Hipersplenizm. Yanıklar. Kalıtsal: Membran defekti; herediter sferositoz. Enzim defekti; G6PD eksikliği, pirüvat kinaz eksikliği. Globin sentez ve yapı bozuklukları; talasemi,orak hücreli anemi.Nükleotid metabolizması bozuklukları (nadir); pirimidin 5 nükleotidaz eksikliği. Edinsel: İmmün hemolitik anemiler; yenidoğanın hemolitik hastalığı, ilaçlar, kollajen doku hastalıkları. Travmatik, mikroanjiopatik; prostetik kalp kapağı, TTP, HUS. Enfeksiyon; malarya. Kimyasal; oksidanlar. Paroksismal nokturnal hemoglobinüri.

Hemolizde semptom ve bulgular: Hemolizin şiddeti, hemolizin gelişimine (ani, aşamalı) göre bağlıdır. Asemptomatik olabilir. Hayatı tehdit eden anemi semptomları; anjina, kalp yetmezliği. Kronik hemolizli olgularda aniden derinleşen anemi; enfeksiyonla kemik iliği supresyonu (parvo virüs), folat eksikliğini düşündürür.

Klinik bulgular; anemiyle ilişkili, hemosiderozis, bacak ülserleri, safra kesesinde taş olabilir.

Fizik inceleme: Anemiyle ilişkili; solukluk, kalp yetmezliği. Sarılık. Altta yatan hastalıkla ilişkili; peteşi, splenomegali, lenfadenopati.

Hemolizin laboratuvar bulguları: Artan eritrosit yıkımı bulguları: hem katabolizması artması sonucu indirekt bilirubin artışı, plazma taşıyıcı proteinlerinde azalma olur, haptoglobin (akut faz reaktanı) azalır, eritrositlerden salınan enzimler artar, laktik dehidrogenaz izoenzim 1 ve 2 artar, kısalmış eritrosit yaşamı (Fe59, Cr57) vardır, intravasküler hemoliz işaretleri, hemoglobinemi, hemosiderinüri görülür. Alyuvar yapımının hızlanması: periferik kanda retikülositoz, makrositoz olur, kemik iliğinde eritroid hiperplazi olur, ferrokinetik çalışmalar sonucu plazma demir devir hızında artma olur.

Laboratuvar: Tam kan sayımı: Hb, lökosit, trombosit, MCV, MCH, MCHC, RDW.

Hemoliz ayrımı: Ekstravasküler hemoliz: LDH ve bilirubin artmıştır, haptoglobin normal/düşük, hemoglobinüri yok, hemoglobinemi yok, hemosiderinüri yok. İntravasküler hemoliz: LDH (daha fazla) ve bilirubin artmıştır, haptoglobin düşük, hemoglobinüri var, hemoglobinemi var, hemosiderinüri var.

Eritrosit membranı: Fosfolipid tabaka. Membran iskeleti; αβ spektrin heterodimerleri, spektrin-ankrin-protein 3, spektrin-protein 4.1-ankrin. Membran proteinleri; eritrosit antijenleri, reseptörler. Kalıtsal eritrosit membran anormalliklerinde hemoliz farklı proteinlerin miktar ve/veya yapısındaki değişikliklere bağlıdır. Kalıtsal eritrosit membran anormallikleri; herediter sferositoz, herediter eliptositoz.

Herediter sferositoz: Otozomal dominant kalıtılır. Spektrin ve/veya onu membrana bağlayan proteinlerde sentez bozukluğu vardır. Sferositlerin deformibilitesi bozuktur, dalak sinüzoidlerinden geçemez ve makrofajlar tarafından tahrip edilir. Klinik; spektrin eksikliğinin derecesiyle ilgilidir. Anemi, sarılık, splenomegali,safra kesesinde taş (en sık komplikasyon), aplastik kriz (parvovirüs B19). Tanı: klinik önemli. Hemolize ait laboratuvar bulguları; artmış MCHC-hücresel dehidratasyon olabilir. Periferik yaymada sferosit-yayma hatasına dikkat edilmelidir. Artmış ozmotik frajilite vardır. Tedavi: folat replasmanı. Splenektomi (aşı ve ab profilaksisi); eritrosit transfüzyonu gereksinimi, komplikasyon-safra kesesinde taş sebebiyle.

İmmün hemolitik anemi: Ig’ler ve/veya kompleman aracılığıyla eritrositlerin yıkımıdır. Otoimmün; hastanın kendi eritrosit antijenlerine karşı ürettiği antikorlar hemoliz yapar. Alloimmün; ABO uyumsuz transfüzyon vardır. Ig G; duyarlı eritrositler direkt yıkılır (fagositoz). Ig M; duyarlı eritrositler direkt yıkılır (fagositoz), duyarlı eritrositler kompleman aracılı yıkılır. ABO uyumsuz kan transfüzyonu olabilir.

Otoimmün hemolitik anemiler: Hasta kendi eritrositlerini parçalayan patolojik antikorlar üretir. Sıcak antikorlarla oluşan; Ig G, 37 oC’da maksimum aktivite olur. Soğuk antikorlarla oluşan; Ig M. Soğuk antikorlarla oluşan immün hemoliz: 1-İdiyopatik. 2-Sekonder; enfeksiyonlar (m. pnömoni anti-I, infeksiyöz mononükleoz anti-i), lenfoproliferatif hastalıklar (KLL,lenfoma). Sıcak antikorlarla oluşan immün hemoliz: 1-İdiyopatik. 2-İlaçlar; metil dopa, kinidin, penisilin. 3-Sekonder; SLE, KLL, ülseratif kolit, sarkoidoz.

İmmün hemolizde tedavi: Nedene yönelik tedavi yapılır. Primer hastalığın tedavisi (enfeksiyon, SLE, KLL), ilaç kesilmesi yapılır. Steroid, splenektomi, İVİG, danazol, rituximab verilebilir.Tedaviye yanıtın takibi: Hb, retikülosit, LDH, haptoglobin.

Paroksismal nokturnal hemoglobinüri: Edinsel, kök hücre hastalığıdır. Eritrosit yüzeyine GPI ile bağlanan kompleman aktivasyonunu durduracak moleküller (CD 55 CD 59) yok veya azalmıştır. İntravasküler hemoliz olur. Tromboza yatkınlık vardır. Periferik sitopeni vardır.

—————————————————————————————————————-

4 – Kazanılmış Hemolitik Anemiler

Kazanılmış Hemolitik anemi nedenleri: 1-Tuzak. 2-İmmun: sıcak antikorlar (Ig G), soğuk (Ig M) antikorlar (soğuk aglutinin hastalığı), soğuk (Ig G) antikorlar (paroksismal soğuk hemoglobinürisi). 3-Travmatik hemoliz. 4-Membrana toksik etkilerden oluşan hemolitik anemiler. 5-Paroksismal noktürnal hemoglobinüri.

Kazanılmış hemolizler çok nadir bazı durumlar dışında eritrosit dışı nedenlerden kaynaklanır. Eritrosit ömrü ortamdaki toksin ya da antikorlar nedeniyle kısalmıştır. Artmış fagosit fonksiyonları, pürüzsüz bir dolaşımı engelleyecek –fibrin birikimi, hasta bir kalb kapağı gibi-engellerin varlığı da hemolize yol açabilir.

Travmatik hemoliz: Mikravasküler sistem travması: TTP, HUS, eklampsi, HELLP, malignite, Mitomisin C, vaskülit, PAN, wegener granülomatozu, a. glomerülonefrit, riketsia enfeksiyonları, renal vasküler anormallikler malign hipertansiyon, a. glomerülonefrit, skleroderma, rejeksiyon, siklosporin A, tüketim koagulopatisi. Arteriovenöz malformasyonlar: Kasabach-Merrit sendromu, hemanjioendotelyoma, doğumsal veya edinsel şantlar (stent TİPS, levine şantı). Kardiak anormallikler: kapak replasmanı, protez, graft, yama, aort darlığı, regürjitan akımlar, ilaçlar, siklosporin, tacrolimus, mitomisin, kokain.

Hipersplenizm: Sağlıklı eritrositler dalağın 3 mm çapındaki sinüzoidlerinden sorunsuz geçerler. Rijid, yaşlı yada defektli eritrositler ise yakalanarak fagosite edilir. Splenomegali ile dalağın fagosit fonksiyonları artabilir.Fagosit fonksiyonları infiltratif hastalıklarda daha az, inflamatuar ve konjestif splenomegalilerde ise daha belirgin artar. Eritrosit ömründeki kısalma lökosit ve plateletlere göre daha az belirgindir. Splenektomi sitopenileri düzeltebilir.

İmmun hemoliz: Eritrosit antijenlerine karşı oluşan (genellikle otoantikor) antikorlar tarafından oluşturulan hemolizdir. Tanıda önemli bir test direkt antiglobulin testi (DAT)/ Coomb’s testidir. Ig ve komplemana karşı oluşturulmuş antiserum hastanın eritrositleri ile karşılaştırılır. Hastanın eritrositlerinde antikor var ise test serumundaki anti – Ig G ve anti – kompleman antikorlarla agglutine olacaktır.

Otoimmun hemolitik anemilerin % 5 kadarında Coombs testi negatif olabilir. İndirekt Coombs testinde ise hasta serumu normal eritrositler ile karşılaştırılır. Hastanın serumunda eritrosit antijenlerine karşı antikor var ise bunlar sağlam eritrositlere yapışacaktır. Daha sonra bu eritrositler anti serum ile muamele edilir. Eritrositlerin aglutine olması hasta serumunda bolca antikorun varlığını düşündürür.

Hemoliz mekanizması: Eritrosit membranındaki antikorlar RES fagositlerindeki Fc reseptörlerine bağlanacak ve membranın bu kısmı koparılacaktır. Membranının bir kısmını kaybeden eritrosit sferosite dönüşür. Sferositler daha rijid olduğu için ömürleri kısalır. Sferosit oluşumu dışında antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCMC). Tümü ile eritrositin fagosite edilmesi ile de eritrosit ömrü kısalacaktır. Eğer kompleman da olaya karışmışsa kompleman aktivasyonu ile direkt membran lysis’i olacaktır.

Antikorlara bağlı hemoliz: Sıcak antikorlar: idiopatik, lenfoproliferatif hastalıklar, SLE ve kollagen doku hastalıkları, ilaçlar, viral enfeksiyonlar, diğer tümörler. Soğuk antikorlar: 1-Cold agglutinin hastalığı: Akut; mycoplasma, EMN. Kronik; idiopatik, lenfoma. 2-Paroksismal soğuk hemoglobinürisi.

Sıcak antikorlara bağlı OİHA: En sık görülen OİHA dir (%70). Hemoliz orta veya şiddetli olup genellikle tedavi gerektirir. Olguların % 80’i Ig G antikorlara bağlıdır. Akut başlar ve retikülositoz ve sferositler vardır. Aneminin yanısıra periferik kanda retikülositoz,polikromazi sola kayma ve kemik iliğinde eritroid hiperplazi görülür. Genellikle Rh antijenlerine karşı ab oluşur (Ör: anti-e). Direkt coombs testi: şu özellikleri gösterir: yaklaşık 67% hem IgG hem de C’ ile kaplıdır, yaklaşık 20% sadece IgG ile kaplıdır, yaklaşık. 3% sadece C’ ile kaplıdır.——–Bu olgular genellikle 37 derecede aktiftir. Yetişkinlerde ve kadınlarda daha sık görülür. Olguların % 25- 50 sinde immun sistemi ilgilendiren veya immunolojik farklılıkların olduğu bir hastalık vardır. Ateş, karın ağrısı, baş ağrısı ve intra/extravasküler hemoliz bulguları vardır.En hafif olgularda sadece Coombs pozitifliği, ağır olgularda ise şiddetli hemoliz vardır. Klinik seyrinde venöz trombozlar görülebilir. Beraberinde immun trombositopeni de olan nadir olgularda evans sendromu olup ITP ile ayırıcı tanı yapmak gerekebilir. Tedavide; folat, steroid, splenektomi, immunosupresif ajanlar kullanılır. 5-10 yıllık mortalite % 15-25 dir.

Soğuk otoimmun hemolitik anemi: OİHA olgularının %18 ini oluşturur. Hastalar orta ileri yaş grubundandır. Genellikle yüksek antikor titreleri vardır (>1000 4oC de). 32oC ye kadar geniş bir termal aralığı vardır. Spesifite: anti-I, anti-P, vb. Genellikle iyi kompleman aktivatörüdür. Soğuk OİHA sınıflandırma: kronik, idyopatik, akut/geçici enfeksiyonlara eşlik eder (mikoplazma pnömonisi veya enfeksiyöz mononükleoz), paroksismal soğuk hemoglobinürisi. Kronik form: yaşlılarda, lenfoma, KLL, waldenström macroglobulinemisi gibi hastalıklara eşlik edebilir. Sedim (ESR) artmıştır. Soğuk havalarda reynoud fenomeni, akrosiyanoz hemoglobinüri görülebilir. Solukluk, sarılık, splenomegali olur. Kan örneklerinin otoaglutinasyonu sıktır. Kan sayımı bu nedenle güç olabilir. Sferositoz anizositoz vre poiklositoz daha az çarpıcıdır. Anemi orta şiddetdedir. Coombs testi pozitiftir. Akut/Gelip geçici: genellikle lenfoproliferatif hastalıklara (lenfoma) veya mikoplazma enfeksiyonlarına sekonder (anti-I özgüllük). Enfeksiyöz mononükleozlu hastalarda da görülebilir anti-i spesifik. Prognoz ılık antikorlu OİHA ye göre daha iyidir. Geçicidir enfeksiyonla birlikte antikor da kaybolur. Paroxysmal cold hemoglobinuria: nadir görülür. Sfilizli hastalarda, yakın zamanda viral enfeksiyon geçirenlerde görülür. Anti-P özelliği gösteren otoantikorlar vardır. Antikor biphasic IgG sınıfından bir antikordur. Soğukta kompleman eritrosite bağlanır sıcakta hemoliz olur. Donath-Landstiener testi tanı koydurur.

İlaçlara bağlı hemolitik anemi: Kazanılmış hemolitik anemi olgularının %15 i ilaçlara bağlıdır. İlaç gerçek eritrosit otoantikorlarının oluşumuna yol açabilir (alfa metil dopa gibi). Bazıları sadece ilacın varlığında hemoliz yapar (kinidin gibi). İlaç antikor immunkompleksi eritrosite yapışır ve hemolizine neden olur. (penisilin gibi).

Travmatik hemoliz: TTP/HUS sayılabilir. Arteriollerde platelet ve fibrin kümeleri vardır. Doku hipoksisi ve organ disfonksiyonu vardır. MAHA, trombositopeni, artmış LDH > hastalığın şiddeti ile orantılıdır. Trombositopeni derecesi ile nörolojik ve böbrek bulguları paralellik gösterir. Sinsi/akut başlayabilir. PT, aPTT, FDP normal veya hafif artmıştır. % 20 olguda ANA pozitiftir. HÜS da E. coli O157 etken olabilir. HÜS’da nörolojik bulgu yoktur. Eritrositler fragmantedir (parçalanmış eritrosit). Coombs testi negatiftir. Ayırıcı tanıda İTP, evans sendromu DİC düşünülmelidir. Tedavide plazmaferez yapılır.

DİC (tüketim koagulopatisi): Anemi, retikülositoz ve mikroanjiopatik hemoliz daha az belirgindir. Arteriollerde fibrin depozitleri vardır. PT, APTT ve FYÜ artmıştır. Doku hipoksisne bağlı organ fonksiyon bozuklukları görülür. Trombositopeni ve kanama bulguları sıktır.

Eritrosit dışı nedenlere bağlı hemoliz: toksinler, bartonellozis, clostridium welchi, pnömokok, stafilokok, e.coli, yılan ve örümcek venomları, bakır, yanıklar, hipofosfatemi.

Mahmuz (spur) hücreli anemi: Acayip şekilli eritrositler vardır. Kr karaciğer hastalarının %5 inde görülür. Neonatal hepatit vardır. Prognozu kötüdür. Derin anemi, splenomegali ve sarılık görülür. Eritrosit yarı ömrü 6 güne kadar inmiştir (26-32). Eritrosit membranındaki fosfolipid sabit kalırken kolesterol %50-70 artmıştır. Eritrositler daha rijidtir.

Paroksismal noktürnal hemoglobinüri: Yegane kazanılmış eritrosit defektidir. Kök hücre hastalığı, klonaldir. Hemoliz, tromboz, pansitopeni vardır.Membran proteinlerini hücreye bağlayan glikozil phosphatidil inozitol (GPI) çipalarının eksikliği söz konusudur. CD 55, CD 59 eksikliği nedeniyle komplemanın litik etkisine dayanıksız eritrositler vardır. Klinik bulguların şiddeti anormal klonun oranına göre değişir. Kronik, intravasküler hemoliz bulguları: hemoglobinüri,hemosiderinüri görülebilir,karın ağrısı, baş ağrısı, göz ağrısı, bulantı, kusma görülür. Fe eksikliği olabilir. Tanı: şeker su testi, asid HAM testi, CD 55-59 tayini, LAP skoru düşük, eritrosit membran kolinesterazı düşük, retikülsitoz, kemik iliği hipersellüler, eritroid hiperplazi vardır.

—————————————————————————————————————–

5 – Kronik Lösemiler

Lösemi; lökositler ve prokürserlerinin kanseridir. Lökositlerin kemik iliğinde aşırı proliferasyonu ve infiltrasyonu vardır. Periferik kan lökositleri artmış veya normal olabilir. Kemik iliğinde hemopoetik hücrelerin primer olarak lökositlerin neoplastik proliferasyonu lösemi olarak tanımlanır. Tipleri; kronik lenfositik lösemi (KLL), kronik myeloid lösemi (KML), akut myeloid lösemi (AML), akut lenfoblastik lösemi (ALL).

Kronik Lösemiler: Myeloid: kronik myelositer lösemi (KML), kronik nötrofilik lösemi, kronik eosinofilik lösemi. Lenfoid: kronik lenfositer lösemi (KLL), kronik prolenfositer lösemi (PLL), saçlı hücreli lösemi (HCL), lenfomanın lösemik fazı, plazma hücreli lösemi.

Kronik myelositer lösemi:

Myeloid seri hücrelerinin maturasyon gösteren klonal proliferasyonu ile karakaterize myeloproliferatif hastalıktır. En çok görüldüğü yaş grubu 4 ile 5 dekaddır. Erkeklerde kadınlara oranla daha sık rastlanılır. Tüm lösemilerin % 15’ini oluşturur. Yıllık görülme sıklığı 1:100000’dır. Etyolojisinde bilinen tek faktör radyasyondur.

Hastalığın seyri: Bulguların ortaya çıkışı ile tanı arasındaki süre yaklaşık 1 yıldır (sessiz dönem). Klinik dönem 3 fazlı bir seyir gösterir; kronik stabil faz (en iyi), akselere faz (orta), blastik faz (en kötü), kronik stabil faz süresi 3-4,5 yıldır.

Fizik inceleme bulguları: palpabl splenomegali (%75), hepatomegali, ekimoz,hematom, granulositik sarkom.

Klinik semptomlar: sol üst kadranda dolgunluk hissi, halsizlik, uykuya meyil, karın ağrısı, kanama diyatezi, görme bozukluğu, terleme ve zayıflama, priapism.

Laboratuvar bulguları: Periferik yaymada kemik iligi myeloid seri hücreleri artmıştır (kemik iliğine benzer PY görünümü). Kemik iliği ileri derece hiperselülerdir. Lökositoz (15-500×109/L)en tipik bulgusudur. Hücre sayısı arttıkça blast oranı da artar (% 1 ile % 15). Lökosit alkalen fosfataz (LAP) skoru sıfıra yakındır. Bazofili ve eozinofili vardır. Serum vit B12 düzeyi ve vit B12 bağlayıcı protein artmıştır.

Philedelphia kromozomu (Ph): Ph kromozomu t(9,22) olguların %95inde gösterilir. 9. kromozom üzerindeki abelson onkogeni, 22. kromozom üzerindeki breakpoint cluster region (bcr) bölgesine nakledilir. Tirozin kinaz aktivitesi gösteren bu değişim proliferasyon artışı ile sonlanır.

Kötü prognostik faktörler: Klinikte: ileri yaş (>60), tanı sırasında semptomatik olması (tesadüfen farkedilen vakalarda prognoz daha iyi), belirgin kilo kaybı, hepatomegali, splenomegali, kötü performans status olması. Laboratuvarda: anemi, Ph (-) KML, trombositoz, trombositopeni, megakaryositopeni olması, Kİ ve PY de blast+promyelosit sayısında artış, Kİ ve PY de bazofil artışı, Kİ de retikülin ve kollagen fibrozisi (evre III-IV retikülin artışı) olmasıdır.

Tedavide kötü prognostik faktörler: Hidroksiüre ve busulfan tedavisi ile geç hematolojik remisyon olması, kısa süreli remisyon, tanıdan sonra ilk bir yıl içinde hematolojik remisyon için yüksek doz hidroksiüre ve ya busulfan tedavisi gereksinimi, başlangıç IFN tedavisine kötü hematolojik ve sitogenetik cevap olması.

Tedavide hematolojik cevap:

Tam cevap Parsiyel cevap
WBC < 9X109/L 9X109/L ve tedavi öncesi
PY immatür hücrelerin kaybolması immatür hücrelerin %50’den fazla kaybolması
PLT < 450X109/L % 50 den fazla azalması
Semptom Tamamen gerilemesi Splenomegalinin % 50’den fazla azalması

.

Hematolojik remisyonu etkileyen faktörler: dalak büyüklüğü > 5cm, anemi < 8.5g/dl, WBC > 100×109/L, Py blast oranı > 3%, Py bazofil oranı > 7%, kemik İliği fibrozis – grade III/IV, Ph kromozomu (-).

Tedavide sitogenetik cevap:

Sitogenetik cevap FISH ile Ph kromozomu
Tam Bcr-ABL (-)
Parsiyel Bcr-ABL % 1-34
Minör Bcr-ABL % 35-90
Cevapsız Bcr-ABL tüm metafazlarda (+)
*Major sitogenetik cevap tam ve parsiyel cevaptır.

.

Tedavi prensipleri: Kronik fazın kontrolü ve uzatılması (non-kuratif); kemoterapi (hydroxyurea), alpha interferon + chemotherapy, 1. kuşak TKİ (gleevec – STI-571), 2. kuşak TKİ (dasatinib, nilotinib). Malign klonunun eradikasyonu (kuratif ); allogeneic transplantation. AKİT tedavisi: KML tedavisinde en küratif yaklaşım AKİT’tir. AKİT ile hastalıksız yaşam oranları; kronik fazda 5 yılda %60-80, akselere fazda uygulanırsa %30-35, blastik fazda uygulanırsa ise %10-20’a inmektedir.

Kronik lenfoid lösemiler

Erişkinlerde en sık rastlanan lösemidir. Çocuklarda görülmez. Tüm lösemilerin yaklaşık %25’idir.

Klinik: Yorgunluk, halsizlik-güçsüzlük, kendini iyi hissetmeme gibi anemi belirtileri olabilir. Trombositopeniye bağlı ekimoz, purpura, kanama ve kolay morarma gibi semptomlar görülebilir. Organomegaliye özgü semptom ve bulgular saptanabilir. Gece terlemeleri, kilo kaybı ve ateş gibi B semptomları görülebilir. Böcek sokmalarına karşı abartılı cilt reaksiyonları görülebilir ve sebebi izah edilememiştir.

AC tutulumu: Lösemiler içinde lösemik pulmoner tutulum en sık KLL’de görülür. Bu nedenle infeksiyon, akc tutulumu ve sekonder malignite ayırımı bazen sorun yaratabilir.

İnfeksiyon: Mortalite ve morbiditenin en önemli sebebi infeksiyonlardır.Hipogamaglobulinemi infeksiyonun en önemli sebebidir. Granülositopeni, primer ve sekonder Ab yanıtında bozukluk ve T hücre fonksiyon bozuklukları infeksiyona zemin hazırlar. İleri evrelerde immun yetmezlik, Kİ infiltrasyonu, kemoterapi veya hipersplenizmin neden olduğu nötropeniye bağlı enfeksiyonlar sıktır.Bu hastalarda aşılanmaya antikor yanıtı yetersizdir.

Fizik muayene: LAP, SM, HM, kanamaya ait bulgular, ateş, bası bulguları vardır.

Tanı: 1- Fizik muayene. 2- Labaratuar; CBC, PY, Kİ aspirasyonu ve biyopsisi, flowsitometri ile immun fenotipleme, serum Ig analizi, antiglobulin testleri, sitogenetik analiz. KLL tanısı için perifer kanda monoklonal lenfositoz (CD5+) ve Kİ’de lenfoid hücre infiltrasyonu (%30) gereklidir. Periferik kanda matür görünüşlü, çekirdek yapısı seçilemeyen ve dar stoplazmalı hücreler görülür. Bu hücreler periferik yaymanın hazırlanması sırasında kolaylıkla parçalanıp, ezilebilir. Bunlara Gumprecht lekesi =“smudge cell” basket cell (sepet hücre=ezilmiş lenfositler) denir.

Tam kan sayımı: Anemi (Hb < 11 gr/dl) (%15-20), trombositopeni (trombosit < 100.000/mm³) (%10), retikülosit sayısı normaldir (otoimmun hemolitik anemide artar), mutlak lenfosit sayısı > 10.000/mm³, ileri dönemde lenfosit sayısı >500.000/mm³ olabilir.

İmmunofenotipik analiz: KLL B hücre hastalığıdır. Monoklonal özellik gösterir. CD19, CD20 ve CD23 pozitiftir. CD10 negatiftir. CD5 (matür T işaretidir) pozitiftir. HLA-DR pozitifliği.

Survi: Standart risk; hastada komplikasyonsuz yaşam 10-20 yıldan fazladır. Kötü risk hastada; hızlı seyir ve tanıdan bir iki yıl sonra ölüm görülür. 60 yaşından genç hastalarda ölüm nedeni progresyon veya bir komplikasyonudur; en sık ölüm nedeni enfeksiyondur. Ölüme neden olan enfeksiyon etkenleri gram (-) bakteriler, funguslar, pnömosistis karini, mikobakterium tüberkülosis ve virüslerdir.

RAI evrelemesi:

Evre 0

Lenfositoz (15.000/mm³)

Evre 1

Lenfositoz + LAP

Evre 2

Lenfositoz + SM + HM

Evre 3

Lenfositoz + Anemi ( Hb< 10 gr/dl)

Evre 4

Lenfositoz + Trombositopeni (< 100.000/mm³)

.

Modifiye RAI evrelemesi:

Risk grubu

Parametre

Rai evre

Sağkalım

Düşük risk  

Lenfositoz

0

>10 yıl

Orta risk

Lenfositoz + LAP ± SM/HM

I ve II

6 yıl

Yüksek risk

Lenfositoz + Anemi/Trombositopeni

III ve IV

2 yıl

.

Binet evrelemesi:

Evre

Sıklık

Özellik

Evre A

%50-60

Lenfoid tutulum 3 bölgeden az,

Anemi ve Trombositopeni yok

Evre B

%30

Lenfoid tutulum 3 bölgeden fazla,

Anemi yok, Trombositopeni yok

Evre C

<%20

Anemi ± trombositopeni (+),

LAP ± Splenomegali

.

Prognoz: KLL’nin prognozu evresine göre değişir. Erken evrede 10-20yıla uzayan bir sağkalım olabilir. İleri evrelerde ise sağkalım 2 yıla kadar düşmektedir. Evreleme dışında kilo kaybı, lokositozun derecesi, serum LDH ve ürik asit artışı, Kİ’de diffüz tutulum kötü prognoz kriterdir. Bunların çoğu hastadaki tümör yükünü göstermektedir. Lenfosit sayısının ikiye katlanma süresinin 12 aydan az olması da kötü prognozu gösterir.

KLL’de Prognostik Faktörler:

 

İyi

Kötü

Stage

Binet A (Rai 0-1)

Binet B,C (Rai 2-4)

Cins

Kadın

Erkek

Lenfosit doubling time

Yavaş

Hızlı

Kemik iliği biyopsi

Noduler

Diffuz

Kromozom

13q14 delesyonu

Trizomi 12, p53 mutasyon (17p13,3), 11q23 delesyonu

VH Ig genleri

Hipermutasyon

Nonmutasyon

LDH

Normal

Yüksek

CD38

(-)

(+)

.

KLL’de prognostik faktörler (devam): Klasik: klinik evre (binet), Kİ infiltrasyon derecesi, BK sayısı, periferik kanda atipik hücre %’si, lenfosit doubling time, serum LDH düzeyi. Diğer: sitogenetik – 17p ve 11q delesyonu, serum b-2M düzeyi, serum sCD23 düzeyi, IgVH genlerinin mutasyonel statusu, CD38 expresyonu, serum timidin kinaz düzeyi.

Tedavi endikasyonları: Kilo kaybı, halsizlik, ateş,gece terlemesi, bulky/progressiv LAP ve bası semptomları, masif veya progressiv SM/HM olması, lenfosit ikiye katlanma süresinin 12 aydan kısa olması, RAI evre III veya IV (Kİ yetmezliği nedeniyle), otoimmun anemi veya trombositopeni (steroid tedavisine cevap vermeyen) olması, richter transformasyonu, bakteriyel infeksiyonlara duyarlılığın artması, perifer lenfosit sayısının hızla artmasıdır.

NCI kriterlerine göre tam cevap: Organomegalilerin ± LAP’lerin kaybolması, ateş, gece terlemesi, kilo kaybının kaybolması, mutlak lenfosit sayısının 4×109/L’nin altında olması, mutlak PNL sayısının 1,5×109/L nin üzerinde olması, Hb düzeyinin 11 g/dl üzerinde olması (desteksiz), trombosit sayısının 100 x 109 / L’nin üzerinde olması, Kİ aspirasyonunda lenfosit infiltrasyonunun % 30’un altına inmesi ± Kİ sellülaritesinin normal olması, hipogamaglobülineminin düzelmesi, otoimmün hemolitik anemi varsa düzelmesi, tüm bulguların iki ay süreyle sağlanması gerekir.

NCI kriterlerine göre kısmi cevap: Organomegalilerin ± LAP’lerin % 50 veya daha fazla küçülmesi, mutlak lenfosit sayısının başlangıca göre % 50 veya daha fazla azalması, Hb düzeyinin %50 veya daha fazla artması veya 11 g/dl üzerinde olması, trombosit sayısının 100×109/L’nin üzerinde olması veya başlangıç değerine göre % 50 artması, nötrofil sayısının 1,5 x 109 / L’nin üzerinde olması veya başlangıç değerine göre % 50 artması, bu bulguların en az iki tanesinin iki ay süreyle sağlanması.

Progresif hastalık: Tedavi başladıktan sonra şu bulgulardan en az bir tanesinin olması yeterlidir; mutlak lenfosit sayısının % 25 veya fazla artması, en geniş çaplı LAP’nin çapının % 25 veya fazla artması veya yeni lenfadenopatilerin çıkması, dalağın vertikal uzunluğunun % 25 veya fazla artması.

Tedavi – Tek ajan kemoterapikler: 1-Glukokortikoidler. 2-Alkilleyici ajanlar: klorombusil, siklofosfamid. 3-Deoksiadenozin analogları: fludarabine, 2-klorodeoksiadenozin (kladribine), 2-deoksikoformisin (pentostatin). 4-Diğer ajanlar: ARA-C, etoposide, melarsoprol.

Tedavi - Kombine kemoterapiler: 1-Klorombusil ve prednisone. 2-Fludarabin tabanlı rejimler. 3-Kloro-deoksiadenozin tabanlı rejimler: cladribine, cyclophosphamide, prednisone (CCP). 4-Cyclophosphamide, vinkristine, prednisone (CVP). 5-Cyclophosphamide, doksorubisin, vinkristine, prednisone (CHOP). 6-Vinkristine, doksorubisin, dexametazon (VAD). 7-ARA-C, cisplatin, etoposide (ACE).

2-Fludarabin tabanlı rejimler:

Fludarabine ve siklofosfamid

Fludarabin ve mitoksantron

Fludarabin ve sisplatin

Fludarabin ve prednisone

Fludarabin ve klorombusil

Fludarabin, mitoksantron ve Dxm

—————————————————————————————————————

6 – Lenfomalar

Lenfomada başvuru semptomları: Lenfadenopati, B semptomları (kilo kaybı, gece terlemesi, pel ebstein tipi ateş), organ lezyonları, kemik iliği yetmezlik bulguları:

Lenfoma tanısında dokunun histopatolojik incelemesi çok önemlidir.

Lenfomaların Sınıflandırılması:

 

Hodgkin lenfomalar:

Hodgkin gelişimi: LP (L&H) hücreleri: somatik hipermutasyonu başarmış ve antijen selektivitesi kazanmış germinal merkez B hücrelerinden kaynaklanır. Ancak parsiyel B hücresi fenotipi kaybı vardır. H-RS (Hodgkin Reed-Sternberg) hücreleri: somatik hipermutasyonu başaramayan ve olumsuz IgV gen mutasyonuna sahip germinal merkez B hücrelerinden kaynaklanır. Global B hücresi fenotipi kaybı vardır.

Epstein-Barr virüsü: Klasik Hodgkin’de, H-RS hücrelerinde %40 oranında latent EBV infeksiyonu söz konusudur. İn situ hibridizasyon ile EBV pozitifliği; genç yaş grubu için olumsuz bir risk getirmez, ileri yaş grupları için ise olumsuz bir risk faktörüdür.

İnfeksiyöz mononükleozis – hodgkin İlişkisi: İnfeksiyöz mononükleozis (IM) ile hodgkin ilişkisi, genç erişkinlerde daha belirgin. IM sonrası hodgkin gelişirse, median 3 yıl sonra. IM sonrasında, CD8(+) T ve NK hücrelerinde IL-15 alfa reseptörü ekspresyonu kaybolur. Bu şekilde, IM ömür boyu bir “immünolojik skar” bırakır.

Hodgkin evrelendirme: Anamnez, FM, tam kan sayımı, PY, sedimentasyon, KCFT, Cr, albümin, AC grafisi, med/toraks oranı, toraks, üst abdomen, alt abdomen BT evrelendirmede kullanılır. B semptomları (+) veya ileri evre (III-IV) > Kİ bx yapılır. Uygun koşullarda galyumlu sint veya PET yapılır.

Erken evre olumsuz hodgkin tanımı: Şunlardan en az birinin bulunmasıdır; klinik evre II ≥ 4 nodal bölge, yaş ≥ 50, mediasten/toraks oranı ≥ 0.35, ESR ≥ 50 (B semptomu yok) veya ESR ≥ 30 (B semptomu var).

İleri hodgkin için risk faktörleri: Hemoglobin < 10.5 g/dl, age ³ 45, gender – erkek, lymphocytes < 600/mm3 veya < %8, albumin < 4 g/dl, WBC ³ 15,000/mm3, stage – IV.

ABVD şeması: adriamisin,bleomisin, vinblastin, dacarbazin. BEACOPP: bleomycin, etoposide,doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine.

Evre I-II hodgkin tedavisi: 1-Olumlu prognostik kriterlere sahipse; supradiyafragmatik, yaş <40, “B” semptomu yok, mediastinal “bulky” hastalık yok, 1-2 nodal  bölgede, lenfosit predominant veya nodüler sklerozan tip, ESR <50mm/saat. Tüm bu olumlu kriterlere sahipse çok olumlu denir. Tedavi; mantle 36Gy, tutulmuş bölgeler 40Gy.2-Olumsuz prognostik kriterlere sahipse; infradiyafragmatik, yaş >40, “B” semptomu bulunması, “bulky” hastalık olması, >2 nodal bölgede, mikst sellüler veya lenfositten fakir tip, ESR >50mm/saat. Herhangi bir olumsuz faktöre sahip olmasına olumlu denir. Tedavi; 3 kür ABVD verilir; CR IF=20 Gy, PRIF=30Gy, NR.

IV hodgkin tedavisi:Prognostik faktörler; hipoalbüminemi (< 4 gr/dl), anemi (Hb < 10,5 gr/dl), cins (erkek), yaş (<= 45), evre (evre IV), lökositoz (>= 15.000/mm3), lenfopeni (< 600/mm3). Bu faktörlere göre iyi risk grubunda ise; KT (6-8 kür) ± ,RT (hastalık bölgesi ile sınırlı ve düşük doz). Bu faktörlere görekötü risk grubunda ise; intensif KT (escBEACOPP).

Hodgkin tedavisinde alman yaklaşımı: Erken evre – olumlu ise: 2 kür ABVD + 20Gy IFRT verilir.. Erken evre – olumsuz ise: 4 kür ABVD + 30Gy IFRT verilir. İleri evre – “bulky” hastalık dahil ise: 8 kür ABVD veya escalated BEACOPP ± 30Gy IFRT (PET sonucuna göre) verilir.

NLPHD tedavisi: Evre IA: IFRT veya ınvolved-node RT (INRT). Evre IA: çocuklarda “izle ve bekle” ile oldukça iyi sonuçlar elde edilmiştir, ancak erişkinde deneyim yoktur. HD10 Erken olumlu: 2 x ABVD + 20Gy IFRT. HD11 erken olumsuz: 4 x ABVD + 30Gy IFRT verilir.

Relaps hodgkin lenfomada kök hücre desteğinde yüksek doz kemoterapi: Çoğu relaps için en iyi seçenektir. Kür sağlama oranı %30-50’dir. Ancak; indüksiyona yanıtı iyi olmayan olgularda başarı sınırlıdır, bazı relapslar için fazladan tedavi (over-treatment) olarak kabul edilebilir.

Transplant sonrası seçenekler: B semptomu olmayan evre I-II olgular için RT iyi bir seçenektir. Ekstranodal prezantasyonlar için RT yetmeyebilir. Tek ajan gemcitabine, ORR %22-66, median PFS 6-9 ay verilir. Gemcitabine + vinorelbine + liposomal doxorubicin, ORR %63, median PFS 8.5 ay verilir.

Komplikasyonlar: ABVD’ye bağlı pulmoner toksisite %1.5-2 civarındadır. İleri yaş ve G-CSF kullanımı pulmoner toksisiteyi arttırabilir. Mediastinal RT alan çocuklarda koroner arter hastalığı riski 6.8 kat artmaktadır. Kombine modalite tedavisi (CMT) ikinci kanser riskini arttırır.

Nonhodgkin lenfomalar:

Nonhodgkin evrelendirme: Anamnez, FM, tam kan sayımı, PY, sedimentasyon, KCFT, Cr, albümin, AC grafisi, med/toraks oranı, toraks, üst abdomen, alt abdomen BT evrelendirmede kullanılır. Gereken olgularda BOS, kraniyal MR. Gerekli durumlarda kemik sintigrafisi yapılır. Kİ bx yapılır.

Ekstranodal nonhodgkinin bulunabileceği yerler: Baş-boyun, GİS endoskopisi, testis, BOS, kraniyal MR, GİS NHL, waldeyer muayenesi, yüz ön sinüs, BOS, kraniyal MR.

Agresif NHL’da prognostik faktörler: Tüm hastalar için: yaş (<= 60 vs > 60), serum LDH, performans durumu (0-1 vs 2-4), evre (I-II vs III-IV), ekstranodal tutulum alanı sayısı (0-1 vs >1). <= 60 yaşındaki hastalar için: evre, serum LDH, performans durumu.

Agresif NHL’da uluslararası prognostik indeks (IPI):

Tüm hastalar için:

Düşük risk                              0-1 faktör

Düşük-orta risk                       2 faktör

Yüksek-orta risk                     3 faktör

Yüksek risk                             4-5 faktör

<= 60 yaşındaki hastalar için:

Düşük risk                              0 faktör

Düşük-orta risk                      1 faktör

Yüksek-orta risk                     2 faktör

Yüksek risk                            3 faktör

———————————————————————————-

Diffüz büyük hücreli lenfomalar: Ortalama yaş 50-60, % 25- 40 ekstranodal, çoğu “de novo”; bazıları transforme, transforme lenfomalarda prognoz daha kötü.

Diffüz büyük hücreli NHL’da tedavi şeması: 1-Evre I-II, iyi risk, non-bulky tümör: CHOP 3-4 kür + RT, CHOP 6-8 kür, CD20+ ise rituximab eklenebilir. 2-Evre I-II bulky tümör, evre III-IV, iyi risk: CHOP 6-8 kür, CHOEP 6-8 kür, doz dens CHOP(14), CD20+ ise CHOP + rituximab verilir.

Rituximab: Rituximab’a yanıt veren hastalarınn %20sinde uzun süreli remisyon sağlanır. Maksimum yanıtın ortaya çıkışı uzayabilir. Periferik kanda bcl-2’nin negatifleşmesi yanıt kalitesi ve süresini olumlu yönde etkiler. Uzun takipte beklenmeyen enfeksiyon veya sekonder malignite görülmedi. Kİ tutulumu ve tümör kitlesi, yanıtı etkileyen olumsuz faktörlerdir.Nükslerde tekrarlanan tedavilere yanıt alınabilir. İdame tedavisi, yanıt oranını ve süresini artırır.

MALT lenfomaları:

Yavaş seyirli. Genellikle yaşlı hasta. Mide lenfomalarının % 50‘si. Orbital lenfomaların % 40‘ı. Akciğer, tiroid, tükürük bezinde olabilir. Genellikle lokalizedirler. Periferik lenf nodlarında nüks azdır. Diğer MALT bölgelerinde nüks görülebilir.

MALT lenfomalarında dağılım: Mide; %39. Cilt; %11. Tükrük bezleri; %10. Akciğer; %9. Orbita; %9. Jejenum; %7. Tiroid; %4. Kolon/rektum; %2. Meme; %1.

MALT tipi lenfomalara yaklaşım: Cerrahi, radyoterapi, kemoterapi, rituximab (çalışma az). H.pylori (+) mide MALT tipi lenfomalarında antibiyotik de verilmelidir.

Mide MALT lenfomalarında antibiyotik tedavisi: H.pylori (-) olgularda etkisiz. Olguların yaklaşık yarısında histolojik TR elde edilir. Moleküler yanıt oranı düşük. PCR ile saptanan B-hüc monoklonalitesi nüks açısından güvenilir bir parametre. H.pylori enf tekrar etmeksizin nüks görülebilir.

Mantle hücreli lenfoma: Yaşlı hasta. Genellikle GİS, Kİ/kan ve lenf nodlarını tutar. Ortalama sağ kalım 3-5 yıl. Şunlar verilebilir; R-HyperCYVAD, kök hücre transplantasyonu, idame rituximab, rituximab ile purging, allotransplant, mini-allotransplant. Standart tedavisi yoktur.

Özet:

Erken evre yavaş seyirli nodal NHL: RT, KT+/-RT, bekle-gör.

Erken evre yavaş seyirli ekstranodal NHL: Mide MALT tipi ve H. Pylori (+) ise antibiotik verilmelidir, cerrahi, radyoterapi, KT (tek ajan veya kombine) verilebilir.

İleri evre yavaş seyirli lenfoma (konvansiyonel tedaviler): bekle-gör, oral alkilleyici ajanlar,pürin analogları, kombine KT (+/- ADR), rituximab +/- KT.

İleri evre yavaş seyirli lenfomalar (prospektif randomize çalışmalar gerekli): YDKT + KHD +/- rituximab, rituximab ile purging ve YDKT + KHD +/- rituximab, radyoimmünoterapi, radyoimmünokemoterapi + KHD, allotransplantasyon (veya mini-allo), KT+anti-idyotip aşılar.

Yavaş seyirli lenfomalarda hastaya ve koşullara uygun tedavi esastır. Rutin tedavide amaç kaliteli uzun yaşam sağlamaktır. Uygun hastalar deneysel tedavi protokollerine alınmalıdır. Erken evre, iyi risk grubunda agresif nodal lenfomalarda; kısa KT (CHOP) + sınırlı alan RT. Erken evre agresif ekstranodal lenfomalarda; KT + RT ve/veya cerrahi.

İleri evre agresif lenfomalar: CHOP, CHOP + rituximab.Yüksek riskli olgular deneysel tedavi protokollerine alınmalı; yüksek doz KT + HBF desteği, yüksek doz KT/radyoimmünoterapi + KHD, allo-transplant, mini-allo.

Agresif lenfomlarda amaç şifa oranını artırmak olmalı. Yüksek riskli olgularda CHOP’a üstünlüğü kanıtlanmış tedavi halen yok. Lenfoblastik lenfoma ve burkitt; akut lösemi protokollerine benzer intensif KT, SSS profilaksisi yapılmalıdır.

————————————————————————————————————–

7 – Lösemiler

Lösemi; lökositler ve prokürserlerinin kanseridir. Lökositlerin  kemik iliğinde aşırı proliferasyonu ve infiltrasyonu vardır. Periferik kan lökositleri artmış veya normal olabilir. Kemik iliğinde hemopoetik hücrelerin    primer olarak lökositlerin neoplastik proliferasyonu  lösemi olarak tanımlanır.

Klinik bulgular: halsizlik, iştahsızlık, kırıklık, kanama, LAP, enfeksiyon, kemik ve eklem ağrısı, karın ağrısı, nörojenik belirtiler (konvülsiyon, kusma, baş ağrısı).

Fizik bulgular: Deri altı kanamaları; peteşi, purpura, ekimoz. HSM, LAP, solukluk vardır.

Laboratuar bulguları: Anemi; genellikle Hb < 7/dl. Lökositoz; genellikle >20000/mm3. Nötropeni; < 1500/mm3. Trombositopeni; genellikle < 100000/mm3. PY’da blast (+). Kesin tanı; kemik iliğinde > %30 blast varlığıdır.

Komplikasyonlar: Hematolojik: anemi, granülositopeni (enfeksiyon), trombositopeni (kanama). Nütrisyonel: kilo kaybı. Metabolik: hiperürisemi, hipokalsemi, hiperkalsemi, DİC, hepatik yetmezlik. İnfiltratif: menengeal lösemi, üst mediastende tıkanma, lökostaz, solid hemopoetik tümörler (miyeloblastoma), ciddi kemik ağrısı, diş eti hipertrofisi.

Ayırıcı tanı: Non-malign durumlar: enfeksiyöz mononükleoz, aplastik anemi, tombositopeni (ITP), romatoid artirit, romatik fever, boğmaca. Malign durumlar: NHL, nöroblastom, rabdomiyosarkom, retinoblastom.

Lösemi tipleri:

Tip

Akut-blastik

Maturasyon yok

Kronik-

Maturasyon var

Lenfoid-T&B lineage

ALL

KLL

Myeloid-Granulosit, monosit, eritroid, platelet

AML

KML

.

Akut lösemiler: Lenfoid: Akut lenfoblastik lösemi (ALL): L1, L2, L3. Myeloid: Akut myeloblastik lösemi (AML). Akut lösemilerin kliniği: akut başlangıçlıdır. Genel durum bozukluğu sıktır. Anemi, lökopeni ve trombositopeni sıktır. Organomegali, lenfadenopati, yumuşak doku infiltrasyonu çeşitli boyut ve sıklıktadır. Tedavi genellikle hastaneye yatırılmayı gerektirir.

AML ipleri: Myeloblastik; AML M0, M1, M2. Promyelositer (APL); AML M3. Myelomonositer; AML M4. Monositer; AML M5. Eritrositer; AML M6. Megakaryositer; AML M7.

Kronik lösemilerin kliniği: Tanı sıklıkla (% 40) tesadüfi konulabilir. Başlangıç kronik bir seyir gösterir. Genel durum bozulması hastalığın ileri dönemlerinde ortaya çıkar. Pansitopeni genelde ileri dönemlerde ortaya çıkar. Organomegali ve lenfadenopatiler masif boyutlara büyüyebilir. Bazı hastalarda tedavi gerekmeksizin izleme yapılabilir.

AML’de Pratik FAB Sınıflaması:

WHO sınıflamasına göre AML: 1.Rekürren sitogenetik bozukluklarla seyredenler: t(8;21) (q22;q22), t(15;17) (q22;q11-12), inv16 ya da t(16;16) (q13;q22) ve varyantları, 11q23 bozuklukları. 2.Birçok seride displazi ile seyreden AML: MDS öyküsü yok, MDS öyküsü var. 3.Tedaviye bağlı AML/MDS: alkilleyici ajana bağlı, topoizomeraz II inhibitörlerine bağlı, diğer. 4.Başka şekilde sınıflanamayan AML: minimal farklılaşma gösteren AML, maturasyonsuz AML, maturasyonlu AML,miyelomonositer lösemi, monoblastik veya monositik lösemi, eritroid lösemi, megakaryoblastik lösemi, bazofilik lösemi, miyelofibrozisli akut panmiyelozis, miyeloid sarkoma (kloroma).—–Sellülerite < % 20 ise hiposellüler ya da hipoplastik AML. Aplastik anemi ile ayırım için CD34 ile immünhistokimyasal reaksiyon değerlendirilebilir.

Akut Lösemi Gruplandırması:

ALL tipleri: L1: %80, blastlar homojen görünümlü ve kenarları çentikli. L2: %15, heterojen görünüm hakim (büyük ve küçük blastlar bir arada), büyük hücreler geniş sitoplazmalıdır. L3: %1-3, hücreler homojen görünümlü, büyük hacimli ve vakuoller vardır.

ALL’nin immünolojik sınıflaması: B ALL’de CD 19, 79a ve 22’den en az ikisi pozitiftir. Çoğu vaka TdT+ ve HLA-DR+’dir (Pro-B hariç; çoğunlukla TdT-’dir). Pro-B ALL (B-I): Yukarıdakiler dışında ekspresyon yok (% 11). Common ALL (B-II): CD 10 + (% 51). Pre-B ALL (B-III): CD 10 +/- ; stoplazmik Ig M + (% 10). Matür B ALL (B-IV): CD 10 +/- ; yüzey IgM+ ya da yüzey ya da stoplazmik hafif zincir (kappa ya da lambda) pozitif (% 4). Burkitt ALL (matür B ALL) aşağıdaki gibi tanımlanır: 1) L3 morfolojisi, veya 2) karekteristik sitogenetik translokasyonların [t(8;14)(q24;q32)/ t(2;8)(p12;q24)/ t(8;22)(q24;q11)] ya da sitogenetik verisi olmayan vakalarda moleküler analizde c-myc yenidiziliminin varlığı; ve 3) > % 20 sIg pozitifliği ya da CD19 veya CD20 ile birlikte klonal k/l hafif zincir ekspresyonu. Bu 3 kriterden yalnızca birisinin varlığı da Burkitt ALL için yeterli kabul edilebilir.——–T-ALL’de stoplazmik ya da yüzey CD 3 +’dir. Ek pozitiflikler aşağıdaki alt gurupların tanınmasına olanak sağlar: Pre-T ALL (T-I): Stoplazmik CD 3 + ; CD 7 + (% 7). T-ALL (T-II, III, IV): CD 7 + ; CD 2 + ; ve/veya CD 5 + ve/veya CD 8 + ; CD 1a +/- (% 17).

WHO sınıflamasına göre lenfoid neoplaziler: Prekürsör B ve T neoplaziler: prekürsör B lenfoblastik lösemi/lenfoma, prekürsör T lenfoblastik lösemi/lenfoma. Matür B hücreli neoplaziler: kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma, B hücreli prolenfositik lösemi, hairy cell lösemi, lenfoplazmositoid lenfoma/waldeström MG, splenik marjinal zon lenfoma, ekstranodal marjinal zon B lenfoma, MALT tipi, nodal marjinal zon B lenfoma, folliküler lenfoma, mantle hücreli lenfoma, plazma hücreli neoplazmalar [plazma hücreli myeloma, soliter plazmasitom (kemikte ya da kemik dışında), monoklonal immünoglobulin depolanma hastalıkları (primer amiloidoz; monoklonal hafif ve ağır zincir depolanma hastalıkları), osteosklerotik myeloma], diffüz büyük B hücreli lenfoma (mediastinal (timik) büyük B hücreli lenfoma, intravasküler büyük B hücreli lenfoma, primer effüzyon lenfoması), burkitt lenfoma/lösemi, lenfomatoid granülomatozis. Matür T hücreli neoplaziler: T hücreli prolenfositik lösemi, T büyük granüler hücreli lenfoma/ lösemi, agresif NK hücreli lösemi, nazal NK/T hücreli lenfoma, blastik NK hücreli lenfoma, mycosis fungoides/sezary sendromu (ve varyantları= pagetoid retikülozis, folliküler müsinozis ve granülomatöz “slack” skin), subkutanöz pannikülit benzeri T hücreli lenfoma, hepatosplenik gd T hücreli lenfoma, enteropati ile asosiye T hücreli lenfoma,  angioimmünoblastik T hücreli lenfoma, anaplastik büyük hücreli lenfoma, sistemik tip, cildin CD30+ T hücreli lenfoproliferatif hastalıkları (anaplastik büyük hücreli lenfoma, kutanöz tip, lenfomatoid papülozis ve sınırda tipler), erişkin T hücreli lösemi/lenfoma, periferik T hücreli lenfoma, spesifiye edilemeyen. Hodgkin lenfoma: nodüler lenfosit predominant HL, klasik HL (nodüler sklerozan, mikst sellüler, lenfositten zengin, lenfositten yoksun).

WHO sınıflamasına göre akut lenfoblastik lösemi/lenfoma: Kİ’nde £ % 25 blast ise lenfoma, > % 25 blast ise lösemidir.

1.Prekürsör B lenfoblastik lösemi/lenfoma

            – t (9;22) (q34;q11)

            – t (v;11) (v;q23)

            – t (12;21) (p12;q22)

            – Hipodiploidi

            – Hiperdiploidi (> 50)

2.Prekürsör T lenfoblastik lösemi/lenfoma

3.Burkitt lenfoma/lösemi

—————————————————————————————————————–

8 – Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

Çevresel kanda değişik derecelerde sitopeni, hematopoetik hücrelerde morfolojik ve fonksiyonel anormalliklerle (inefektif hematopoez) karakterize,akut lösemiye ilerleme riski yüksek, kemik iliğinin klonal bir grup hematolojik maligniteleridir. Refrakter anemi, prelösemik anemi, prelösemi, subakut lösemi olarak da adlandırılır.

Sıklık: Özellikle yaşlı bireylerde (median 69 yaş), >%80’i 60 yaş üzeri, <%25 50 yaş altı, erkeklerde daha sık, ortalama sıklık 4,1:100.000 (AML için 2,1:100.000), 70 yaş üzeri ortalama sıklık >30:100.000. Gerçek insidansını belirlemek güç olmakla birlikte yaklaşık 4/100 000’dür. İlerleyen yaşla birlikte daha sık görülür. 70 yaşın üstünde insidansı 30/100 000’den daha yüksektir. Uzak doğuda batıya göre daha genç yaşlarda görülür. Radyasyon maruziyetinden 1-41 yıl sonra, alkile edici sitotoksik ajanlara maruziyetten 1-10 yıl sonra MDS ortaya çıkmaktadır

Etyoloji: MDS hastalarının çoğunda neden olacak bir faktör bulunamaz. Yaş; ortanca 77 yaşında görülür. Kemik iliği yaşlanması; oksidatif stress, mitokondrial hasar. Genetik faktörler; HLA-DR2. Çevresel ve mesleksel faktörler. Sitotoksik kemoterapötik ajanlar; daha önce kemoterpi almış olmak MDS riskini 100 kez arttırır (MDS olgularının <%10’u), bu olguların yaşam oranları da yeni ortaya çıkan olgulara göre daha kötüdür (ortanca toplam yaşam 7 ay vs 32 ay), sitogenetik ve moleküler bozukluklar kromozom 5,7,12,17 ve genellikle de kromozom 3’de görülür, alkile edici ajanlar ve topoizomeraz II inhibitörleri, otolog kök hücre nakli, DNA tamir yolak proteinlerini kodlayan genlerde polimorfik varyantların olması önemlidir. İyonize radyasyon; etkisi daha geç ortaya çıkar. Lokal radyoterapi değil total beden ışınlaması ikincil MDS ve AML insidansını arttırır. Benzen; daha çok aplaziye neden olur, bazı olgular MDS ve/veya AML olarak ilerler.

Klinik değerlendirme: Öykü; kemoterapi ve radyoterapiye maruziyet, MDS/AML yönünden aile öyküsü, tekrarlayan enfeksiyon veya kanama öyküsü. Fizik muayene; solukluk, enfeksiyon, kanama, splenomegali. Tam kan sayımı; sitopeniler, makrositoz, nötrofili, monositoz, trombositoz. Periferik yayma, ferritin, vitamin B12, folat ölçümü, kemik iliği aspirasyonu, kemik iliği iğne biyopsisi, kemik iliği sitogenetik analizi. Reaktif displazi nedenlerinin ekarte edilmesi; megaloblastik anemi, HIV enfeksiyonu, alkolizm, yeni sitotoksik tedavi, ağır eşlik eden hastalık.

Tanı: Kesin tanı, çevre kanı ve kemik iliğinin morfolojik değerlendirmesi ile yapılır. Displazi klonalitenin bir kanıtı değildir; sitotoksik kemoterapi sonrası, ağır metal maruziyeti sonrası veya megaloblastik anemide de görülebilir.Kongenital diseritropoetik anemi ve fanconi aplastik anemisi MDSyi taklit edebilir bu nedenle genç hastalarda ekarte edilmelidir. Çevre kan değişiklikleri: Eritrositler; makrositoz, düşük retikülosit sayısı, anizositoz, poikilositoz ve akantositoz, howell-Jolly cisimcikleri, bazofilik noktalanma olabilir. Lökositler; nötrofiller morfolojik olarak displastik ve hipolobule (pseudo pelger hüet), hipogranüler veya agranüler (MPO boyası negatif), monositopeni olabilir. Trombositler;dev trombositler, trombosit anizositozu trombosit fonksiyonlarında azalma olabilir. KI aspirasyonu: kesin tanı ve prognoz değerlendirmesi için gereklidir. Kime yapılmayabilir; çok yaşlı, MDS kesin tanısının yaklaşımı değiştirmeyeceği, yoğun tedavi yaklaşımlarının uygulanmasının uygun olmadığı olgular.MDS’den şüphelenilen, kemik iliği aspirasyonunun endike olduğu her olguda; megakaryosit displazisi, ALIPs (abnormal localization of immature precursors), sellülarite değerlendirmesi, fibrozis değerlendirmesi yapılmalıdır.

Kemik iliği değişiklikleri: MDS tanısı ve sınıflaması kemik iliği morfolojisine göre yapılır. 400 çekirdekli hücre ve 20 megakaryosit değerlendirilmelidir. Kemik iliği genellikle etkisiz eritropoeze bağlı olarak hiperselülerdir. WHO sınıflamasında her seri için displastik bulgu içeren hücre sayısının >%10 olması gerekir.

Displastik değişiklikler: çift çekirdekli eritroblast, anormal nükleer lobulasyon, vakualizasyon, zayıf hemoglobinizasyon ve bazofiling noktalanmayı kapsayan düzensiz sitoplazma, hipolobule megakaryositler, mikromegakaryositler.

Hiposelüler MDS’yi aplastik anemiden ayıran özellikler blast artışı (veya CD34+ hücrelerin artışı) ve hafif ya da orta dereceli fibrozistir.

İmmünfenotiplendirme: MDS tanımlamada akımsitometri oldukça duyarlı bir yöntemdir. Tanıda ve minimal rezidüel hastalığın takibinde kullanılır.

Sitogenetik analiz: MDS ile reaktif displazi sebepleri arasında ayırım, prognozun belirlenmesi amacıyla yapılmalıdır. Kemik iliği incelemesi yapılan tüm olgulara yapılmalıdır.

Sık görülen kromozomal değişiklikler: Modern moleküler biyolojik teknikler kullanılarak, AML ve MDS olgularında çok sayıda anomali tespit edilmiştir. KIT, PDGFR beta, FMS, JAK 2 ve G-CSFR kinaz mutasyonları, RUNX1, CEBPA, PU.1, GATA-1, p53 ve MLL transkripsiyon faktör mutasyonları, aktive RAS MDS olgularının %5-20’sinde positif bulunur ve RUNX1 nokta mutasyonları ile birliktelik gösterir.

Prognostik veya terapötik önemi olan ek laboratuvar verileri: Laktat dehidrogenaz, demir, serum eritropoetin düzeyi, PNH taraması, HLA DR2.

Sınıflandırma: FAB sınıflaması: mevcut myeloblast oranına ve hematopoetik kök hücrelerdeki displazinin derecesine göre yapılır. Subgruplar aynı zamanda prognozu da belirleyebiliyor (ortanca yaşam RA ve RARS için 50ay diğer gruplarda <12 ay). WHO sınıflaması: sitogenetik önemli bir tanısal ve prognostik parametre. Del(5q) yeni altgrup olarak tanımlandı. RAEB-t grubu kaldırıldı. AML >%20 blast olarak kabul edildi. Spesifik altgruplar yeniden sınıflandırıldı; KMML MDS/myeloproliferatif sendrom alt grubuna alındı, RA displazi görülen hücre dizisine göre yeniden gruplandı,tek seride displazi olan ve diğer alt gruplara uymayan olgular sınıflandırılamayan MDS olarak adlandırıldı.

IPSS Ve WPSS Risk Skorlamaları:

Tedavi:

Destek tedavileri: eritrosit transfüzyonları, antibiyoterapi, trombosit süspansiyon, eritropoetin, büyüme faktörleri, şelasyon. Primer tedaviler: immünsüpresif tedavi. KHT: yoğun KT, düşük doz KT.

Destek yaklaşımları: İyi prognozlu olgular için veya yaş ve performans durumu ile daha yoğun tedavinin uygulanamayacağı olgular için morbidite ve mortalitenin azaltılması, yaşam kalitesinde artış temini sağlar.

Anemiye yaklaşım: Olguların % 80’inde Hb değeri <10 g/dL. İneffektif eritropoez, beslenme bozuklukları, kanama, hemoliz, enfeksiyon gibi diğer faktörler, anemi semptomlarına göre eritrosit transfüzyonu bireysel bazda planlanmalı.

Demir şelasyon tedavisi:Yaklaşık olarak 25 ünite eritrosit süspansiyonu verilenlerde yapışır. Desferrioksamin; 20-40 mg/kg, 12 saatte s.c. infüzyon, haftada 5-7 gün yapılır. Hedef ferritin konsantrasyonu <1.000 μg/L. Vitamin C 100-200 mg/gün, tedaviden bir ay sonra yapılmalıdır.

EPO ± G-CSF: EPO ± G-CSF hemoglobin konsantrasyonunu arttırır, eritrosit transfüzyonu ihtiyacını azaltır. RARS, serum EPO <500 u/L, anemi semptomları var, düşük transfüzyon ihtiyacı (<2 u/ay), hipersellüler kemik iliği durumunda verilir. RA/RAEB, serum EPO <200 u/L, anemi semptomları var, düşük transfüzyon ihtiyacı (<2 u/ay), hipersellüler kemik iliği durumunda verilir.

İmmünsupresif tedavi: MDS olguları ATG±CSA tedavisine cevap verebilir. Cevap verme olasılığı yüksek olan olgular; 65 yaş altı, RA/RCMD, normal karyotip tercihen HLA DR15 + olgular. Yanıt veren olgular tüm hastaların %1-2’den azını oluştururlar. Olguların %20-26’sı RAEBt/AML’ye progres olur. Yanıt veren olguların ise %55-33’ünde progres gözlenir.

MDS alt gruplarında kök hücre nakli kararı: Orta-2 ve yüksek risk, MDS-AML: tüm hastalarda düşünülmeli, yaştan çok eşlikeden risk faktörlerine bakılmalı, nakil öncesi indüksiyon tedavisi veya azasitidin veya upfront (?). Orta-1 MDS: sitogenetik ve yaş önemli. Düşük risk MDS: yaşam kalitesi. Yeni risk faktörleri: komorbidite, fibrozis, transfüzyon ihtiyacı.

——————————————————————————————————————-

9 – Myeloproliferatif Hastalıklar

Farklılaşma ve olgunlaşma kusuru olmaksızın, proliferasyon bozukluğu gösteren hematopoetik kök hücre hastalıklarıdır.

Myeloproliferatif Hastalıklar:Chronic myeloproliferative diseases: chronic myeloid leukemia (CML), BCR-ABL positive, chronic idiopathic myelofi brosis (agnogenic myeloid metaplasia), polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET). Chronic neutrophilic leukemia (CNL). Chronic eosinophilic leukemia/hypereosinophilic syndrome (HES). Myeloproliferative disease, unclassifi able (MPD-U). Myeloproliferative/myelodysplastic diseases: chronic myelomonocytic leukemia (CMML), juvenile myelomonocytic leukemia (JMML), atypical chronic myeloid leukemia (aCML), myeloproliferative/myelodysplastic disease, unclassifi able (MPD/MDS-U). Provisional entity: refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis (RARS-T).

Polisitemia vera

Epidemiyoloji: Nadir bir hastalıktır. Erkeklerde 2,8/100.000, kadınlarda 1,3/100.000. Yaşlıların hastalığıdır (tanıda medyan yaş: 50-70). Radyasyon maruziyeti sonucu olabilir.

Patogenez: Malign klonu oluşturan anormal pluripotent kök hücreden kaynaklanır. 2004 yılının sonunda bu hastalarda sitokin bağlanan hücre yüzey reseptörlerinden nukleusa sinyal ileten bir Janus kinaz olan JAK2 proteininin aktivasyonuna yol açan bir mutasyon tespit edilmiştir. Janus kinaz (JAK 2): JAK2’nin psödokinaz bölgesindeki 617. pozisyonda bulunan valin fenilalanin ile yer değiştirmiştir (JAK2V617F). JAK2V617F mutasyonu eritroid progenitörleri eritropoetine ileri derecede duyarlı hale getirir. Mutasyon, bazı prekürsörlerde eritropoetin olmaksızın, spontan olarak eritroid koloniler (CFU-E ve BFU-E) oluştur. Mutant JAK2 pozitifliği; P vera %65-97, İMF %43-57, ET %23-57. Genetik: olguların %13-29’unda kromozomal anomaliler (en sık 20q-, +8, +9, del 5) saptanır. Bazı sitokinlerin (IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF) ekspresyonları artmıştır.

Klinik özellikler: Sessiz başlangıçlıdır ve sıklıkla tesadüfen saptanır. Semptomatiklerde klinik bulgular hiperviskozite, hipervolemi, hipermetabolizma, tromboz veya kanama nedeniyle oluşur. Baş ağrısı, güçsüzlük, vertigo, tinnitus, görme bozuklukları (görme bulanıklığı, diplopi, skotom) görülebilir. Serebral dolaşım bozukluğu ve transient iskemik atak %20-50 görülür. Pletore; siyanoz, konjunktival ve mukozal damarların konjesyonu %65-85 görülür. Splenomegali %80 görülür. Ekstramedüller hematopoez görülebilir. Portal hipertansiyon, hemoraji (GIS, serebral, uterin), tromboz görülebilir. Arteryel; kalp, serebral, periferik arterlerde görülebilir. Venöz; derin veya yüzeyel bacak venleri, serebral, portal veya hepatik venlerde görülebilir. Eritromelalji, parestezi, yanma hissi (özellikle ayaklarda) görülür. Kaşıntı; özellikle sıcak banyodan sonra görülür. Ateş, gece (ve gündüz) terleme ve kilo kaybı, hipertansiyon, gut görülebilir.

Laboratuvar bulguları: Hb, Htc, eritrosit sayısı ve total eritrosit kitlesi artar. Başlangıçta eritrositler normokrom normositerdir, hastalığın progresyonuyla anizositoz ve poikilositoza döner. Flebotomilere bağlı demir eksikliği; hipokrom mikrositer ertrositler vardır. Retikülosit sayısı normaldir. Nötrofili, bazofili, eozinofili, myelositer genç hücreler vardır. Trombositoz (>%50) görülür. Kİ başlangıçta hipersellülerdir. Megakaryositler sayı ve boyut olarak artar. %10 olguda hafif retiküler fibroz vardır. Eritroid öncül hücreler de (CFU-E, BFU-E) artar. İn vitro kültür ortamında eritropoetin olmaksızın otonom/spontan koloni oluşturabilirler. İlerileyen dönemde “harcanma fazı” ve ekstramedüller hematopoez bulguları görülür. LAPA genellikle artar, serum vit B12 düzeyi ve vit B12-bağlama kapasitesi artar, eritropoietin düzeyi genellikle düşüktür bazen ise normaldir, kan viskositesi artar, eritrosit sedimentasyon hızı düşer, ürik asit artar (%60-70).

Tanı kriterleri (1): Major kriterler: A1. eritrosit kitlesinde artış; erkekte >36ml/kg, kadında >32ml/kg. A2. SO2a> %92. A3. splenomegali olması. Minör kriterler: B1. trombositoz (>400 x 109/l). B2. lökositoz (>12 x 109/l, enfeksiyon olmaksızın). B3. LAPA skorunda artış (>100). B4. serum vitB12 (>900 pg/ml) veya Vit B12-bağlayıcı proteinlerde (>2200 pg/ml) artış olması.——-Tanı: A1 + A2 + A3 veya A1 + A2 + minör kriterlerden iki tanesinin olmasıyla tanı konur.

Tanı kriterleri (2): A1 – eritrosit kitlesinde artış: (normal ortalamadan %25 daha fazla) veya Hb >18.5 gr/dl (♂), 16.5 gr/dl (♀). A2 – sekonder polisitemi nedenlerinin ekarte edilmesi: ailesel eritrositoz olmaması, EPO artışı olmaması, hipoksi (arteryal pO2 ≤%92), yüksek O2 afiniteli hemoglobin, tümör tarafından EPO salgılanması. A3 Splenomegali. A4 – klonalite varlığı (Ph kromozomu hariç). A5 – in vitro endojen eritroid koloni oluşumu. B1: trombositoz (>400 x 109/l). B2: nötrofil lökositoz (>12 x 109/l). B3: kemik iliği biyopsisinde eritroid ve megakaryosit proliferasyonunun ön planda olduğu panmyelosis. B4: azalmış.

WHO ölçütleri: Major: Erkeklerde Hb >18.5 g/dl veya kadınlarda 16,5 gr/dl veya artmış eritrosit volumü olması (hb veya hct hasta yaş seks gibi faktörlere göre ayarlanmış değerlerin >99.persentil üst sınır) VEYAerkeklerde Hb >17 gr/dl ve kadınlarda 15 gr/dl, demir tedavisi altında olmadan bazal değerlerden 2 gr/dl veya daha üzeri olması VEYA Eritrosit kitle indeksinin %25 artması.Jak2 V617F mutasyonu olması. Minor: Kemik iliği: hiperselüler, trilineage growth (panmyelosis), belirgin eritroid, granulositik ve megakaryositik proliferasyon olması. Serum EPO düşük, in vitro endojen eritroid koloni olması.

Periferik Kandan JAK2V617F Mutasyonu Çalışılması Ve Serum EPO Düzeyi:

JAK2 ve PVR:

JAK 2 (+) PVR:

A1-Hct erkeklerde >52 kadınlarda >48veya eritrosit kitle indeksi beklenin %25 üzerinde

A2- jak2 mutasyonu olması

Tanı > A1 + A2

JAK2 (-) PVR:

A1-Eritrosit kitle indeksi beklenenin %25 üzeri, erkeklerde hct >%60 ,kadınlarda hct >%56

A2-jak2 mutasyonu olmaması

A3-sekonder eritrositoz sebebi olmaması

A4-Palapable splenomegali

A5-Hematopoetik hücrelerde bcr abl dışında genetik anomali saptanması

B1-Trombositoz (>450 G/l)

B2-Nötrofil lökositoz (sigara içmeyenlerde nötrofil sayısı 10x 10e9/l, sigara içenlerde 12G/l)

B3-Splenomegali, radyolojik

B4-Endojen eritroid koloni ve düşük EPO düzeyi

Tanı: A1+A2+A3+A4, diğer bir A veya 2 tane B kriteri

————————————————————————————————————

JAK 2 mutasyonu sonrası önerilen laboratuar incelemeleri: 1.Basamak: tam kan/PY, Jak2 mutasyonu, ferritin, KC-böbrek fonksiyon testleri. 2.Basamak (JAK2 negatif ise): eritrosit kitle indeksi,abdominal USG, serum EPO, arterial kan gazı, kemik iliği aspirasyon-biopsisi, sitogenetik analiz, BFU-E kültür. 3.Basamak: arteriel O2 disassosiasyon, uyku apne testi, EPO VHL mutasyon testi, AC fonksiyon testleri.

Ayırıcı tanı: gerçek polisitemiler, primer polisitemiler, sekonder polisitemiler, mikst primer ve sekonder polisitemiler, rölatif polisitemiler.

Primer polisitemiler: Edinsel: polisitemia rubra vera. Kalıtsal: primer ailesel ve konjenital polisitemi, EPO reseptörü mutasyonları, bilinmeyen gen mutasyonları.

Sekonder polisitemiler: Edinsel: hipoksemi, kronik Akc hst, uyku apnesi, sağdan sola shunt olan kalp hst, yüksek rakım, karboksihemoglobinemi, sigara, CO zehirlenmesi, otonom EPO sentezi, hepatosellüler Ca, renal cell Ca, serebellar hemanjiyoblastom, feokromositoma, paratiroid Ca, meninjiom, uterin leyomyom, polikistik böbrek hst, eksojen EPO uygulaması (doping), diğerleri, postrenal transplant polisitemisi, androjen ve anabolik steroidler, kobalt. Kalıtsal: yüksek O2 affiniteli hemoglobinopatiler, 2,3-BPG eksikliği, konjenital methemoglobinemiler, resesif (sitokrom b5 redüktaz eks), dominan (globin mutasyonları), vHL gen mutasyonlarına bağlı olmayan resesif yüksek EPO’lu polisitemiler, vHL gen mutasyonlarına bağlı olmayan otozomal dominan yüksek EPO’lu polisitemiler.

Rölatif polisitemiler: dehidratasyon, diüretikler, sigara, gaisböck sendromu.

Tedavi: Tedavide amaç normal kan düzeyinin sağlanması ve idamesidir (Hct %45 ve trombosit <400 x 109/L). Trombotik komplikasyonlar azaltılır. Lösemiye veya myelofibroza dönüşüm engellenmeye çalışılır. Tromboembolik risk faktörü olan; sigara, hipertansiyon, obesite, hiperkolesterolemiden sakınma. Flebotomi-eritrositaferez, aspirin, 32P tedavisi (0,1 mCi/kg, max. 5 mCi), sitotoksik myelosüpresyon (hidroksiürea, busulfan), anagrelid, İnterferon-alfa: 3-5 MU haftada 3 kez verilebilir. Cerrahi: P. Veralı hastalarda cerrahi girişimlerde mortalite ve morbidite yüksektir. Elektif cerrahi girişimden aylar önce kan değerleri normal düzeylere getirilmelidir.——Gebelikte; maternal komplikasyonlar %44, canlı doğum %58 olarak görülür.

Prognoz: Ortalama yaşam süresi 10-16 yıldır. Tromboz ve kanama sık gözlenen komplikasyonlar ve en sık ölüm nedenidir. (%30-10). Myelofibrozise dönüşüm %15-20, akut lösemiye dönüşüm %10-15 görülür.

Esansiyel trombositemi

Klonal trombositopoez artışı ile karakterize hematopoietik kök hücre hastalığıdır.

Epidemiyoloji: Nadir görülür. İnsidansı: 2-3 olgu/100.000. Medyan yaş: 60-70. Olguların %20’si 40 yaşın altındadır. E:K=3:4.

Patogenez: Trombopoietin (TPO) geninde kalıtsal olarak otozomal dominant veya ailesel moleküler değişiklikler, TPO düzeylerinde ileri derecede artış, sporadik formunda TPO artmış veya normal olabilir. Olguların %23-57’sinde JAK2 mutasyonu vardır. Trombositlerde klonal proliferasyon; fonksiyonu bozuk trombositler, tromboemboli veya kanama olabilir.

Patoloji: Kemik iliği: büyük olgun megakaryositler, belirgin proliferasyon, bazen mikromegakaryositler, kollajen fibrozisi yok, çok az retikülin fibrozis veya fibrozis yok, demir boyası pozitiftir. Lökoeritroblastoz bulgusu yoktur. Periferik yayma: trombositoz (>600.000/ul), dev trombositler, büyük trombosit kümeleri vardır.

Belirti ve bulgular: Başlangıçta genellikle asemptomatiktir. Kilo kaybı, hafif ateş, terleme, kaşıntı (%20-30), serebral, kardiyak veya periferik arterlerde emboli (%15-30), derin ven trombozu, pulmoner emboli (%25-40), kanama (%25-30), splenomegali (%20-40), nörolojik komplikasyonlar (%20-30) görülebilir. Cilt bulguları; eritromelalji, livedo retikülaris, iskemik akrosiyanoz,hatta gangren (%10) görülebilir. Tekrarlayıcı abortuslar ve fötal gelişme geriliği, gut, priapizm görülebilir.

Laboratuar bulguları: Trombositoz ( >600 x 109/L). Periferik yayma: anormal büyük trombositler, megakaryosit parçacıkları görülebilir. Trombosit anizositozu (anizotrombi); hafif (>10 g/dl) normokrom normositer anemi, howell-jolly cisimcikleri (splenik atrofi, enfarktüslere bağlı hiposplenizm) görülebilir. Pappenheimer cisimcikleri (siderotik granüller) görülebilir. Target hücreleri ve akantositler; nötrofil lökositoz, eozinofili ve/veya bazofili görülebilir. Kemik iliğinde hiperplazi; özellikle megakaryositlerde görülebilir. Megakaryositler; büyük, çok çekirdekli ve displastiktir. Retikülin miktarı artar, yama tarzında myelofibrozis vardır. Sitogenetik inceleme genellikle normaldir. Trombosit fonksiyon testlerinde anormallik vardır.

Trombositoz nedenleri: Reaktif: kanama, demir eksikliği anemisi, kronik enflamatuar hastalıklar, cerrahi, travma, malignite, splenektomi veya hiposplenizm, kronik enfeksiyonlar, ilaçlar, hemolitik anemi, MDS, GVHD, vit E eksikliği, hiperadrenalizm, egzersiz. Endojen: kronik myeloproliferatif.

Sekonder trombositoz: tromboz veya kanama riski, splenomegali, sitogenetik anormallik yoktur.

Tanı: FM: lenf nodu, KC, dalak muayenesi, kanama/tromboz bulgusu. Lab: tam kan, PY, retikülosit (plt: >600×109/lt). rutin, serum demiri, ferritin, CRP, LAPA düzeylerine bakılır. Trombosit fonksiyon testleri, kanama zamanı, JAK2 mutasyon analizi, kemik iliği aspirasyonu, Bx, sitogenetik inceleme yapılır.

Polisitemia vera study grup ölçütleri: Trombosit > 600 G/l: B1; normal veya artmış LAP skoru,normal sedim,ateş veya infeksiyon olmaması. B2; kemik iliği biyopsisinde artmış selülarite 4/- retikülin. B3; palpasyonla splenomegali (US CT gibi görüntüleme yöntemi ile). B4; spontan eritroid koloni oluşumu (EEC) veya spontan megakaryosit koloni oluşumu (CFU-Meg). Dışlama kriterleri: 1) philadelphia kromosome veya diğer kromozom anormallikleri. 2) kemik iliği biopsisinde fibrosis. 3) kemik iliği biopsisinde osteosklerozis. 4) myelodisplastik özellikler: hemoglobin <13gr veya cinsiyete göre normal eritrosit kitle indeksi, ilikte demir yükü veya 1 ay demir tedavisi ile hb >1 gr artış olmaması, megakaryosit hiperplazi, Ph kromozom negatifliği, anlamlı myelofibrosis olmaması (biyopsinin <1/3), splenomegali ve lökoeritroblastozis olmaması, reaktif trombositoz sebebi olmaması.

Rotterdam ölçütleri: Diagnostik: trombosit sayısı > 400G/l. A1; bilinen trombositoz nedeni yok. A2 büyük matür megakaryosit sayısında artış.

WHO ölçütleri: Pozitif kriterler: 1-Trombosit>600 G/l. 2- KİAB; olgun büyük megakaryosit sayısında artış, megakaryositik seride proliferasyon. Dışlama kriterleri: 1-PRV yok. 2-KML yok. 3-Kronik idiopatik myelofibrosis yok. 4-MDS yok. 5-İnflamasyon, infeksiyon, malinite, splenektomi öyküsü yok. Revizyon: 1-Trombosit sayısı> 450 G/l. 2-KİAB; olgun büyük megakaryosit sayısında artış, megakaryositik seride proliferasyon. Granülopoez ve eritropoezde artış olmaması. 3-PRV, Myelofibrosis, KML, MDS, miyeloid neoplazm yok. 4-Jak2 veya başka bir klonal marker bulunması, marker yok ise reaktif tromboz nedeni olmaması

Tromboz için belirlenmiş risk faktörleri: Kesin risk faktörleri: PV; yaş>60, daha önce tromboz. ET; yaş>60, daha önce tromboz, tr>1500. Potansiyel risk faktörleri: PV; lökositoz, V617F >%75. ET; lökositoz, JAK2V617F mutasyon, JAK2V617F homozigot.

Komplikasyonlar: Olguların %5’inde myelofibroz gelişir, %3-5 kadarı akut lösemiye dönüşür.

Tedavi: Korunma: tromboembolik risk faktörlerinin (sigara, hipertansiyon, hiperkolesterolemi, obezite) azaltılması gerekir. Küratif yaklaşım: allojeneik kök hücre transplantasyonu tek küratif yaklaşımdır.

Risk grupları: Düşük risk: yaş <60, öncesinde tromboemboli yok, trombosit <1.500×109/lt, kardiyovasküler risk faktörü yok. Yüksek risk: yaş ≥60, veya öncesinde tromboemboli, veya trombosit >1.500×109/lt, veya kardiyovasküler risk faktörleri varlığı.

Düşük riskte: Tromboemboli ve kanama gelişme riski düşüktür (sırayla %1.2-1.5, %1.1). Sitoredüktif tedavi endikasyonu yoktur. Gözlem yapılmalıdır. Vazomotor semptomlar, bozulmuş mikrosirkülasyon, kardiyovasküler risk faktörleri: ASA 100 mg/gün.

Yüksek riskte: ASA 100 mg/gün. Sitoredüktif tedavi. Hidroksiüre: 0.5-1.5 g/gün (hedef: plt <400×109/lt). Anagrelide: 1-4 mg/gün. İnterferon-α 3-5 MU SC. Trombositaferez.

Hidroksiüre toksisitesi: lökomojenik, cilt ve diğer kanser riski, alkile edicilerin toksistesini artırır. Arteriyel ve venöz trombozdan korumaz.Kİ supresyonu, ağızda ülser,ateş, interstiyel pnömoni, hepatit, dermatomyozit görülür.

ET ve gebelik: Olguların yaklaşık %45’inde ilk trimesterde abortus görülebilir, annede tromboemboli riski artar. ASA 100 mg/gün ile daha yüksek oranda olaysız gebelik olur. Hidroksiüre ve anagrelid teratojenik olabileceğinden tedavide risk durumuna göre hareket edilmelidir.

Prognoz: Esansiyel trombositemili hastaların yaşam süreleri neredeyse normal insanlar kadardır. 5 yıllık medyan yaşam %74-93. 10 yıllık medyan yaşam %61-84.

Kronik idiopatik miyelofibroz:

Tanım; kemik iliğinde fibrozis, Kİ’de hematopoietik aktif kemik iliğinin baskılanması ve ekstramedüller hematopoez ile seyreden malign kök hücre hastalığıdır. Eş adları; osteomyelofibroz, osteomyeloskleroz, idyopatik myelofibroz, primer myeloskleroz, agnojenik myeloid metaplazi.

Labaratuvar bulguları: Kemik iliğinde aşırı fibrozis nedeniyle aspirasyon genellikle başarısız olur (dry tap). Biopside hücre serilerine ait hiperplaziler, anormal şekil ve sayıda megakaryositler, aşırı retikülin artışı görülür. Kemik oluşumunda artış (osteomyeloskleroz) görülür.

Kronik idiopatik miyelofibroz tanısında kullanılan WHO kriterleri: Prefibrotik evre: KC-dalak: N veya hafif HM/SM. Perifer kan: sık anemi/lökositoz/trombositoz, hafif lökoeritroblastoz, hafif poikilositoz, az miktarda göz yaşı damlası hücresi bulunması.. Kemik iliği: hipersellüler, granüler seride ve atipik megakaryositlerde artış, minimal retiküler fibroz bulunması. Fibrotik evre: KC-dalak: orta derecede veya masif HM/SM. Perifer kan: hafif veya orta derecede anemi, trombosit ve lökosit sayısı normal/artmış/azalmış olabilir, lökoeritroblastlar, belirgin poikilositoz ve göz yaşı damlası hücreleri bulunması. Kemik iliği: hiposellüler, retikülin ve/veya kollagen fibroz, ekstramedüller hematopoez ile ilik sinüsünde genişleme, atipik megakaryositlerde belirgin artış, osteoskleroz bulunması.

Tanı: Anamnez. Fizik muayene: karaciğer, dalak ve lenf düğümlerinin muayenesi, enfeksiyon bulgusu, kanama bulgusu görülebilir. Laboratuar bulguları: tam kan, PY (sola kayma, normoblastlar, dakriyositler), retikülosit sayımı, kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi, sitogenetik inceleme, rutin biyokimyasal testler, LDH,CRP, LAP skoru, JAK2 mutasyonu görülebilir.Kemik grafileri; hastalığın ileri safhasında osteoskleroz görülür, MR incelemesi yapılmalıdır.

Sekonder miyelofibroz: Malign nedenler: hairy cell leukemia,hodgkin lymphoma, non-hodgkin lymphoma, plasma cell dyscrasias, acute lymphoblastic leukemia, metastatic carcinoma, multiple myeloma, chronic myelomonocytic leukemia, systemic mastocytosis, eosinophilic leukemia. Nonmalign nedenler: granulomatous infections (tuberculosis, histoplasmosis), paget disease, autoimmune disorders (SLE, sjögren syndrome, psoriatic arthritis, primary autoimmune myelofi brosis).

Ayırıcı tanı: akut megakaryositik lösemi (AML M7), diğer kronik myeloproliferatif hastalıklar (KML, ET, PV), MDS, lenfomalar, HCL, aplastik anemi, myelofitizik anemi, kronik enfeksiyonlar (milyer tbc, histoplazmoz), mast hücresi hastalıkları, SLE.

Komplikasyonlar: Enfeksiyonlar (olguların %15’inde), tromboembolik olaylar (olguların %40-50’sinde), hemolitik anemi, portal hipertansiyon, kaşeksi, akut lösemiye dönüşüm (olguların % 15-20’si) görülebilir.

Tedavi: Destek/palyasyon: Asemptomatiklerde tedavi endikasyonu yoktur. Tromboz > ASA, hidroksiüre, anagrelid verilir. Semptomatik anemide; danazol, hemolitik anemide kortikosteroid, transfüzyon yapılır. Demir yüklenmesinde desferrioksamin veya oral şelatörler verilir. Androjenler olguların %40’ında etkilidir. Trombositopenide trombosit süspansiyonu verilir. Semptomatik splenomegali/hipersplenizm: Hafif kemoterapi; hidroksiüre, klorambusil, busulfan, tioguanin verilebilir. Dalak ışınlaması: 0,1-0,2 Gy. Splenektomi: son çare; özellikle semptomatik portal hipertansiyonu olan olgularda yapılır. Küratif yaklaşım: 50 yaşın altındakilere malign klonu ortadan kaldırmak için myeloablatif tedavi ve ardından kök hücre tranplantasyonu yapılabilir.

Deneysel tedaviler, IFN-α, TNF-α inhibitörü, talidomid, lenalidomid verilebilir.

Kronik idiopatik miyelofibrozda prognoz:Bağımsız negatif prognostik faktörler: anemi (Hb <10gr/dl), yaş >64, hiperkatabolik semptomlar (kilo kaybı, belirgin düşkünlük, gece terlemesi, ateş), lökopeni (<4.000/ul) veya lökositoz >30.000/ul, periferde blast >%1, yüksek riskli karyotipler (+8, 12p-).—–Ortalama yaşam süresi 3-5 yıldır. Hiç risk faktörü yoksa sürvi 10 yıl veya daha uzun, 2 veya daha çok risk faktörü varsa 3 yıldan az.

———————————————————————————————————–

10 – Plazma Hücre Hastalıkları

Immünglobin sekresyonu yapan hücrelerin tek bir klonun neoplastik proliferasyonu ile karakterize hastalık grubudur. Bunun sonucu olarak tek bir homojen immunglobin veya ona ait fragmanlar serumda artar. Kanda artan bu homojen immunglobine M komponent veya monoklonal Ig denir. Bu hastalıklara; monoklonal gamopatiler de denir. Topluca beyaz hücre malignite ölümlerinin %15 kadarından sorumludur. En sık orta yaşlı ve yaşlı kişilerde görülür.

Plazma hücre hastalığı tipleri: Multiple myeloma (plazma hücreli myelom), soliter (lokalize) plazmasitoma, waldenstrom makroglobulinemi (lenfoplazmositik lenfoma), ağır zincir hastalığı (heavy chain), primer veya immün ilişkili amiloidoz (AL tip), önemi belirlenememiş monoklonal gamopati (MGUS).

Multiple myeloma:

En sık görülen malign plazma hücre diskrazisidir. Kİ’nde neoplastik plazma hücre (myelom hücreleri) proliferasyonu ve iskelet sisteminde multifokal litik lezyonlar ile karakterizedir. 50 yaş üzerindedir.

Tanım ve epidemiyoloji: Terminal diferansiye B lenfositlerin klonal neoplazisidir. Tüm malign hastalıkların % 1’idir. Hematolojik malignitelerin % 10’udur. Yıllık insidansı 3-4/100.000. Medyan yaş 65. Hastaların yalnızca % 3’ü 40 yaş altında görülür.

Kemik iliği stromasından salınan sitokin IL-6 > neoplastik plazma hücre proliferasyonunu tetikler. Serumda yüksek IL-6 kötü prognozla ilişkilidir. Bu nedenle tedavide anti-IL 6 antikor kullanımı faydalı olabilir. Monoklonal Ig sentezler: M komponent. %60 Ig G, % 20-25 Ig A. IgM, IgD nadir görülür. Asekretuar myelom nadirdir. %15-20 sadece hafif zincir kappa yada lambda, hafif zincir hastalığı denir, serumda M komponent yoktur. L ve K hafif zincirlerinin idrarda olması: Bence Jones proteinleri. %80 hastada M komponent ve bence jones pozitif.

Klinik özellikleri: Kemik iliğinde ve nadiren ekstramedüller yayılım: kemik iliği infiltrasyonu sonucu sitopeni, anemi, kanama eğilimi görülür. Immunglobulin üretiminin artışı: hipervizkozite, renal yetmezlik, kriyoglobulinler, nöropati, amiloidoz görülür. Klonal olmayan B lenfosit azalması: hipoimmunglobulinemi (antikor eksikliği sendromu), enfeksiyonlar görülür. Osteoklast aktivasyonu: osteolitik kemik lezyonları, osteopeni, hiperkalsemi görülür. Kemik ağrıları, litik lezyonları görülür. Hiperkalsemi, renal yetmezlik ve anemi varlığı multipl myelom düşündürür.. İdrar veya serumda total protein ve/veya monoklonal protein araştırılmalı.

Tanı:1-Laboratuar: tam kan, kreatinin, serum Ca, serum protein, protein elektroforezi, immunfiksasyon, immunglobulin fraksiyonları tayini, serumda serbest hafif zincirlerin belirlenmesi, CRP, β2-mikroglobulin, idrarda protein, immunfiksasyon ve hafif zincir eliminasyonu incelenmelidir. Serbest hafif zincirlerin belirlenmesi daha hassastır. Yarı ömrü 2-6 saat olduğundan intakt immunglobulinlere kıyasla tedavi etkinliğinin kontrolünde daha önemlidir. 2-Kemik iliği incelemesi: Kİ sitolojisi-histolojisi, Kİ immun tiplendirilmesi, sitogenetik inceleme, FISH incelemesi.Kemik iliğinin infiltrasyon düzeyinin belirlenmesi açısından ilik histolojisi sitolojiden daha önemli bir yöntemdir. 3-İskelet radyografisi: kraniyografi, kosta, kalça, humerus, femur grafileri çekilmelidir.Osteoblastik aktivite normal olduğundan kemiksintigrafisinin yeri yoktur. Osteoliz oluşumu geç bir bulgu olduğundan omurganın MR görüntülemesi geleneksel radyografiye oranla daha hassastır.

Tanı (devam): En az bir major ve bir minör kriter veya üç minör kriter-progresif hastalıklı semptomatik hastalık olması durumunda tanı konur. Major kriterler: 1-Kemik iliği plazmasitozisi %30 dan fazla olması. 2-Doku biyopsisinde plazmasitom gösteriilmesi. 3-Serum elektroforezinde monoklonal globin spike olması. >3.5gr Ig G, veya >2.0gr IgA veya idrarda kappa veya lambda hafif zinciri (idrar elektroforezinde >1,0g/24sa. κ veya λ hafif zincir atılımı- Bence-Jones proteini) (% 65 vakada). Minör kriterler: 1-İlik plazmasitozunun %10-30 olması. 2-Monoklonal globulin spike majorden daha az olması. 3-Litik kemik lezyonları olması. 4-IgM, IgA veya IgG azalmıştır (IgM <50mg/dL, IgA <100mg/dL veya IgG <600mg/dL).—— MM taklit edebilecek konnektif doku hstalıkları, kronik enfeksiyonlar, metastatik karsinoma, lösemi, lenfoma MGUS ve SMM ayrılmalıdır.

Özet: Normokrom normositer veya makrositer anemi vardır. Nötropeni ve trombositopeni vardır. % 15 olguda periferik yaymada anormal plazma hücreleri görülür. Rulo formasyonu belirgindir. Eritrosit sedim hızı yüksektir. % 45’inde serum kalsiyumu artmıştır. Patolojik kırıklar haricinde alkalen fosfataz normaldir. İleri hastalıkta hipoalbuminemi vardır.

Renal yetmezlik sebepleri: Ağır Bence-Jones proteinürisi, hiperkalsemi, hiperürisemi, amiloid birikimi, pyelonefrit.

MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance): M-proteini < 3g/dL. KI’de plazma hücreleri < %10. Anemi, hiperkalsemi ve litik lezyonlar yoktur. Kreatinin normaldir. %20-25 olgu MM, amiloidozis, NHL’ye ilerler (%1/yıl hızında). 6. ayda M-proteini stabil ise yıllık kontrol yapılmalıdır.

AMM (asemptomatik MM): Paraproteinemi >3gr/dl, KI’de plazma hücreleri >% 10, paraprotein kaynaklı organ hasarı yoktur.

SMM (semptomatik MM): Monoklonal proteinin boyutu ve Kİ’deki plazma hücre infiltrasyonunun boyutu önemli değildir. Hastalığın yaptığı hasarlar önem taşır; serum Ca: >2,75 mmol/L, serum Cr: >2mg/dl, anemi, osteoliz, osteoporoz, amiloidoz vardır. MGUS’dan daha çok MM dönüşüm riski taşır. Çoğu hasta DS Stage I’e karşılık gelir. Tedavisiz ay-yıllar gözlenebilir, sıkı takip gerekir.

Asekretuar MM: Serum ve idrarda immunfiksasyon negatiftir. SMM karakteristikleri.

İpuçları: Yüksek konst.da M-pro. ve idrarda hafif zincir mevcudiyetibir maligniteyi belirtebilir. MGUS’lı hastalar hafif zincir itrah edebilirler. Ig seviyelerinde azalma MM’a tipik, ancak 1/3 MGUS’lu hastada da mevcuttur. β2M, CRP yüksekliği ve kro.abn. MGUS ve MM ayrımında kullanılmaz.

Prognoz: Yaşam beklentisi oldukça değişkendir. Tedavisiz medyan süre yaklaşık 7 aydır. Klasik kemoterapi ile medyan süre 2,5-3 yıldır. % 3,5’u 10 yıldan daha fazla yaşar.

Prognoza etkili olan parametreler: β2-mikroglobulin, CRP (İL-6 üretiminin belirteci), LDH, labeling index, miyelom hücrelerinin S-fazı bölümü, periferik kandaki plazma hücre sayısı, kromozom anomalileri.

Tedavi:

Kemik iliği yetmezliği bulgu ve semptomları gelişene, renal yetmezlik meydana gelene,Bence-Jones proteinürisi gözlenene, kemik lezyonları semptomlara yol açana kadar geciktirilebilir. MM’da tedavi endikasyonları: serum M-proteini artışı, idrar M-proteini artışı, Hb azalması, Ca ve kreatinin artışı, litik kemik lezyonları olması, ekstramedullar plazmasitoma varlığı.——–Tedavi çeşitleri; destek tedavisi, kök hücre nakli olmaksızın kemoterapi,kök hücre nakli ve yüksek doz kemoterapi, dirençli olgularda tedavi, yeni tedavi yaklaşımları, kemik rezorbsiyonunun tedavisi.

Destek tedavisi: Renal yetmezlik (rehidratasyon, hemodiyaliz), akut hiperkalsemi, rehidratasyon, prednizolon, difosfonatlar, kompresyon paraplejisi (dekompresyon laminektomisi, radyoterapi, kemoterapi). Radyoterapi kemik kırıklarının önlenmesine yönelikte kullanılır. Ağrılı iskelet lezyonunda kemoterapi veya radyoterapi verilir. Ağır anemide eritrosit transfüzyonu verilir. Kanama ve hiperviskozite sendromu durumunda tekrarlı plazmaferez yapılır. Ağır rekürrent enfeksiyonlarda; geniş spektrumlu antibiyotikler, profilaktik immunglobulin infüzyonları, gerekirse antifungal ajanlar verilir. Tedavinin ilk aylarında Bactrim verilebilir.

Evre-1 de tedavi stratejisi: Asemptomatik olanlarda kemoterapi gerekli değildir. İlerlemeleri gözlemlemek için düzenli takip yapılmalıdır. Asemptomatik vakalarda erken melfalan-prednizolon tedavisinin, ilerlemiş vakalarda başlanan melfalan-prednizolon tedavisine üstünlüğü yoktur.

Evre 2/3 te kemoterapi (kök hücre nakli olmaksızın): Evre 2/3 te mutlaka kemoterapi verilmelidir. MP (melfelan/prednisolon) ve VAD (vinkristin/adriamisin/deksametazon) standart tedavisi verilebilir. MP kombinasyonu “yüksek doz kemoterapi” veya kök hücre nakli yapılamayan hastaların primer tedavisidir.

Yüksek doz kemoterapi (YDK) ve kök hücre nakli-otolog, allojeneik: Evre 2/3, <65 yaş durumunda verilebilir. İndüksiyon polikemoterapisi; yüksek doz kemoterapi, otolog hematopoetik kök hücre transplantasyonu (OPSCT) beklenen yaşam süresini uzatmaktadır. Konvansiyonel kemoterapiye yanıt vermeyen hastalarda YDK verilmelidir. OPSCT beklenen yaşam süresini uzatmaktadır.

Allotx, otologtx gerektiren olgular: DS I-II olan olgular KIT adayı değildir.Otolog seçim için hasta yaşı <65. Hasta allotx’in muhtemel komplikasyonlarını bilmeli. İlk tedaviye iyi cevap veren olgular, muhtemelen iyi aday olarak gösterilirler. Hasta CR’a giriyorsa otolog bir seçimdir. İlk tedaviye kötü cevap veren olgular allotx adayıdır. Kromozomal anormallik gösteren olgular allotx adayıdır. İlk tedaviye cevap veren ancak sonra tekrarlayarak ikinci tedavi gerektiren olgular allotx adayıdır.

65 yaşın altındaki hastalarda: Standart tedavi yaklaşımı “kök hücre nakli” ve en azından klinik performans durumu uygun hastalarda uygulanmalı. Alkilleyici ajan (M) almadan yüksek tek doz melfelan kullanımını takiben otolog kök hücre nakli düşünülmelidir. Hastalık durumu klinik durum ve paraprotein ölçümleri ile izlenir. VAD gibi daha intensif tedavi rejimleri denenmelidir.

YDK ve transplantasyon sonucunu etkileyen faktörler: transplanttan önce, 12 aydan kısa süreli tedavi. TBI içermeyen rejimlerle tedavi, 60 yaştan genç hastalar, düşük B2 mikroglobulin düzeyi, düşük CRP düzeyi, IgA İsotip dışı multple myeloma olguları, düşük solubl IL-6 reseptör düzeyi, 11q ve 13ncü kromozomlarda anormallik olmaması, kemik iliği angiogenezisinin az olması, plazmoblastik morfoloji olmaması, düşük plazma labelling indeks, serum kreatinin düzeyinin <1mg/dl olması, dolaşımda plazma hücrelerinin olmaması, tedavi sonu tam cevap elde edilmesi.

Dirençli olgularda tedavi: Melfelana direnç varsa diğer alkilleyicilere karşı da vardır. MP’ye dirençli vakalarda VAD en etkindir. Etkinlik yüksek doz deksometazona bağlıdır. Diğer seçenekler; talidomid ve proteazom inhibisyonudur.

Yeni biyolojik temelli tedaviler: Tümör KI mikroçevresini etkileyen ilaçlar, immün-temelli tedaviler, aşılar (idiotip, DNA), adoptif immünoterapi (DLI), immünomodülasyon (talidomid).

Tümör KI mikroçevresini etkileyen ilaçlar: Talidomid ve immünomodulatuar türevleri (IMiDs), proteasome inhibitörleri (PS-341), VEGF inhibitörleri, TNF-α inhibitörleri, As2O3.

Kemik rezorbsiyonunun tedavisi: Osteoklast aktivasyonu artmış, kemik kaybı artmıştır. Patolojik kırıklar, spinal kord kompresyonu, hiperkalsemi, kemik ağrısı görülür.

Bifosfonatların etkileri: Prekürsörlerinden osteoklast gelişimini azaltır. Osteoklastların fonksiyon gördükleri kemik yüzeyine migrasyonunu inhibe eder. Osteoklast apoptozisini indükler. Stroma hücrelerinden IL-6 üretimini azaltır. Osteoklast membranının küçük iyonlara permeabilitesini değiştirir.

————————————————————————————————————–

Soliter plazmasitom: İskelet yada yumuşak dokuda tek 1 lezyonla karakterizedir. Kemik (osseoz), genellikle vertebra yerleşimli, 10-20 yılda MM gelişebilir. Yumuşak doku (ekstraosseoz). Üst respiratuar sistem etkilenebilir. RT veya lokal rezeksiyon ile tedavi edilir.

Waldenstrom makroglobulinemi: Lenfoplasmositoid lenfoma da denir. Small lenfositik lenfoma ve MM karışımıdır. B hücrelerini içerir: Ig sekrete ederler ancak plazma hücresine yeterince benzemezler. MM gibi M komponent vardır, çoğunlukla IgM monoklonal gamopatidir. Lenfomaya benzer, neoplastik B lenfositler kemik iliği, lenf nodu, dalak infiltrasyonu yapar. Klinikte; litik lezyonlar yoktur. Yaşlı kişilerde görülür. Hiperviskozite sendromu, nörolojik semptomlar, görme kaybı, kriyoglobulinemi, raynaud fenomeni, kanama görülebilir. Ort survi 2-4 yıldır.

Ağır zincir hastalığı: Nadir bir plazma hücre diskrazisidir. Sadece ağır zincirler üretilir. IgG, IgA, veya IgM sınıfından olabilir. M komponent dışında hastalık lenfoma-lösemiye benzer. IgG tipi; diffüz LAP, hepatosplenomegali ile karakterizedir. IgA tipi; normalde sentezlenen dokularda ince barsak, solunum sisteminden kaynaklanır. Multiple myelom veya diğer hastalık kanıtları olmadan serum yada idrarda monoklonal immunglobin spike (3gr dan az). 50 yaş üzerindeki sağlıklı kişilerde %1-3 oranında görülür. %20 kadar hasta 10-15 yıl içinde plazma hücreli diskraziye dönüşebilir. Tanıda dikkatli olmalı, tüm diğer formlar ekarte edilmeli. Hastalarda genelde BJ proteinürisi yoktur.

——————————————————————————————————————

11 – Trombositopeniye Yaklaşım

Tanım: Trombosit sayısının normal değerlerin altında olmasıdır. Normali; 150-450×109/L. Trombositopeni (TP) derecesine göre sınıflandırma, yalnızca NCI toksisite kriterlerinde kullanılır. Genellikle kanama zamanı trombosit sayısı; <100×109/L uzar. Ciddi kanamalarda; trombosit sayısı <10×109/L.

Trombosit fizyolojisi: Megakaryosit tarafından üretilir. 1 megakaryositten 1000-5000 tane üretilir, günde 35000-50000 tane üretilir. 8 kat artabilir. 7-10 gün boyunca yaşarlar. RES tarafından programlı apopitoza uğrarlar. % 30 u dalaktadır. Yaşla birlikte fonksiyonlarında azalma görülür. Genç trombositler daha büyük ve aktiftir.Normal populasyonda %1.3, yapımı azalmış trombositopenide %7.5,yıkımı artmış trombositopeni de %30 olarak görülür. RNA’ya sahip olup retikülosite benzerler.

Trombositopeni nedenleri: 1-Psödotrombositopeni. 2-Konjenital TP. 3-Edinsel TP.

Trombosit Fonksiyon Bozukluk Yerleri:

Megakaryosit havuzu trombopoetik uyarılar sonucunda trombosit üretir. Bunlar dolaşım havuzuna katılırlar. Dalak trombosit havuzuyla etkileşme sonucunda trombosit kullanımı görülür. Kök hücre havuzunun hasarlı olması, trombopoetik uyarıların bozulması, ineffektif trombopoez olması, dalak trombosit havuzunun etkilenmesi, yıkımın farklı olması trombosit fonksiyon bozukluklarına neden olur.

Trombositopeni mekanizması: Psödotrombositopeni: antıkoagulan azlığı, abciximab, EDTA bağlı olabilir. Dilüsyonel ve dağılıma bağlı: ES transfüzyonu ve splenomegal enfeksiyon olabilir. Azalmış üretim: viral enfeksiyonlar, KT ve RT sonrası, alkol toksitesi, vit B12 ve folat eksikliği, konjenital hastalıklar ve dağılıma bağlı olabilir. Artmış yıkım: İTP, DİK, TTP, HÜS, HELLP, HİV enfeksiyonu, ilaca bağlı dilüsyonel ve dağılıma bağlı olabilir.

Tanısal yaklaşım: İlk adım: semptomu olmayan bir hastada trombosit sayısı düşük ise, etiyolojide yalancı trombositopeni düşünülür; EDTA, trombosit satelletizmi olabilir. Semptomu olmayan sağlıklı gebe hastada, trombosit sayısı 75-100×109/L ise gebelik trombositopenisiolabilir. İkinci adım: semptomu olan bir hastada ise öncelikle hızla müdahale gereken durumlar değerlendirilmelidir; TTP/HÜS ve YDİP. Üçüncü adım: İlaç ilişkili ve hipersplenizm sebebiyle olabilir.İlaç ilişkili olanda; TMP-SMX, kalp ilaçları-kinidin, prokainamid, tiazid diüretikleri, altın tuzlarını içeren anti-romatizmal ilaçlar, HİT kullanımına bağlı olarak görülebilir. Son adım: tüm nedenler ekarte edildikten sonra İTP düşünülür.————-Ayrıntılı bir hikaye alınmalıdır. Mental durumda değişiklikler olabilir. Hikayede kafa içi ve GİS gibi önemli dokulara kanama varlığı da tanımlanmalıdır. Son zamanlarda geçirilen viral enfeksiyonlar-geçici trombositopeni yapabilir. Son 10 gün içinde kan transfüzyonu-transfüzyon sonrası purpura olabilir. Kullandığı ilaçlar ve reçete dışı satılan ürünler sorgulanmalıdır. Alkol hikayesi sorgulanmalıdır, gebelik; özellikle son trimestr değerlendirilmelidir. Geçmişte trombosit düşüklüğü ve kanama hikayesi sorgulanmalıdır. Aile hikayesi-bazen konjenital TP’ler yetişkin dönemde saptanabilir. Fiziksel inceleme: Ateş: infeksiyon, kollajen doku hastalıkları, TTP/HÜS ateş eşlik edebilir iken, İTP ve ilaç ilişkili trombositopenide ateş yoktur. Kanama olup-olmadığına bakılır; cilt, mukoza, Gİ, kafaiçi, üriner kanal ve retroperitonda olabilir. Trombositopenili bir hastada kural olarak yumuşak doku kanaması görülmez. Var ise; başka koagulasyon problemleri akla gelmelidir. Göz dibi muayenesi yapılmalı, lenfadenopati varmı bakılmalı, organomegali varmı bakılmalı, kollajen vaskuler hastalıklara ilişkin bulgular varmı bakılmalıdır.

Klinik: mukozal kanama, epistaksis, gingival kanama, bülloz hemoraji, kutanöz kanama, peteşi, purpura, ekimoz, menoraji ve metroraji. Peteşi: ayak ve ayak bileği etrafında görülür, ekstravaze eritrosite bağlıdır, ağrısızdır, basmakla solmaz, palpe edilmez, toplu iğne başı kadardır. Purpura: peteşilerin birleşmesi sonucu oluşur, ıslak purpura mukozada (enantem) bulunur, kuru purpura ciltte ağrısız cilt içine olan kanama ile oluşur. Ekimoz: derin dokulara yayılmaz, travma olmadan gelişir, farklı renklerde görülür, makrofaja bağlıdır.

Laboratuvar değerlendirmesi: Tam kan sayımında TP tek veya diğer kan hücrelerindeki anormallikle birlikte mi? Çevre kanı yayması yapılmalı. Serum kreatinin, LDH, bilirubin, AST, ALT bakılmalı. Viral testler (HB, HC ve HIV) yapılmalı. Periferik yaymada şistositler görülebilir. Hemolizi destekleyen biyokimyasal parametreler (+) olabilir. Direkt coombs testi bakılmalı. Koagulasyon (PT, PTT, Fibrinojen, D-Dimer) durumuna bakılmalı. TTP ve YDİP ayrımı yapılmalıdır. Nütrisyonel eksiklikler düşünülüyor ise; folat ve B12 düzeyine bakılmalıdır. Kollajen bağ dokusu hastalığı düşünülüyor ise uygun testler; ANA, anti-DsDNA yapılmalıdır. Kemik iliği: Açıklanamayan tüm trombositopenilerde bakılmalıdır. > 60 yaş izole trombositopenisi olanlarda, < 60 yaş diğer nedenlerin dışlandığı izole trombositopenilerde gerek yoktur. Splenektomi öncesi bakılmalıdır.

Trombositopenilerde tanısal algoritma: Periferik yayma tanısal değil: İzole trombositopeni ise; İTP veya ilaç kullanımıdır sebep. İzole trombositopeni değil ve son zamanlarda gelişmişse KT sonucu oluşmuştur. İzole trombositopeni değil ve son zamanlarda gelişmemişse Kİ incelemesi yapılmalıdır. Periferik yayma da bazı ipuçları var:1-Trombosit küme halinde ise; yalancı trombositopeni. 2-Dev trombositler varsa; herediter trombositopeni. 3-Primer Kİ bozukluğunu gösteren ipuçları; çekirdekli eritrositler, biloblu nötrofiller, makrositler, blastlar.4-Şistositsferosit varsa; LDH, bilirubin incelenir. Direkt coombs testi yapılır; pozitif ise evans sendromudur. Direkt coombs testi negatif ise YDİP paneli yapılır. YDİP negatif ise; TTP/HÜS düşünülür. YDİP pozitif ise; YDİH düşünülür

Klinik senaryolara göre trombositopeni ayırıcı tanısı: Ambulatuar hasta: İTP, ilaç (sitostatikler ve diğer), infeksiyonlar (EBV, HİV, diğer), kollajen doku hastalıkları (SLE, RA, AFLS), hipersplenizm, primer kemik iliği bozuklukları olabilir. Akut hastalığı olan veya yoğun bakım hastası: YDİH, infeksiyon, sepsis, işaçların neden olduğu (heparin, diğer ilaçlar), TTP/HÜS olabilir. Transfüzyon sonrası purpura, kardiyopulmoner resüsitasyon/bypass, akut solunum yetmezliği sendromu, solid organ rejeksiyonu, damariçi kateter kullanımı görülebilir. Gebe kadında: gestasyonel trombositopeni, İTP, HELLP sendromu olabilir. Kalp hastalığı olan: HİT, kardiyak by-pass, GPIIb/IIIa inhibitörleri, clopidogrel veya ticlodipin ilişkili TTP, dilusyonel olabilir. Trombozu olan hasta: antifosfolipid sendrom, heparinin neden olduğu, paroksismal nokturnal hemoglobinüri olabilir.

Psödo (yalancı) trombositopeni: Tesadüfen saptanır. 1/1000 sağlıklı bireyde görülür. Klinik önemi yoktur. EDTA içeren tüpler Ca++2 şelasyonuna neden olur ve trombosit antijenlerinin epitoplarında konformasyonel değişikliğe yol açarlar. Trombosit yüzeyindeki normalde saklı bulunan epitoplara karşı antikor gelişmesi TP neden olur. Periferik yaymada; trombosit kümeleri veya nötrofiller etrafında satellitizm görülür. Sitratlı tüpte tam kan sayımı yapılır.

Anormal trombosit göllenmesi: Normal dalak havuzu toplam trombosit kitlesinin 1/3 ünü içerir. SM neden olan hastalıklarda artabilir: portal HT, sarkoidoz ve diğer granülomatoz hastalıklar, gaucher ve diğer lipid depo hastalıkları, lösemiler, lenfomalar, felty sendromu. Patofizyolojisi bilinmiyorsa: kıvrımlı dalak vaskuler yapısında kan akımının yavaşlamasından dolayı olabilir.———–Klinik genellikle hipersplenizme neden olan hastalığı bağlıdır. Anemi, lökopeni, koagulasyon bozuklukları eşlik edebilir. Genellikle ılımlı trombositopeni + pansitopeni, Kİ megakaryosit sayısı N/orta derecede artmıştır. Tedavi; nadiren gerekir.

İdiyopatik trombositopenik purpura: Orta yaş kadınlarda sıktır. Sıklık 1,6/100 000. ÜSYE, aşılama sonrası gelişebilir. Tanısında 3 önemli kriter vardır: tam kan sayımı ve periferik yaymada izole trombositopeni olması, HSM ve LAPın olmaması, klasik İTP tedavisine yanıt vermemesidir. Kime tedavi verelim: trombosit sayısı <10×109/L ise, trombosit sayısı <20×109/L ve semptomu var (mukozal kanama vs) ise, veya trombosit sayısı >30×109/L ve cerrahi girişim yapılacaksa tedavi verilmelidir.

Trombotik trombositopenik purpura: Nörolojik bulgu, mikroanjiyopatik hemolitik anemi (coombs negatif), ateş, trombositopeni, böbrek fonksiyon anormalliği vardır. Mikrovaskuler tromboza bağlı doku hasarı vardır. K:E= 2:1. Yaş: 35-45 yıl. TTP nedenleri: 1-Birincil (idiyopatik). 2-İkincil: kanser, sepsis, malign hipertansiyon, kemik iliği transplantasyonu, HELLP sendromu, eklampsi, siklosporin, mitomisin C ve diğer ilaçların kullanımıyla oluşabilir. Ayırıcı tanı: trombositopeni-mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile seyreden; hemolitik üremik sendrom ve yaygın damar içi pıhtılaşmasından ayırt edilmelidir. Patogenez: sistemik bir trombosit aggregasyonu vardır. ADAMTS13 eksikliği veya bu enzime karşı antikor neden olur. ADAMTS13 bir metalloproteinazdır. vWF multimerlerini daha küçük parçalara ayırır. Tedavi: tanıyı hızlı koymak gerekir, plazma değişimi yapılmalı, steroid verilmelidir. Trombosit infüzyonu hastalığı tetiklediği için hayatı tehdit eden kanama olmadıkça verilmez.

Heparinin neden olduğu trombositopeni (HİT): Heparin kullanımının 5-10.gününde; trombosit sayısının ≥ % 50 azalması ve/veya trombozis oluşumuyla tanı konur. Heparin antikorları/PF-4 karşı antikor oluşur. Daha az sıklıkla; damariçi heparin bolus verilimi sonrası anaflaksi, cilt altı heparin injeksiyon bölgelerinde ciltte lezyonlar görülmesiyle tanı konabilir. Belirgin (dekompanse) YDİP vardır.

4T skorlama sistemi:Trombositopeni: >%50 azalma veya >20000 (2 puan). %30-50 azalma veya 10000-19000 (1 puan). <%30 azalma veya <10000 (0 puan). Trombositopeni zamanı: 5-10 gün arası veya 30 gün içinde heparin alanlar (2 puan). 5-10 güna arası 30-100 arasında heparin alanlar (1 puan). 0-4 gün arası (0 puan). Trombozis: yeni tromboz, derin nekrozu veya akut reaksiyon (2puan). tekrarlayan tromboz veya eritamatöz deri lezyonu (1 puan). klinik bulgu yok (0 puan). Diğer trombositopeni nedeni: kesin yok (2 puan). muhtemel (1 puan). yüksek ihtimal (0 puan).———-0-3 puan; düşük, 4-5 puan, orta, 6-8 puan; yüksek risk demektir

Konjenital trombositopeni ipuçları: Aile hikayesi, anne-baba, çocuk, akrabalar sorulmalı. İTP tedavisine yanıt vermezler. Periferik yaymada tanısal özellikler; küçük, geniş ve dev trombositler, trombosit alfa granül yokluğu, nötrofillerde döhle cisimciği varlığı görülür. Trombosit sayısı ile ilişkisiz kanama vardır. Doğum ile başlar. Mental gerilik, böbrek yetmezliği, işitme kaybı, katarakt veya lösemi gelişimi vardır. Yıllarca trombosit sayısı stabildir.

Edinsel amegakaryositik trombositopenik purpura: Patogenezi bilinmiyor. Aplastik aneminin bir bileşeni olabilir. Kİ de MG azalmış/yok. TP var. Trombosit çapı küçük veya normaldir. OEH artmış. Spontan remisyon görülebilir. Tedavi: ATG±CsA; trombomimetik ajanlar; Allo-HKHN verilebilir.

Kanama Diyatezi Var İse:

——————————————————————————————————————–

12 – Trombotik Trombositopenik Purpura

TTP nadir görülen genellikle gençlerde görülen, akut başlangıçlı, fulminan seyirli, ölümcül olan bir hastalık olarak karşımıza çıkar. İlk olarak 1924’te Moshkoitz tarafından ateş, anemi, nörolojik bulgular, böbrek ve kalp yetmezliği ile seyreden 16 yaşındaki bir kız çocuğunda tanımlandı. Otopside hastalığın karakteristik bulgusu olan terminal arteriollerde hyalin trombüsler izlendi. 1964 yılında TTP’nin 5 karakteristik bulgusu tanımlandı; mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni, nörolojik disfonksiyon, böbrek yetmezliği, ateş. Ancak günümüzde klasik pentadın yetersiz kaldığı anlaşıldı, hastaların hemen tamamında şistositlerin izlendiği hemolitik anemi (%98) ve trombositopeni (%83) tespit edildi. Buna karşılık hastaların %84’ünde nörolojik bulgular ve %76’sında böbrek yetmezliği olduğu tespit edildi.İnsidansı 3.7/1 000 000. Erkek:kadın 1:2. Yaş; en sık 30-40. Hastaların %90’ı 60 yaşın altındadır. Irk ayrımı görülmez. Mevsimsel farklılık göstermez.

Patofizyoloji: 1982 yılında Moake ve arkadaşları TTP’lı hastaların plazmalarında anormal büyüklükteki VWF multimerlerini tespit etti. Bunların mikrosirkülasyonda trombositlerin kümeleşmesine neden olarak iskemik visseral disfonksiyona yol açabileceğinden şüphelendi. 1985 yılında Asada ve arkadaşları TTP’lı hastalarda VWF’lerle zenginleştirilmiş platelet trombüslerini (fibrinsiz) immünohistokimyasal çalışmalarla gösterdi. 1996 yılında Furlan ve Tsai birbirinden bağımsız olarak yaptıkları çalışmalarda TTP’lı hastalarda VWF’deki spesifik peptid bağlarına etki ederek multimer büyüklüğünü azaltan plazma metalloproteaz enziminin eksik olduğunu gösterdiler. 2001 yılında Levy GG ve arkadaşları metalloproteaz ailesinden olan bu enzimin ADAMTS’ın 13. parçasına (a disintegrin and metalloproteinase with thrombo-spondin type 1 repeats) karşılık gelen gen üzerinde kodlandığını gösterdi. 2001 yılında sorumlu gen belirlenerek cDNA elde edildi ve rekombinan olarak üretildi. Karaciğerde sentezlendiği bildirilen bu yeni enzim “von Willebrand factor cleaving protease “vWF- CP” yada ADAMTS13 olarak isimlendirildi.

vWF birleşmesi vekatabolizması: Normal kararlı hal: normal multimer dağılımı, normal hemostazis vardır. Birleşmenin azaldığı veya katabolizmanın arttığı durumda: VWF multimerlerinde azalma, kanama (ör; von Willebrand hastalığı) vardır. Birleşmenin arttığı veyakatabolizmanın azaldığı durumlar: “anormal büyüklükteki” VWF multimerinin oluşumu, trombozis (TTP) vardır.

vWF cleaving protease (ADAMS 13): Molekül ağırlığı 190 kD. Karaciğerde sentez edilir. Plazma konsantrasyonu: 1 µg/mL. Yarılanma ömrü: 2-3 gündür. 1996 yılında Tsai ve Furlan tarafından keşfedildi. Ca2+ ve Zn2+ gerektirir. VWF’ü Tyr1605 – Met1606arasından parçalar. Shear stres ve denatüranlar tarafından aktive edilir. Konjenital TTP’lı çocuklarda vWF-CP yoktur. İdiyopatik TTP’lı yetişkinlerde vWF-CP yoktur veya eksiktir. Kazanılmış IgG otoantikor inhibitör.

Trombotik mikroanjiyopatinin mekanizması: ADAMTS13 eksikliği (TTP): Yapısı değişmiş VWF ve plateletler, zayıf fibrin vardır. Kalıtsal ve otoimmün ADAMTS13 eksikliği olabilir. Otoimmün ADAMTS13 eksikliği; Çoğunlukla idiyopatiktir, ilaca bağlı (ticlopidine, clopidogrel) olabilir,plazmaferez ve immünosupressif tedaviden fayda görür.Faktör H Eksikliği (HÜS): C3b ve C4b inaktivasyonunun bozulmuştur. Doku yaralanması, mikrovasküler tromboz vardır. Fibrinden zengin, VWF ve plateletlerden zayıftır. Renal hasarlanma vardır. ADAMTS13 veya VWF ile ilişkisi şüphelidir. Plamaferezden fayda görür. Verotoksin-(HÜS): Fibrinden zengin, VWF ve plateletlerden zayıftır. Renal hasarlanma, kanlı diyare vardır. Verotoxin sitotoksik özelliktedir; endotel üzerinde globotriaosylceramide bağlar, protein sentezini inhibe eder. Plazmaferezin faydası net değildir. Nedeni bilinmeyen: kemik iliği nakli, gebelik, non-immun ilaç toksitesi.

Mikroanjiyopati etyolojisi-patogenezi:Vasküler hasarı tetikleyenler: exotoksin/endotoksin, nöromidaz, virüsler (HIV), antikorlar, immün kompleksler, ilaçlar. Konjenital predispozisyonlar: anormal metalloproteaz aktivitesi, azalmış faktör H aktivitesi, diğer kompleman regülatör proteinlerin (DAF, CR1, CR2, C4 bağlayan protein) aktivitesinde azalma. Bunlar sonucunda endotelyal hasar oluşur: endotelyal antitrombotik antikoagülan direncin kaybı, lökosit aktivasyonu, kompleman tüketilmesi, artmış vasküler stres, anormal vWF salglanması.——Ve sonuçta trombotik mikroanjiyopati görülür

———————————————————————————————————-

ADAMTS13 eksikliği görülebilen diğer durumlar: dissemine intravasküler koagülasyon, idiyopatik trombositopenik purpura, infeksiyonlar, SLE, neoplazmlar, siroz, akut inflamatuvar durumlar, gebeliğin 2. ve 3. trimestrileri.

Patofizyoloji (diğer mekanizmalar): Endotelyal hasarlanma: sıklıkla renal ve serebral damar yaralanmaları, daha az sıklıkla hepatik ve pulmoner damar yaralanması vardır. Nedeni net olarak bilinmiyor. Plazminojen aktivatör inhibitör: tPA ve ürokinaz,plazminin plazminojene dönüşümünü,böylece sekonder koagülasyonda oluşan fibrinin parçalanmasını sağlar. PAI-1 ise tPA ve ürokinazı bloke eder. Bu yüzden tPA bir prokoagülandır. TTP’lı hastaların plazmalarında PAI-1 seviyesi yüksek bulunmuştur. Genetik: otozomal dominant veya resesif geçiş gösterebilir. Hastaların %5’inden azında ailesel geçiş izlenmiştir.

Etyoloji: Shiga toksini: bu konu hala tartışılmaktadır. Shiga enterotoksini Shigella dysenteriae tip 1 bakteri tarafından oluşturulur.Bu enterotoksin escherichia-coli lerin bazı tipleri ile de meydana gelmektedir. Özellikle serotip O157:H7 tarafından oluşturulur. E coli O157:H7 ile enfekte olan ve erken dönemde antibiyotik kullanan hastalarda TTP ve HÜS gelişme riskinin arttığı gösterildi. Bu ölen bakterilerden aşırı miktarda salınan toksinler nedeni ile olabilir. Kinin: ilaçlara bağlı gelişen TTP’nın en sık sebebidir. Kinine karşı gelişen antiplatelet antikorları TTP’yı tetikler. Kemoterapi ilaçları: özellikle mitomisin C, sisplatin, veya yüksek doz radyasyon (genellikle kemik iliği naklinden önce kullanılır). İmmünsupressif ilaçlar: özellikle siklosporin, takrolimus, OKT3. Antiplatelet ilaçlar: tiklopidin 1:1600-1:4800, clopidogrel 1:300.000. İlaç alımından 3-12 hafta içinde TTP gelişir. Antifosfolipid antikorlar: lupus antikoagülanı sorumludur. Bu sendrom SLE hastalarında antifosfolipid antikorlar olmadan da görülebilir. Gebelik: gebe veya post partum kadınların %25’inde TTP görülür. HIV/AIDS: bu hastalarda TTP rapor edilmiştir. Valasiklovir’e bağlı HUS-like syndrome bildirilmiştir. Pnemokoklar: bazı hastalarda pnomokok enfeksiyonu sonrası TTP geliştiği bildirilmiştir.

Hastaların %93’ünde hiyalin trombüsler tespit edilir. 1960’lı yıllarda hastaların %90’ı ölmekteydi. Bugün ise plazmaferez tedavisi ile ölüm oranı %20’nin altına inmiştir. Günümüzdeki etkili tedavilerden sonra tanı kriterleri değişti. Diğer nedenlerle açıklanamayan trombositopeni; mikroanjiyopatik hemolitik anemi olarak adlandırmaktadır. Bazı yazarlar ise bu sendromu “trombotik mikroanjiyopati ” olarak adlandırmaktadır.

Tedavi: Plazma exchange;mümkün olduğu kadar yüksek volüm değiştirmek gerekir (1-1.5xplazma volümü). Plazma infüzyonu, steroid, diğer immun süpresif tediler, aspirin, splenektomi (relaps ve refrakter olgularda) yapılabilir.

Tedaviye yanıt: trombosit sayısı ve LDH düzeyi ile değerlendirilir.

4 thoughts on “Hematoloji

Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Log Out / Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Log Out / Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Log Out / Değiştir )

Google+ fotoğrafı

Google+ hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Log Out / Değiştir )

Connecting to %s